Истинска полицитемия: причини, симптоми, диагноза, лечение

Истинската полицитемия (първична полицитемия) е идиопатично хронично миелопролиферативно заболяване, характеризиращо се с увеличаване на броя на червените кръвни клетки (еритроцитоза), повишаване на хематокрита и вискозитета на кръвта, което може да доведе до развитие на тромбоза. При това заболяване може да се развие хепатоспленомегалия. За да се установи диагноза, е необходимо да се определи броят на червените кръвни клетки и да се изключат други причини за еритроцитоза. Лечението се състои в периодично кръвопускане, в някои случаи се използват миелосупресивни лекарства.

Епидемиология

Полицитемия вера (PV) е най-често срещаното миелопролиферативно заболяване; честотата е 5 случая на 1 000 000 души, като мъжете са засегнати по-често (съотношение около 1,4:1). Средната възраст на пациентите при поставяне на диагнозата е 60 години (диапазон: 15–90 години, рядко при деца); 5% от пациентите са под 40-годишна възраст при начало на заболяването.

[ 1 ], [ 2 ]

Причини истинска полицитемия

Тип	Причина
Основно	Полицитемия вера
Вторично	Намалена тъканна оксигенация: белодробни заболявания, голяма надморска височина, интракардиални шънтове, хиповентилационни синдроми, хемоглобинопатии, карбоксихемоглобинемия при пушачи. Аберантно производство на еритропоетин: тумори, кисти
Относителен (фалшив или синдром на Гайсбек)	Хемоконцентрация: диуретици, изгаряния, диария, стрес

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патогенеза

Полицитемия вера се характеризира с повишена пролиферация на всички клетъчни линии, включително еритроцитните, левкоцитните и тромбоцитните линии. Изолираното увеличение на пролиферацията на еритроцитите се нарича първична еритроцитоза. При полицитемия вера, повишеното производство на червени кръвни клетки се случва независимо от еритропоетина (ЕРО). Екстрамедуларната хематопоеза се среща в далака, черния дроб и други места с хематопоетичен потенциал. Жизненият цикъл на периферните кръвни клетки е съкратен. В късните стадии на заболяването приблизително 25% от пациентите имат намалена преживяемост на червените кръвни клетки и неадекватна хематопоеза. Може да се развият анемия, тромбоцитопения и миелофиброза; прекурсори на червените кръвни клетки и левкоцитите могат да бъдат освободени в системното кръвообращение. В зависимост от лечението, честотата на трансформация на заболяването в остра левкемия варира от 1,5 до 10%.

При истинската полицитемия обемът и вискозитетът на кръвта се увеличават, което създава предразположеност към тромбоза. Тъй като функцията на тромбоцитите е нарушена, рискът от кървене се увеличава. Възможно е рязко ускоряване на метаболизма. Намаляването на жизнения цикъл на клетките води до хиперурикемия.

[ 6 ], [ 7 ]

Симптоми истинска полицитемия

Истинската полицитемия често протича асимптоматично. Понякога увеличеният обем и вискозитет на кръвта са съпроводени от слабост, главоболие, замаяност, зрителни нарушения, умора и задух. Сърбежът е често срещан, особено след горещ душ/вана. Може да се наблюдава лицева хиперемия и пълнота на ретиналните вени. Долните крайници могат да бъдат хиперемирани, горещи на допир и болезнени, понякога се наблюдава исхемия на пръстите (еритромелалгия). Характерно е уголемяване на черния дроб, като 75% от пациентите имат и спленомегалия, която може да бъде много изразена.

Тромбозата може да възникне в различни съдове, водеща до инсулти, преходни исхемични атаки, дълбока венозна тромбоза, миокарден инфаркт, запушване на ретиналната артерия или вена, инфаркт на слезката или синдром на Budd-Chiari.

Кървене (обикновено в стомашно-чревния тракт) се наблюдава при 10-20% от пациентите.

Усложнения и последствия

Усложненията на хиперурикемията (напр. подагра, камъни в бъбреците) обикновено се наблюдават в по-късните стадии на полицитемия вера. Хиперметаболизмът може да причини ниско ниво на температура и загуба на тегло.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Диагностика истинска полицитемия

ПВ трябва да се изключи при пациенти с характерни симптоми (особено при наличие на синдром на Budd-Chiari), но първото съмнение за това заболяване често възниква, когато се открият аномалии в общия кръвен тест (например, с Ht > 54% при мъжете и > 49% при жените). Броят на неутрофилите и тромбоцитите може да бъде увеличен, докато морфологичната структура на тези клетки може да бъде нарушена. Тъй като ПВ е панмиелоза, диагнозата е ясна в случай на пролиферация на всичките 3 периферни кръвни линии в комбинация със спленомегалия при липса на причини за вторична еритроцитоза. Не всички от горепосочените промени обаче винаги са налице. При наличие на миелофиброза могат да се развият анемия и тромбоцитопения, както и масивна спленомегалия. В периферната кръв се откриват прекурсори на левкоцити и еритроцити, наблюдават се изразена анизоцитоза и пойкилоцитоза, присъстват микроцити, елиптоцити и клетки с форма на сълза. Обикновено се извършва изследване на костния мозък, което разкрива панмиелоза, уголемени и агрегирани мегакариоцити и (понякога) ретикулинови влакна. Цитогенетичният анализ на костния мозък понякога разкрива анормалния клон, характерен за миелопролиферативния синдром.

Тъй като Ht отразява дела на червените кръвни клетки на единица обем пълна кръв, повишаването на нивата на Ht може да бъде причинено и от намаляване на плазмения обем (относителна или фалшива еритроцитоза, наричана още стрес полицитемия или синдром на Гайсбек). Като един от първите тестове, който помага за диференциране на истинската полицитемия от хематокрита, повишен поради хиповолемия, беше предложено да се определи броят на червените кръвни клетки. Трябва да се има предвид, че при истинска полицитемия плазменият обем също може да бъде увеличен, особено при наличие на спленомегалия, което прави Ht фалшиво нормален, въпреки наличието на еритроцитоза. По този начин, увеличаването на масата на червените кръвни клетки е необходимо за диагностициране на истинска еритроцитоза. При определяне на еритроцитната маса с помощта на еритроцити, маркирани с радиоактивен хром ( ^51Cr ), еритроцитна маса по-голяма от 36 ml/kg при мъжете (нормална 28,3 ± 2,8 ml/kg) и по-голяма от 32 ml/kg при жените (нормална 25,4 + 2,6 ml/kg) се счита за патологична. За съжаление, много лаборатории не провеждат изследвания на кръвния обем.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Диагностични критерии за полицитемия вера

Еритроцитоза, липса на вторична полицитемия и характерни промени в костния мозък (панмиелоза, увеличени мегакариоцити с наличие на агрегати) в комбинация с някой от следните фактори:

• Спленомегалия.
• Плазмено ниво на еритропоетин < 4 mIU/ml.
• Брой на тромбоцитите > 400 000/µl.
• Положителни ендогенни колонии.
• Брой неутрофили > 10 000/µL при липса на инфекция.
• Клонални цитогенетични аномалии в костния мозък

Необходимо е да се помисли за причините за еритроцитозата (които са много). Най-често срещаните са вторична еритроцитоза, дължаща се на хипоксия (концентрация на HbO2 _в артериалната кръв < 92%), пушаческа полицитемия, причинена от повишени нива на карбоксихемоглобин, и тумори, които произвеждат еритропоетин и еритропоетиноподобни вещества. Необходимо е да се определи артериалната кислородна сатурация, серумните нива на EPO и P (парциално налягане на O2, при което сатурацията на хемоглобина достига 50%). AP изследването позволява да се определи афинитетът на хемоглобина към O2 и изключва наличието на повишен афинитет на хемоглобина (наследствено заболяване) като причина за еритроцитоза. Може да се използва и алтернативен диагностичен подход - търсене на причината за еритроцитозата преди определяне на масата на червените кръвни клетки: при Ht по-голям от 53% при мъжете или по-голям от 46% при жените при липса на причина за вторична еритроцитоза, вероятността за истинска полицитемия е по-голяма от 99%; понастоящем обаче няма консенсус относно обосноваността на този подход.

Серумните нива на ЕПО обикновено са ниски или нормални при пациенти с полицитемия вера, повишени при еритроцитоза, свързана с хипоксия, и нормални или повишени при еритроцитоза, свързана с тумор. Пациентите с повишени нива на ЕПО или микрохематурия трябва да бъдат изследвани с компютърна томография (КТ), за да се открие бъбречна патология или други тумори, които секретират ЕПО, водещи до вторична еритроцитоза. За разлика от костния мозък от здрави индивиди, културата от костен мозък от пациенти с полицитемия вера може да образува еритроцитни колонии без добавяне на ЕПО (т.е. положителни ендогенни колонии).

Въпреки че други лабораторни изследвания може да са абнормни при полицитемия вера, повечето са ненужни: нивата на витамин B12 и капацитетът за свързване с B12 често са повишени, но тези изследвания не са икономически ефективни. Биопсията на костен мозък също обикновено не е необходима: тя обикновено разкрива хиперплазия на всички кръвни клетъчни линии, мегакариоцитни клъстери, намалени запаси от желязо (най-добре оценени чрез аспират от костен мозък) и повишени нива на ретикулин. Хиперурикемия и хиперурикозурия се срещат при повече от 30% от пациентите. Наскоро бяха предложени нови диагностични тестове: повишена експресия на гена PRV-1 в левкоцитите и намалена експресия на C-Mpl (тромбопоетинов рецептор) върху мегакариоцитите и тромбоцитите.

[ 16 ], [ 17 ]

Лечение истинска полицитемия

Тъй като полицитемия вера е единствената форма на еритроцитоза, за която може да се посочи миелосупресивна терапия, е много важно да се постави точна диагноза. Терапията трябва да бъде индивидуализирана, като се вземат предвид възрастта, пола, общото състояние, клиничните прояви на заболяването и хематологичните параметри на пациента.

Флеботомия. Флеботомията намалява риска от тромбоза, подобрява симптомите и може да бъде единственият метод на лечение. Кървенето е терапия по избор при жени в детеродна възраст и пациенти под 40-годишна възраст, тъй като няма мутагенен ефект. Като правило, индикация за флеботомия е ниво на Ht над 45% при мъжете и над 42% при жените. В началото на терапията се изпускат 300-500 ml кръв през ден. По-малък обем изпускания (200-300 ml два пъти седмично) се извършва при пациенти в напреднала възраст, както и при пациенти със съпътстваща сърдечна и мозъчно-съдова патология. След като хематокритът е намален под праговата стойност, той трябва да се определя веднъж месечно и да се поддържа на това ниво чрез допълнително кръвопускане (при необходимост). Преди извършване на планирани хирургични интервенции броят на червените кръвни клетки трябва да се намали чрез флеботомии. Ако е необходимо, вътресъдовият обем може да се поддържа чрез инфузии на кристални или колоидни разтвори.

Аспиринът (81–100 mg перорално веднъж дневно) намалява честотата на тромботични усложнения. Пациенти, подложени на флеботомия самостоятелно или флеботомия в комбинация с миелосупресивна терапия, трябва да приемат аспирин, освен ако не са противопоказани.

Миелосупресивна терапия. Миелосупресивната терапия може да бъде показана при пациенти с брой на тромбоцитите над 1/μl, дискомфорт поради уголемени висцерални органи, тромбоза въпреки Ht под 45%, симптоми на хиперметаболизъм или неконтролиран сърбеж, както и при пациенти над 60-годишна възраст или пациенти със сърдечно-съдови заболявания, които не понасят кръвопускане.

Радиоактивният фосфор ( ^32P ) е ефективен в 80-90% от случаите. Продължителността на ремисия варира от 6 месеца до няколко години. Фосфорът се понася добре и ако заболяването е стабилно, броят на посещенията в клиниката може да бъде намален. Въпреки това, терапията с фосфор е свързана с повишена честота на левкемична трансформация и ако се развие левкемия след лечение с фосфор, тя често е резистентна на индукционна химиотерапия. По този начин, терапията с фосфор изисква внимателен подбор на пациентите (напр. тя се извършва само при пациенти с висока вероятност за смърт поради други заболявания в рамките на 5 години).

Хидроксиуреята, инхибитор на ензима рибонуклеозид дифосфат редуктаза, отдавна се използва за миелосупресия; левкемогенният ѝ потенциал продължава да се проучва. Ht се намалява до по-малко от 45% чрез кръвопускане, след което пациентите получават хидроксиурея в доза 20-30 mg/kg перорално веднъж дневно. Пациентите се наблюдават ежеседмично с пълна кръвна картина. При достигане на стабилно състояние интервалът между контролните кръвни изследвания се удължава до 2 седмици, а след това до 4 седмици. Когато нивото на левкоцитите намалее до по-малко от 4000/μl или тромбоцитите до по-малко от 100 000/μl, приемът на хидроксиурея се спира; когато показателите се нормализират, той се възобновява с 50% намалена доза. При пациенти с лош контрол на заболяването, изискващи чести флеботомии, или с тромбоцитоза (брой на тромбоцитите > 600 000/μL), дозата може да се увеличи с 5 mg/kg месечно. Острата токсичност е рядка, но може да включва обрив, стомашно-чревни симптоми, треска, промени в ноктите и кожни язви, което може да наложи спиране на хидроксиуреята.

Интерферон a2b е използван, когато хидроксиуреята не е успяла да контролира броя на кръвните клетки или когато лекарството е било лошо поносимо. Обичайната начална доза е 3 U подкожно 3 пъти седмично.

Анагрелид е ново лекарство, което има по-специфичен ефект върху пролиферацията на мегакариоцитите в сравнение с други лекарства и се използва за намаляване на нивата на тромбоцитите при пациенти с миелопролиферативни заболявания. Безопасността на това лекарство при продължителна употреба в момента се проучва, но според наличните данни то не допринася за прехода на заболяването към остра левкемия. При употребата на лекарството може да се развие вазодилатация с главоболие, палпитации и задържане на течности. За да се сведат до минимум посочените странични ефекти, лекарството се започва с начална доза от 0,5 mg два пъти дневно, след което дозата се увеличава седмично с 0,5 mg, докато броят на тромбоцитите намалее до по-малко от 450 000/mcL или докато дозата достигне 5 mg два пъти дневно. Средната доза на лекарството е 2 mg/ден.

Повечето алкилиращи агенти и в по-малка степен радиоактивният фосфор (които преди това са били използвани за миелосупресия) имат левкемоиден ефект и трябва да се избягват.

Лечение на усложнения от полицитемия вера

В случай на хиперурикемия, ако е съпроводена със симптоми или ако пациентът получава миелосупресивна терапия, е необходим алопуринол 300 mg перорално веднъж дневно. Сърбежът може да се облекчи с прием на антихистамини, но това не винаги е така; миелосупресивната терапия често е най-ефективното лечение за това усложнение. Холестирамин 4 g перорално три пъти дневно, ципрохептадин 4 mg перорално 3-4 пъти дневно, циметидин 300 mg перорално 4 пъти дневно, пароксетин 20-40 mg перорално веднъж дневно също могат да се използват за облекчаване на сърбежа. След баня кожата трябва да се подсуши внимателно. Аспиринът облекчава симптомите на еритромелалгия. Плановите хирургични интервенции при полицитемия вера трябва да се извършват само след като нивото на Ht е намаляло до < 42% и броят на тромбоцитите е по-малък от 600 000/μl.

Прогноза

Без лечение, 50% от пациентите със симптоми на заболяването умират в рамките на 18 месеца след поставяне на диагнозата. С лечение, средната преживяемост надвишава 10 години, а младите пациенти могат да живеят няколко десетилетия. Най-честата причина за смърт при пациентите е тромбоза, следвана от усложнения от миелоидна метаплазия и прехода на заболяването в левкемия.

[ 18 ]