Панхипопитуитаризъм - преглед на информацията

Панхипопитуитаризмът се отнася до синдром на ендокринна недостатъчност, който причинява частична или пълна загуба на функция на предната хипофизна жлеза. Пациентите имат много разнообразна клинична картина, чието възникване се дължи на дефицит на специфични тропни хормони (хипопитуитаризъм). Диагнозата включва специфични лабораторни изследвания, измерващи базалните нива на хипофизните хормони и техните нива след различни провокативни тестове. Лечението зависи от причината за патологията, но обикновено се състои в хирургично отстраняване на тумора и прилагане на заместителна терапия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини за намалена функция на хипофизата

Причини, пряко свързани с хипофизната жлеза (първичен хипопитуитаризъм)

• Тумори:
  • Аденоми на хипофизата.
  • Краниофарингиоми
• Инфаркт или исхемична некроза на хипофизната тъкан:
• Хеморагичен инфаркт (апоплексия или руптура на хипофизната жлеза) - след раждане (синдром на Шийън) или развиващ се със захарен диабет или сърповидно-клетъчна анемия.
• Съдова тромбоза или аневризма, особено на вътрешната каротидна артерия
• Инфекциозни и възпалителни процеси: Менингит (с туберкулозна етиология, причинен от други бактерии, гъбична или маларийна етиология). Абсцеси на хипофизата. Саркоидоза.
• Инфилтративни процеси: Хемохроматоза.
• Грануломатоза на Лангерханс-клетките (хистиоцитоза - болест на Ханд-Шулер-Крисчън)
• Идиопатичен, изолиран или множествен дефицит на хипофизни хормони
• Ятрогенни:
• Лъчетерапия.
• Хирургично отстраняване
• Автоимунна дисфункция на хипофизната жлеза (лимфоцитен хипофизит)

Причини, пряко свързани с патологията на хипоталамуса (вторичен хипопитуитаризъм)

• Хипоталамични тумори:
  • Епидендимоми.
  • Менингиоми.
  • Туморни метастази.
  • Пинеалом (тумор на епифизната жлеза)
• Възпалителни процеси като саркоидоза
• Изолиран или множествен хипоталамичен неврохормонен дефицит
• Хирургия на хипофизната дръжка
• Травма (понякога свързана с фрактури на базалната част на черепа)

Други причини за панхипопитуитаризъм

[ 4 ]

Симптоми на панхипопитуитаризъм

Всички клинични признаци и симптоми са пряко свързани с непосредствената причина за тази патология и са свързани с развиващия се дефицит или пълната липса на съответните хипофизни хормони. Проявите обикновено се проявяват постепенно и не могат да бъдат забелязани от пациента; понякога заболяването се характеризира с остри и ярки прояви.

Като правило, количеството на гонадотропините намалява първо, след това на растежния хормон и накрая на TSH и ACTH. Има обаче случаи, когато нивата на TSH и ACTH намаляват първо. Дефицитът на ADH рядко е резултат от първична патология на хипофизата и е най-типичен за увреждане на хипофизното стъбло и хипоталамуса. Функцията на всички ендокринни жлези-мишени намалява при условия на пълен дефицит на хипофизни хормони (панхипопитуитаризъм).

Дефицитът на лутеинизиращ хормон (LH) и фоликулостимулиращ хормон (FSH) на хипофизната жлеза при децата води до забавено полово развитие. При жени в пременопауза се развива аменорея, либидото намалява, вторичните полови белези изчезват и се наблюдава безплодие. При мъжете се наблюдават еректилна дисфункция, тестикуларна атрофия, намалено либидо, изчезват вторичните полови белези и сперматогенезата намалява с последващо безплодие.

Дефицитът на растежен хормон (GH) може да допринесе за умора, но обикновено е асимптоматичен и клинично неоткриваем при възрастни. Хипотезата, че дефицитът на GH ускорява атеросклерозата, не е доказана. Дефицитът на TSH води до хипотиреоидизъм със симптоми като подпухналост на лицето, дрезгавост, брадикардия и повишена чувствителност към студ. Дефицитът на ACTH води до намалена функция на надбъбречната кора и съответните симптоми (умора, импотентност, намалена толерантност към стрес и устойчивост на инфекции). Хиперпигментацията, характерна за първична надбъбречна недостатъчност, не се открива при ACTH дефицит.

Увреждането на хипоталамуса, което води до хипопитуитаризъм, може също да доведе до нарушаване на центъра за контрол на апетита, което води до синдром, подобен на анорексия нервоза.

Синдромът на Шийън, който се развива при жени в следродилния период, е следствие от некроза на хипофизата, в резултат на хиповолемия и шок, внезапно развили се по време на раждането. След раждане жените не лактират, а пациентите могат да се оплакват от повишена умора и косопад в срамната област и подмишниците.

Апоплексията на хипофизата е цялостен симптомен комплекс, който се развива или в резултат на хеморагичен инфаркт на жлезата, или на фона на непроменена хипофизна тъкан, или по-често, компресия на хипофизната тъкан от тумор. Острите симптоми включват силно главоболие, схванат врат, треска, дефекти в зрителното поле и парализа на окомоторните мускули. Развиващият се оток може да компресира хипоталамуса, което може да доведе до сънливо нарушение на съзнанието или кома. Различни степени на хипофизна дисфункция могат да се развият внезапно и пациентът може да развие колапсно състояние поради дефицит на АКТХ и кортизол. В цереброспиналната течност често се наблюдава кръв, а ЯМР разкрива признаци на кръвоизлив.

Диагноза на панхипопитуитаризъм

Клиничните признаци често са неспецифични и диагнозата трябва да бъде потвърдена, преди да се препоръча доживотна заместителна терапия на пациента.

Дисфункцията на хипофизната жлеза може да се разпознае по наличието на клинични признаци на неврогенна анорексия, хронично чернодробно заболяване, мускулна дистрофия, автоимунен полиендокринен синдром и патология на други ендокринни органи. Клиничната картина може да бъде особено объркваща, когато функцията на повече от един ендокринен орган е намалена едновременно. Трябва да се докаже наличието на структурна патология на хипофизната жлеза и неврохормонален дефицит.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Необходими проби за визуализация

Всички пациенти трябва да имат положителни резултати от компютърна томография (КТ) или магнитно-резонансна томография (ЯМР) с висока резолюция със специални контрастни вещества (за да се изключат структурни аномалии като аденоми на хипофизата). Позитронно-емисионна томография (ПЕТ), която се използва в няколко специализирани центъра, рядко се извършва в рутинната клинична практика. Когато съвременното неврорадиологично изследване не е възможно, простата латерална конусно-лъчева краниография на турското седло може да открие макроаденом на хипофизата с диаметър по-голям от 10 mm. Церебралната ангиография е показана само когато други диагностични тестове показват параселарни съдови аномалии или аневризми.

Диференциална диагноза на генерализиран хипопитуитаризъм с други заболявания

Патология	Диференциално-диагностични критерии
Неврогенна анорексия	Преобладаване при жените, кахексия, абнормен апетит за прием на храна и неадекватна оценка на собственото тяло, запазване на вторични полови белези, с изключение на аменорея, повишени базални нива на растежен хормон и кортизол.
Алкохолно чернодробно заболяване или хемохроматоза	Потвърдено чернодробно заболяване, съответстващи лабораторни параметри
Дистрофична миотония	Прогресивна слабост, преждевременно оплешивяване, катаракта, външни признаци на ускорен растеж, съответстващи лабораторни параметри
Полиендокринен автоимунен синдром	Подходящи нива на хипофизни хормони

[ 8 ], [ 9 ]

Лабораторна диагностика

Диагностичният арсенал трябва да включва предимно тестове за дефицит на THG и ACTH, тъй като и двата неврохормонални дефицита изискват дългосрочна, доживотна терапия. Тестовете за други хормони са описани по-долу.

Трябва да се определят нивата на свободен Т4 и TSH. В случаи на генерализиран хипопитуитаризъм нивата и на двата хормона обикновено са ниски. Възможно е да има случаи, в които нивото на TG е нормално, а нивото на T4 е ниско. За разлика от това, високото ниво на TG с ниско ниво на свободен Т4 показва първична патология на щитовидната жлеза.

Интравенозното болусно приложение на синтетичен тиротропин-освобождаващ хормон (TRH) в доза от 200 до 500 mcg в продължение на 15 до 30 секунди може да помогне за идентифициране на пациенти с хипоталамична патология, причиняваща хипофизна дисфункция, въпреки че този тест не се използва много често в клиничната практика. Плазмените нива на TSH обикновено се определят на 0, 20 и 60 минути след инжектирането. Ако функцията на хипофизата е нормална, плазменото ниво на TSH трябва да се повиши до повече от 5 IU/L с пикова концентрация 30 минути след инжектирането. При пациенти с хипоталамична патология може да се наблюдава забавено покачване на плазмения TSH. Въпреки това, някои пациенти с първично заболяване на хипофизата също имат забавено покачване на нивата на TSH.

Само по себе си нивата на серумния кортизол не са надежден индикатор за дисфункция на хипофизно-надбъбречната ос. Следователно, трябва да се обмисли провеждането на един от няколко провокативни теста. Един тест, използван за оценка на резерва от ACTH (и е също така добър индикатор за резерва от GH и пролактин), е тестът за инсулинова толерантност. Краткодействащ инсулин в доза 0,1 U/kg телесно тегло се инжектира интравенозно в продължение на 15-30 секунди, след което венозна кръв се изследва за нива на GH, кортизол и базална глюкоза (преди прилагане на инсулин) и на 20, 30, 45, 60 и 90 минути след инжектирането. Ако нивото на глюкоза във венозната кръв падне под 40 mg/ml (по-малко от 2,22 mmol/l) или се развият симптоми на хипогликемия, кортизолът трябва да се повиши до ниво приблизително > 7 μg/ml или до > 20 μg/ml.

(ВНИМАНИЕ: Този тест е рискован при пациенти с доказан панхипопитуитаризъм или захарен диабет, както и при възрастни хора, и е противопоказан при пациенти с тежка коронарна болест на сърцето или епилепсия. Тестът трябва да се извърши под лекарско наблюдение.)

Обикновено тестът ще предизвика само преходна диспнея, тахикардия и тревожност. Ако пациентите се оплакват от палпитации, припадат или получат пристъп, тестът трябва да се спре незабавно чрез бързо интравенозно приложение на 50 ml 50% разтвор на глюкоза. Резултатите от теста за инсулинова толерантност сами по себе си не правят разлика между първична (болест на Адисон) и вторична (хипопитуитаризъм) надбъбречна недостатъчност. Диагностичните тестове, които позволяват такава диференциална диагноза и оценка на функцията на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос, са описани по-долу, след описанието на болестта на Адисон. Алтернатива на описания по-горе провокативен тест е тестът с кортикотропин-освобождаващ хормон (CRF). CRF се прилага интравенозно чрез струйна струя в доза от 1 mcg/kg. Плазмените нива на ACTH и кортизол се измерват 15 минути преди инжектирането и 15, 30, 60, 90 и 120 минути след това. Страничните ефекти включват временно зачервяване на лицето, метален вкус в устата и преходна хипотония.

Нивата на пролактин обикновено се измерват и често са повишени 5 пъти над нормата при наличие на голям тумор на хипофизата, дори в случаите, когато туморните клетки не произвеждат пролактин. Туморът механично компресира хипофизното стъбло, предотвратявайки освобождаването на допамин, което инхибира производството и освобождаването на пролактин от хипофизната жлеза. Пациентите с такава хиперпролактинемия често имат вторичен хипогонадизъм.

Измерването на базалните нива на LH и FSH е оптималният начин за оценка на хипопитуитаризъм при жени в постменопауза, които не използват екзогенни естрогени, при които концентрациите на циркулиращия гонадотропин обикновено са високи (>30 mIU/mL). Въпреки че нивата на гонадотропин са склонни да бъдат ниски при други пациенти с панхипопитуитаризъм, техните нива все още са в нормалните граници. Нивата на двата хормона трябва да се повишат в отговор на 100 mcg интравенозен гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH), като LH достига пик приблизително 30 минути, а FSH - 40 минути след прилагането на GnRH. Въпреки това, в случай на хипоталамо-хипофизна дисфункция, може да има нормален или намален отговор или никакъв отговор на прилагането на GnRH. Средните стойности на повишените нива на LH и FSH в отговор на стимулация с GnRH варират значително. Следователно, прилагането на екзогенен стимулационен тест с GnRH не позволява точно диференциране на първичните хипоталамични нарушения от първичната патология на хипофизата.

Скрининг за дефицит на растежен хормон (РХ) не се препоръчва при възрастни, освен ако не е предвидена терапия с РХ (напр. при пациенти с хипопитуитаризъм, които се лекуват с тотална заместителна терапия за необяснима загуба на мускулна сила и качество на живот). Дефицит на РХ се подозира, когато два или повече хипофизни хормона са в дефицит. Тъй като нивата на циркулиращия РХ варират значително в зависимост от времето на деня и други фактори, което ги прави трудни за интерпретация, в лабораторната практика се използва инсулиноподобен растежен фактор (IGF-1), който отразява циркулиращия РХ. Ниските нива на IGF-1 предполагат дефицит на РХ, но нормалните нива не го изключват. В този случай може да е необходим провокативен тест за освобождаване на РХ.

Най-ефективният метод за оценка на функцията на хипофизата е оценката на лабораторния отговор на едновременното приложение на няколко хормона. GH-освобождаващ хормон (1 μg/kg), кортикотропин-освобождаващ хормон (1 μg/kg), тиреотропин-освобождаващ хормон (TRH) (200 μg/kg) и гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) (100 μg/kg) се прилагат едновременно интравенозно чрез струйна струя в продължение на 15-30 секунди. След това, през определени равни интервали от време, нивата на венозна кръвна захар, кортизол, GH, THG, пролактин, LH, FSH и ACTH се измерват в продължение на 180 минути. Окончателната роля на тези освобождаващи фактори (хормони) при оценката на функцията на хипофизата все още се установява. Интерпретацията на стойностите на нивата на всички хормони в този тест е същата, както е описана по-рано за всеки от тях.

Лечение на панхипопитуитаризъм

Лечението се състои в хормонозаместителна терапия на съответните ендокринни жлези, чиято функция е намалена. При възрастни до 50-годишна възраст включително, дефицитът на растежен хормон понякога се лекува с растежен хормон в доза от 0,002-0,012 mg/kg телесно тегло, подкожно, веднъж дневно. От особено значение при лечението е подобреното хранене, увеличаването на мускулната маса и борбата със затлъстяването. Хипотезата, че заместителната терапия с растежен хормон предотвратява ускоряването на системната атеросклероза, предизвикана от дефицит на растежен хормон, не е потвърдена.

В случаите, когато хипопитуитаризмът е причинен от тумор на хипофизата, трябва да се предпише адекватно специфично лечение на тумора, заедно със заместителна терапия. Терапевтичната тактика в случай на развитие на такива тумори е спорна. При малки тумори, които не секретират пролактин, повечето признати ендокринолози препоръчват транссфеноидалната им резекция. Повечето ендокринолози считат допаминовите агонисти като бромокриптин, перголид или дългодействащ каберголин за напълно приемливи за започване на лекарствена терапия на пролактиноми, независимо от техния размер. При пациенти с хипофизни макроаденоми (> 2 см) и значително повишени нива на циркулиращ пролактин в кръвта, може да се наложи хирургическа намеса или лъчетерапия в допълнение към терапията с допаминови агонисти. Високоволтовото облъчване на хипофизната жлеза може да бъде включено в комплексна терапия или да се използва самостоятелно. В случай на големи тумори със супраселарен растеж, пълното хирургично отстраняване на тумора, транссфеноидално или трансфронтално, може да не е възможно; в този случай високоволтовата лъчетерапия е оправдана. В случай на апоплексия на хипофизата, спешното хирургично лечение е оправдано, ако се визуализират патологични области или внезапно се развие парализа на окомоторните мускули, или ако се засили сънливостта, до развитие на коматозно състояние, поради развитието на хипоталамична компресия. И въпреки че терапевтичните тактики, използващи високи дози глюкокортикоиди и общоукрепващо лечение, може да са достатъчни в някои случаи, все пак се препоръчва незабавно извършване на транссфеноидална декомпресия на тумора.

Хирургично лечение и лъчетерапия могат да се използват и в случаи на ниски нива на хипофизни хормони в кръвта. При пациенти, подложени на лъчетерапия, ендокринната функция на засегнатите области на хипофизата може да намалее в продължение на много години. Въпреки това, хормоналният статус трябва да се оценява често след такова лечение, за предпочитане веднага след 3 месеца, след това 6 месеца и накрая ежегодно. Такова наблюдение трябва да включва поне изследване на функцията на щитовидната жлеза и надбъбречните жлези. Пациентите могат също да развият зрителни дефекти, свързани с фиброза на зрителния хиазъм. Образната диагностика на турското седло и образната диагностика на засегнатите области на хипофизата трябва да се извършва поне на всеки 2 години за период от 10 години, особено ако е налице остатъчна туморна тъкан.