Остър хепатит, индуциран от лекарството

Остър хепатит на наркотици се развива само при малка част от пациентите, приемащи наркотици, и се проявява приблизително една седмица след началото на лечението. Вероятността за развитие на остър наркотичен хепатит обикновено не е предвидима. Това не зависи от дозата, но се увеличава при многократна употреба на лекарството.

[1], [2], [3], [4], [5]

Изониазид

Силно увреждане на черния дроб се съобщава при 19 от 2231 здрави работници, които са получили изониазид поради положителен туберкулинов тест. Симптомите на лезията се появяват в рамките на 6 месеца след началото на лечението; жълтеница се е развила при 13 пациенти, 2 са починали.

След ацетилиране, изониазидът се превръща в хидразин, от който се образува мощен ацетилиращ агент под действието на лизисните ензими, което води до некроза в черния дроб.

Токсичният ефект на изониазид се повишава, когато се приема с ензимни индуктори, например с рифампицин, а също и с алкохол, анестетици и парацетамол. Значително повишена смъртност с комбинацията от йониазид и пиразинамид. В същото време PASK забавя синтеза на ензими и може би това обяснява относителната безопасност на комбинацията от PASK и изониазид, използвани преди това за лечение на туберкулоза.

При хората, принадлежащи към "бавните" ацетилатори, активността на ензима N-ацетилтрансфераза е намалена или липсва. Тъй като способността да ацетилира върху хепатотоксичността на изониазид, не е известно, все пак е установено, че в японските "бързи" ацетилатори са по-чувствителни към изониазид.

Възможно е увреждане на черния дроб при участието на имунни механизми. Не се наблюдават алергични прояви и честотата на субклиничните увреждания на черния дроб е много висока - от 12 до 20%.

През първите 8 седмици от лечението често се наблюдава повишаване на активността на трансаминазите. Обикновено това е асимптоматично и дори при продължителна употреба на изониазид, тяхната активност се намалява допълнително. Независимо от това, активността на трансаминазите трябва да се определи преди и след началото на лечението след 4 седмици. Когато се увеличава, тестът се повтаря на интервали от 1 седмица. При по-нататъшно повишаване на активността на трансаминазите лекарството трябва да бъде преустановено.

Клинични прояви

Тежкият хепатит често се развива при хора над 50-годишна възраст, особено при жените. След 2-3 месеца лечение може да се появят неспецифични симптоми: анорексия и загуба на тегло. След 1-4 седмици се развива жълтеница.

След прекратяване на лечението, хепатитът обикновено се решава бързо, но ако се развие жълтеница, смъртността достига 10%.

Тежестта на хепатита значително се увеличава, ако след развитието на клиничните прояви или повишената активност на трансаминазите лекарството продължава. Ако след началото на лечението са изминали повече от 2 месеца, хепатитът продължава по-тежко. Недохранването и алкохолизмът утежняват увреждането на черния дроб.

Когато чернодробна биопсия разкрива картина на остър хепатит. Продължаването на приема на лекарството стимулира прехода от остър хепатит към хроничен. Премахването на лекарството очевидно предотвратява по-нататъшното прогресиране на лезията.

[6], [7], [8], [9], [10],

Рифампицин

Рифампицин обикновено се използва в комбинация с изониазид. Рифампицин и самият може да причинят лек хепатит, но обикновено се проявява като проява на обща алергична реакция.

Metildofa

При лечението на метилопа се наблюдава повишаване на активността на трансаминазите, което обикновено изчезва дори на фона на продължителната употреба на лекарството, е описано в 5% от случаите. Може би това увеличение се дължи на метаболита, тъй като в човешките микрозоми, methyldopa може да се превърне в силно арилиращо вещество.

В допълнение, са възможни имунни механизми за хепатотоксичност на лекарството, свързано с активирането на метаболити и производството на специфични антитела.

Лезия е по-честа при жени в постменопауза, които приемат methyldofu за повече от 1-4 седмици. Обикновено хепатитът се развива в рамките на първите 3 месеца от лечението. Хепатитът може да бъде предшестван от краткотрайна треска. При чернодробната биопсия се установяват мостове и многолистна некроза. В острия стадий е възможно смъртоносен изход, но обикновено след прекратяване на лечението, състоянието на пациентите се подобрява.

Други антихипертензивни лекарства

Метаболизмът на други антихипертензивни лекарства, като дебризоквин, се определя от генетичния полиморфизъм на цитохром Р450-II-D6. Беше установена хепатотоксичността на метопролол, атенолол, лабеталол, ацебутолол и производни на хидралазин.

Еналаприл (инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим) може да причини хепатит, придружен от еозинофилия. Верапамил също така може да предизвика реакция, наподобяваща остър хепатит.

В Хале

Поражението на черния дроб, причинено от халотан, е много рядко. Продължава или леко, проявява се само чрез повишаване на активността на трансаминазите или фулминантно (обикновено при пациенти, които вече са изложени на халотан).

Механизъм

Хепатотоксичността на продуктите от редуциращи реакции се усилва от хипоксемия. Продуктите от окислителни реакции също са активни. Активните метаболити причиняват LPO и инактивиране на ензими, които осигуряват метаболизма на лекарството.

Халотанът се натрупва в мастната тъкан и се отделя бавно; Хелотиновия хепатит често се развива на фона на затлъстяването.

Предвид развитието на халотан хепатит, обикновено след повторно приложение на лекарството, както и естеството на треската и развитие в редица случаи на еозинофилия и кожни обриви, да предположим, част от имунни механизми. В случай на хепатит на халотан, в серума се откриват специфични антитела срещу микрозомални чернодробни протеини, с които се свързват халотан метаболитите.

Пациентите и техните семейства са диагностицирани с повишена цитотоксичност на лимфоцитите. Много рядко фулминантен хепатит показва възможно предразположени индивиди биотрансформация продукт на необичайно механизъм и / или реакция анормална тъкан на полярни метаболити на халотан.

Клинични прояви

При пациенти с многократно извършена халотоксична анестезия се развива значително по-често халотан-хепатит. Особено висок риск при затлъстели възрастните жени. Възможно увреждане на черния дроб при деца.

Ако токсична реакция се развива в първото въвеждане на халотан, треската, обикновено с хлад придружено неразположение, неспецифични диспептични явления и болка в горния десен квадрант, не е по-рано от 7 дни (от 8 х 13-х дни) след операцията , В случай на множествена алостезия с халотан, се наблюдава повишаване на температурата на 1-11-ия ден след операцията. Малко след треската, обикновено след 10-28 дни след първото приложение на халотан и след 3-17 дни в случай на повторно халотан, жълтеница. Интервалът от време между треска и жълтеница, приблизително равна на 1 седмица, е диагностика значение и избягва постоперативни други причини за жълтеница.

Броят на левкоцитите в кръвта обикновено е нормален, понякога е възможно еозинофилия. Нивото на серумния билирубин може да бъде много високо, особено в случаи на смърт, но 40% от пациентите не надвишават 170 μmol / l (10 mg%). Хелотиновия хепатит може да се появи и без жълтеница. Активността на трансаминазите съответства на стойностите, характерни за вирусния хепатит. Понякога се наблюдава значително повишаване на серумната активност на алкалната фосфатаза. С развитието на жълтеница смъртността значително се увеличава. Според едно проучване, 139 (46%) от 310 пациенти с херотинов хепатит са загинали. С развитието на кома и значително увеличение на IIb, практически няма шанс за възстановяване.

[11], [12], [13]

Промени в черния дроб

Промените в черния дроб не могат да се различават по нищо от тези, които са характерни за острия вирусен хепатит. Етиологията на лекарството може да бъде подозирана въз основа на левкоцитната инфилтрация на синусоидите, наличието на грануломи и промени в мастната тъкан. Некрозата може да бъде подчинена и дренираща или масивна.

Освен това, на първата седмица, картината на увреждане на черния дроб може да съответства на директни увреждания от метаболити с масивна хепатоцитна некроза от зона 3, покриваща две трети от всеки acinus и повече.

При най-малкото съмнение, дори и лека реакция след първата халотанова анестезия, повтарящото се приложение на халотан е неприемливо. Преди въвеждането на каквато и да е друга анестезия трябва внимателно да се анализира историята на заболяването.

Повтарящата се анестезия с халотан може да се извърши не по-рано от 6 месеца след първата. Ако има нужда от операция преди изтичането на този период, трябва да се използва друга анестезия.

Енфлуран и изофлуран се метаболизират в много по-малка степен от халотан, а слабата разтворимост в кръвта води до бързото им освобождаване с издишван въздух. Следователно се образуват по-малко токсични метаболити. Независимо от това, повтарящото се използване на изофлуран бележи развитието на FPN. Въпреки че са описани случаи на увреждане на черния дроб след приложение на енфлуран, те са изключително редки. Въпреки високата цена тези лекарства са по-предпочитани от халотан, но те не трябва да се използват на кратки интервали. След хелатита на халотан, остават антитела, които "разпознават" метаболитите на енфлуран. Следователно, подмяната на халотан с енфлуран при многократна анестезия няма да намали риска от увреждане на черния дроб при пациенти с предразположение.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Кетоконазол (низорал)

Клинично значимите чернодробни реакции при лечението на кетоконазола се развиват много рядко. Независимо от това, 5-10% от пациентите, приемащи това лекарство, имат обратимо повишаване на трансаминазната активност.

Лезията се наблюдава главно при пациенти в старческа възраст (средна възраст 57,9 години), по-често при жени, обикновено с продължителност на лечението повече от 4 седмици; Приемането на лекарството за по-малко от 10 дни не предизвиква токсична реакция. Хистологичният преглед често разкрива холестаза, която може да причини смърт.

Реакцията се отнася до идиосинкразия, но не е имунна, тъй като рядко показва треска, обрив, еозинофилия или грануломатоза. Два случая на смърт от масивна чернодробна некроза, главно от 3 зони на ацина, са описани.

Хепатотоксичността може да е характерна за по-съвременните противогъбични средства - флуконазол и итраконазол.

Цитотоксични лекарства

Хепатотоксичността на тези лекарства и BEP вече са обсъдени по-горе.

Флутамид, антиандрогенен медикамент, използван за лечение на рак на простатата, може да предизвика както хепатит, така и холестатична жълтеница.

Остър хепатит може да причини ципротерон и етопозид.

[21], [22], [23], [24]

Средства, които засягат нервната система

Такрин, лекарство, използвано за лечение на болестта на Алцхаймер, причинява хепатит при почти 13% от пациентите. Увеличаването на активността на трансаминазите, обикновено през първите 3 месеца на лечение, се отбелязва при половината от пациентите. Клиничните прояви са редки.

При отнемането на лекарството активността на трансаминазите намалява, като възобновяването на приема обикновено не превишава нормата, което предполага възможността за адаптиране на черния дроб към такрина. Случаите на смърт от хепатотоксичния ефект на лекарството не са описани, обаче, през първите 3 месеца на лечение с такрин, трябва да се проследява активността на трансаминазите.

Pemoline, стимулант на централната нервна система, използван при деца, причинява остър хепатит (вероятно причинен от метаболит), което може да доведе до смъртта на пациентите.

Дисулфирам, използван за лечение на хроничен алкохолизъм, причинява остър хепатит, понякога фатален.

Glafenin. Чернодробната реакция към този аналгетик се развива в рамките на 2 седмици - 4 месеца след началото на процедурата. Клинично, тя прилича на реакция към zinhoven. От 12 пациенти с токсична реакция към убитият глутелин 5.

Хлопацин. Това лекарство за лечение на шизофрения може да причини FPN.

Лекарствата на дългодействащата никотинова киселина (ниацин)

Лекарствата на дългодействащата никотинова киселина (за разлика от кристалните форми) могат да имат хепатотоксичен ефект.

Токсичната реакция се развива 1-4 седмици след началото на лечението при доза от 2 до 4 mg / ден, се проявява като психоза и може да бъде фатална.

[25], [26], [27], [28], [29]

Симптоми на остър лекарствен хепатит

В периода преди Желетушън има неспецифични симптоми на лезии на стомашно-чревния тракт, наблюдавани при остър хепатит. След това се развива жълтеница, придружена от обезцветени изпражнения и потъмняване на урината, както и увеличаване и болка в черния дроб. Биохимичното проучване разкрива повишаване на активността на чернодробните ензими, което показва наличието на цитолиза на хепатоцитите. Нивото на y-глобулините в серума се увеличава.

При пациентите с оздравяване, нивото на серумния билирубин започва да намалява от 2-3 седмица. Ако потокът е неблагоприятен, черният дроб намалява и пациентът умира от чернодробна недостатъчност. Смъртността сред хората с установена диагноза е по-висока - по-висока от тази при пациентите със спорадичен вирусен хепатит. При развитието на чернодробна прекома или кома смъртността достига 70%.

Хистологичните промени в черния дроб не могат да се различават по никакъв начин от модела, наблюдаван при остър вирусен хепатит. С умерена активност се разкриват некротичните муцуни, чиято зона се разширява и може да обхване дифузно целия черен дроб с развитието на неговия колапс. Некрозата на моста често се развива; Възпалителната инфилтрация се изразява в различни степени. Понякога по-късно се развива хроничен хепатит.

Механизмът на тези чернодробни лезии може да се намира или в директна увреждане на токсични метаболити на лекарства или тяхното непряко действие, когато тези метаболити, като действа като хаптени протеини, свързани към клетките и да предизвикат имунен увреждане на черния дроб.

Лечебният хепатит може да причини много наркотици. Понякога тази собственост на лекарството се открива, след като той се продава. Информация за отделните продукти може да бъде получена в специални ръководства. Токсичните реакции към изониазид, метилдофу и халотан са описани подробно, въпреки че могат да възникнат при употребата на други лекарства. Всяко отделно лекарство може да причини няколко вида реакции и проявите на остър хепатит, холестаза и алергична реакция могат да бъдат комбинирани.

Реакциите обикновено се извършват много усилено, особено ако не спрете да приемате лекарството. В случай на развитие на FPN може да се наложи чернодробна трансплантация. Ефективността на кортикостероидите не е доказана.

Остър хепатит, индуциран от наркотици, се развива особено при по-възрастните жени, докато при децата той е рядък.