Тромбофилия: причини, симптоми, диагноза, лечение

Тромбофилията е хронично състояние на организма, при което в продължение на дълъг период (месеци, години, през целия живот) съществува склонност или към спонтанно образуване на тромби, или към неконтролирано разпространение на тромба извън увреждането. Обикновено терминът „тромбофилия“ се разбира като генетично обусловено състояние, но съществуват и придобити състояния с повишена склонност към образуване на тромби. Поради това смятаме, че е рационално тромбофилията да се раздели на вродена и придобита.

Основната роля на хемостазата е да поддържа течното състояние на кръвта в съдовете и да създава хемостатична „запушалка“, която затваря дефекта на съда по време на травма или патологичен процес, предотвратявайки загубата на кръв. Хемостатичната запушалка не трябва да пречи на кръвоснабдяването на органите.

Образуването на тромби е динамичен процес, включващ три основни фактора: хемостатичните компоненти на кръвта, състоянието на съдовата стена и динамиката на кръвния поток (триада на Вирхов). Обикновено компонентите са в динамично равновесие, което спомага за поддържането на хемостатичния баланс. Нарушаването на който и да е от компонентите на триадата на Вирхов може да доведе до промяна в хемостатичния баланс към недостатъчно или прекомерно образуване на тромби. В случай на тромбофилия, като правило, са нарушени няколко компонента на хемостазната система и често е невъзможно да се изолира водещото нарушение.

Невъзможно е да се приравнят тромбофилия, тромбоза и тромбоемболизъм, тъй като тромбофилията определя само потенциална възможност, която не е задължително да се реализира под формата на тромбоза.

Тромбозата е патологично състояние, свързано с нарушен кръвоток и исхемия на органи, дължащи се на затваряне на лумена на съда от тромб. Тромбоемболизмът е запушване на артериален съд от тромб, образуван в горните участъци на кръвоносната система и попаднал в съда с кръвния поток.

Развитието на тромбоза е следствие от взаимодействието на факторите на патогенезата на образуването на тромби. Тромбозата може да бъде артериална и венозна.

Артериалните и интракардиалните тромби се състоят главно от тромбоцити, свързани с фибринови мостове - бели тромби. Артериалните тромби са предимно париетални. Най-важните фактори за образуването на артериален тромб са вродена или придобита аномалия на съдовата стена и патологично активиране на тромбоцитите. Най-честата аномалия е атеросклерозата. Освен това са възможни вродени нарушения в развитието на съдовете, ангиоматозни образувания, инфекциозно увреждане на ендотела и ятрогенни нарушения.

Венозните тромби съдържат значително количество червени кръвни клетки и фибрин; те често напълно запушват лумена на съда. Основният механизъм за образуване на венозен тромб е свързан с повишена коагулация на кръвта и стаза. В детска възраст венозната катетеризация за инфузии е от първостепенно значение.

Тромбозата при децата е много по-рядка, отколкото при възрастните. През първите шест месеца от живота честотата на тромботичните епизоди е 5,1 на 100 000 деца годишно, а след 6 месеца варира от 0,7 до 1,9 на 100 000 деца годишно. Венозната тромбоза при децата е приблизително 2 пъти по-честа от артериалната тромбоза.

Факторите на патогенезата на патологичното образуване на тромби могат да бъдат вродени и придобити. Сред вродените фактори се разграничават наследствените, като правило, свързани с генетично обусловена промяна в активността на различни хемостазни протеини или с повишаване на концентрацията на вещества в кръвта, които имат протромботична активност.

Факторите на тромбофилията, свързани с промени в активността на хемостазните протеини, от своя страна също могат да бъдат разделени на няколко групи:

• патологично намаляване на антикоагулантната активност;
• патологично повишаване на активността на прокоагулантите;
• полиморфизъм на прокоагулантите, предпазвайки ги от ефектите на инхибиторите.

Значението на всяка група фактори не е еднакво: ако ролята на факторите от първата и втората категория е доказана, тогава факторите от втората категория очевидно са по-малко значими.

Тази група фактори може да включва и различни аномалии в развитието на кръвоносните съдове, които значително увеличават риска от образуване на патологични тромби, но които не могат да бъдат класифицирани като наследствени.

Придобитите фактори са разнообразни. При децата те рядко се превръщат в единствена причина за патологично образуване на тромби, но често служат като „последна капка“, водеща до тромбоза или емболия. Сред придобитите фактори при децата, интравенозните катетри заемат водещо място.

Наследствени рискови фактори за тромбоза при деца:

• дефицит на антитромбин III;
• дефицит на протеин С;
• Дефицит на протеин S;
• полиморфизъм на гена на фактор V (фактор V Лайден);
• полиморфизъм на протромбиновия ген (единична нуклеотидна субституция G20210A);
• полиморфизъм на гликопротеин IIIa на тромбоцитния рецептор;
• дисфибриногенемия;
• хиперлипопротеинемия;
• хиперхомоцистеинемия (при деца, обикновено наследствена);
• таласемия (тромбоза на чернодробната вена след спленектомия);
• сърповидно-клетъчна анемия.

Придобити рискови фактори за тромбоза при деца:

• венозна катетеризация, особено продължително присъствие на катетър във вена;
• повишен вискозитет на кръвта (полицитемия, загуба на течности с намаляване на обема на циркулиращата кръв);
• операция или нараняване;
• инфекция (ХИВ, варицела, гноен тромбофлебит);
• автоимунни заболявания (лупусен антикоагулант, антифосфолипиден синдром, захарен диабет, болест на Бехчет и др.);
• нефротичен синдром;
• вродени малформации на сърцето и кръвоносните съдове;
• онкологични заболявания;
• химиотерапия: аспарагиназа (L-аспарагиназа), преднизолон;
• чернодробно заболяване;
• Предназначение на протеинови C концентрати.

Фактори, чиято роля в развитието на тромбоза е неясна:

• високо ниво на активност на фактори на кръвосъсирването VIII, XI, XII, фактор на фон Вилебранд, инхибитор на плазминогенния активатор;
• дефицит на фактори XII, хепаринов кофактор II, плазминоген, плазминогенни активатори, тромбомодулин.

Важен фактор, който се взема предвид при риска от образуване на патологични тромби, е възрастта на пациента. При децата рискът от образуване на тромби е най-голям в неонаталния период. Смята се, че новородените имат повишен риск от образуване на тромби поради ниската фибринолитична активност на естествените антикоагуланти (антитромбин III, протеини S и C (III, IIC) и относително високата активност на фактори VIII и фактора на фон Вилебранд. Може би е по-правилно да се говори за по-ниска стабилност на хемостатичния баланс, което е свързано с относително ниска концентрация на много хемостатични протеини, водещо до по-лесна поява на тромботични или хеморагични нарушения.

Рискът от развитие на тромботични усложнения се увеличава при недоносени бебета или бебета с вътрематочно забавяне на растежа.

Развитието на тромбоза в детска възраст изисква взаимодействието на редица фактори. При изолиран рисков фактор, тромбозата обикновено се проявява в зряла възраст. Въпреки това, при пациенти с тежък дефицит на ATIII, IIC и ns, спонтанна или минимално индуцирана тромбоза може да се развие в ранна възраст.

Сред придобитите рискови фактори за тромбоза, централната венозна катетеризация е на първо място при деца от всички възрасти. Този фактор присъства при 90% от децата с тромбоза под една година и при 66% от децата с тромбоза над една година. Освен това, децата с обширна тромбоза, дължаща се на централна венозна катетеризация, имат сериозен риск от дългосрочни усложнения, включително посттромботичен синдром. В повечето случаи тромбозата, свързана с поставянето на катетри, се появява в системата на горната куха вена и в сърцето. Системата на долната куха вена може да бъде засегната при поставяне на катетър в пъпната вена.

Лабораторна диагностика на тромбофилия

Лабораторни анализи за идентифициране на патогенетични фактори на тромбозата трябва да се извършат веднага след поставяне на диагнозата, преди лечение. Препоръчителният набор от изследвания включва: APTT, протромбиново време, фибриноген, фактори на кръвосъсирването V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, изследване на резистентност към активиран IIC, активността на ATIII, IIC, ns, плазминоген, D-димери, време за лизис на еуглобулин, тестове за откриване на лупусен антикоагулант - тест с отровата на усойницата на Ръсел, неутрализационни тестове върху фосфолипиди или тромбоцити, изследване на активността на факторите в серийни разреждания на плазма, смесени тестове за определяне на естеството на инхибитора. Определя се активността и наличието на антиген на плазминогенния активатор и инхибитор-1 на плазминогенния активатор. Необходимо е да се определи нивото на хомоцистеин в кръвта, както и генетичният полиморфизъм на фактор V Leiden, метилтетрахидрофолат редуктаза, протромбин (единично нуклеотидно заместване G20210A).

Лечение на тромбофилия и тромбоза при деца

Понастоящем проблемът с лечението на деца не е достатъчно проучен. Възможно е подходите за лечение на тромбоза, възприети при възрастни, да са приемливи и за по-големи деца. Съществуват обаче данни, предполагащи разлики в реакциите на възрастни и деца (особено под 6-месечна възраст) към антикоагулантно и тромболитично лечение. При предписване на лечение трябва да се вземат предвид възрастовите особености на хемостатичната система.

Основната тактика за лечение на деца с тромбоза е предписването на хепарин терапия на първия етап, последвано от преход към дългосрочна употреба на индиректни антикоагуланти. Препоръчва се поддържащо лечение с антикоагуланти да се провежда поне 3 месеца след прекратяване на действието на патогенезните фактори на тромбозата. При наличие на леки наследствени тромбофилни фактори, ефектът на антикоагулантите трябва да се удължи до 6 месеца, а ако съществува персистиращ сериозен риск от рецидивираща тромбоза, индиректните антикоагуланти могат да се използват в продължение на години.

Заместителна употреба на C3II или протеин C концентрати (IIC), AT III може да се проведе за лечение на тромботични епизоди, свързани с тежък дефицит на IIC, ns, AT III, за профилактика на тромбоза, когато е необходимо инвазивно лечение или когато се добавят допълнителни рискови фактори за тромбоза (напр. инфекции), особено при малки деца. При новородени и деца от първите месеци от живота, антикоагулантното и тромболитичното лечение може да бъде неефективно поради ниското, свързано с възрастта, ниво на AT III и плазминоген. В този случай е показана инфузия на C3II.

Рекомбинантният тъканен плазминогенен активатор (алтеплаза) се използва успешно при тромболитично лечение на артериални и венозни тромбози. Комбинацията от проурокиназа и натриев хепарин (хепарин) е ефективна и относително безопасна при деца.

Други антикоагуланти включват синтетични аналози на хирудин, които блокират активните центрове на тромбина, включително този, свързан с фибриноген. Те не повлияват APTT и не се свързват с тромбоцитите и рядко причиняват хеморагични усложнения. Има доказателства за ефективната им употреба при деца.

Анкрод - предотвратява образуването на фибринови кръстосани връзки и улеснява разцепването му от плазмин. Той се е доказал добре при хепарин-индуцирана тромбоцитопения с тромбоза. Ефективността на лекарството при деца при лечение на тромбофилия все още не е проучена.