Наследствени и метаболитни нефропатии при деца: причини, симптоми, диагноза, лечение

Вродените малформации на бъбреците и пикочните пътища представляват до 30% от общия брой вродени аномалии в популацията. Наследствената нефропатия и бъбречната дисплазия се усложняват от хронична бъбречна недостатъчност още в детството и представляват приблизително 10% от всички случаи на терминална хронична недостатъчност при деца и млади хора. Практически е важно да се идентифицира „вроденият компонент“ във всеки конкретен случай. Съществуват коренно различни подходи към лечението на вродена и придобита нефропатия при деца; придобитите бъбречни заболявания, развили се на фона на вродени, имат особености в протичането, в подхода към лечението, в прогнозата; въпросите за превенция на вродената нефропатия често изискват генетично консултиране.

От гледна точка на клиничните прояви, всички наследствени и вродени нефропатии могат да бъдат разделени на 7 групи:

1. Анатомични аномалии на структурата на пикочно-половата система: аномалии на броя, положението, формата на бъбреците, аномалии на структурата на бъбречното легенче и чашките; аномалии на развитието на уретерите, пикочния мехур и уретрата. Тази група включва аномалии на кръвоносните и лимфните бъбречни съдове.
2. Аномалии във формирането на бъбречна тъкан с паренхимен дефицит или бъбречна хипоплазия - нормонефронен и олигонефронен.
3. Аномалии на бъбречната диференциация или дисплазия:
   • ацистични форми - проста тотална дисплазия, проста фокална дисплазия, сегментна бъбречна дисплазия;
   • кистозна дисплазия - фокална кистозна или мултилакунарна киста, тотална кистозна дисплазия, мултикистозен бъбрек, медуларна кистозна болест или нефронофтиза на Фанкони, кортикална бъбречна дисплазия;
   • тотална поликистозна бъбречна болест от два вида - автозомно доминантна поликистозна болест или тип за възрастни и автозомно рецесивна поликистозна болест или поликистозна болест от инфантилен тип;
   • кортикална поликистозна бъбречна болест или гломерулокистозен бъбрек;
   • микрокистозна кора, включително вродена фамилна нефроза и нефроза от финландски тип.
4. Първични и вторични тубулопатии.

Първични тубулопатии, проявяващи се с предимно увреждане на проксималните тубули, са бъбречна тубулна ацидоза тип 2, глицинурия, бъбречна мелитурия, синдром на Де Тони-Дебре-Фанкони, фосфатен диабет, цистинурия. Първични тубулопатии с предимно увреждане на дисталните тубули и събирателните каналчета са бъбречна тубулна ацидоза тип 1, нефрогенен диабет инсипидус, псевдохипералдостеронизъм (синдром на Лидл) и псевдохипоалдостеронизъм. Нефронофтизата на Фанкони е вариант на тубулопатия, който протича с увреждане на целия тубулен апарат.

Вторичните тубулопатии се развиват при наследствена метаболитна патология. Тази голяма група включва галактоземия, хепатоцеребрална дистрофия (болест на Уилсън-Коновалов), фамилна хиперкалциурия, нарушения на пуриновия метаболизъм, първичен хиперпаратиреоидизъм, хипофосфатурия, гликогенози, захарен диабет, ксантинурия, синдром на Лоу, оксалурия, тирозиноза, болест на Фабри, фруктоземия, цьолиакия, цистиноза.

5. Наследствен нефрит: синдром на Алпорт, фамилен хроничен нефрит без глухота, нефрит с полиневропатия, фамилна доброкачествена хематурия.
6. Нефро- и уропатии в структурата на хромозомните и моногенните синдроми.
7. Ембрионален бъбречен тумор (тумор на Уилмс).

Чести характеристики на вродените нефропатии:

1. Патологична акушерска история и патологична бременност с дете-пробанд. Факт е, че фенотипните прояви на патологичен ген (или гени) се проявяват под влияние на външни фактори; проникването на патологичните гени се увеличава при неблагоприятни външни влияния.
2. Обикновено се открива в ранна възраст (до 6-7 години).
3. За повечето видове вродена патология има дълъг компенсиран стадий, така че „случайните“ откривания са типични.
4. При по-подробно изследване в компенсирания стадий често се установява ранно намаляване на частичните тубулни функции на нефрона.
5. Типични признаци на нестабилност на клетъчните мембрани: повишени концентрации на етаноламин, фосфатидилетаноламин и 2-аминоетилфосфонат в кръвта, повишени фосфолипази в урината, кристалурия. Значителната честота на тези нарушения очевидно може да се разглежда като проява на дизембриогенеза на субклетъчно ниво.

Показания за изследване на деца за наследствени и метаболитни нефропатии са следните.

1. Откриване на бъбречна патология при малки деца (до 3-4 години).
2. „Случайно“ откриване на патология в урината по време на рутинни прегледи.
3. Откриване на бъбречна патология в семейство, където има пациенти с бъбречна патология, с ранни форми на хипертония, с хронични заболявания на храносмилателните органи, със затлъстяване, с нарушения на слуха и зрението.
4. Наличие на вродени аномалии на други органи и системи (скелет, сърце, кръвоносни съдове). Най-значимите признаци за диагностициране на вродения характер на нефропатията са наличието на повече от 5 така наречени „незначителни“ стигми на дизембриогенезата, склонност към артериална хипотония и оксалат-калциева кристалурия. При наличие на два от трите изброени, вероятността нефропатията да е вродена или придобитото заболяване на пикочната система да се развива на фона на вроден или наследствен дефект е 75%.

По-голямата част от изброените варианти на вродена нефропатия са редки и има единични или десетки описания на надеждно документирани случаи. Подробно описание на отделните видове наследствена нефропатия може да се намери в специализираната литература.

Един от клинично значимите видове тубулопатии е група от транспортни дефекти в реабсорбцията на бикарбонати, екскрецията на водородни йони или и двете, дефинирани като ренална тубулна ацидоза (РТА).Разпространението на такива дефекти е неизвестно, но очевидно е много по-високо от тяхното откриване. Клиничните варианти на нарушения на киселинно-регулиращата бъбречна функция при деца в повечето случаи са вроден дефект (наследствени или спорадични случаи). Бъбречната тубулна ацидоза при деца през първите месеци от живота може да е проява на функционална незрялост на бъбреците. Костните деформации, които възникват поради компенсаторно извличане на калций от костната тъкан в отговор на хронична метаболитна ацидоза, обикновено се разглеждат като прояви на рахит, причинен от дефицит на витамин D, и не се разпознават. Обикновено на възраст 12-14 месеца настъпва съзряването на ензимните системи, отговорни за киселинно-регулиращата функция на бъбреците, и инфантилната форма на бъбречна тубулна ацидоза спонтанно се лекува. При редица заболявания и отравяния могат да се развият вторични форми на бъбречна тубулна ацидоза. Бъбречната тубулна ацидоза е хиперхлоремична метаболитна ацидоза с нормални стойности на бъбречната тубулна ацидоза (плазмен анионен дефицит). Формулата за бъбречна тубулна ацидоза се основава на идеята за плазмена електронеутралност. Тя е извлечена от опростена диаграма на Гембъл и дава представа за концентрацията на остатъчни, т.е. неоткриваеми аниони в плазмата. Те включват сулфати, фосфати, лактат и аниони на органични киселини. Нормалните стойности на бъбречната тубулна ацидоза се колебаят в рамките на 12,0±4,0 mmol/l. Бъбречна тубулна ацидоза при деца се предполага, когато метаболитната ацидоза е съпроводена с хиперхлоремия и нормални стойности на бъбречната тубулна ацидоза. Метаболитна ацидоза с повишени нива Бъбречната тубулна ацидоза е свързана с прекомерно образуване или недостатъчно отделяне на аниони, а не с тубулен дефект на подкиселяването. Този вариант се среща при кетоацидоза на фона на захарен диабет, по време на гладуване, при уремия, интоксикация с метанол, толуен, етиленгликол, при развитие на лактатно ацидотично състояние поради хипоксия и шок.

Въз основа на клиничните и патофизиологичните признаци се разграничават 3 вида бъбречна тубулна ацидоза:

• Тип I - дистален;
• Тип II - проксимален;
• Тип III е комбинация от типове I и II или вариант на тип I и понастоящем не се разграничава като отделна форма;
• Тип IV - хиперкалиемичен - е рядък и се среща почти изключително при възрастни.

Най-простото приблизително разделяне на бъбречната тубулна ацидоза на проксимални и дистални варианти може да се извърши чрез оценка на екскрецията на амониеви йони. Проксималният вариант е съпроводен с нормално или повишено ниво на дневна екскреция на NH4 _, дисталният вариант - с неговото намаление. Проксимална бъбречна тубулна ацидоза(Тип II) - нарушена реабсорбция на бикарбонат в проксималните тубули и намален бъбречен праг за екскреция на бикарбонат. Изолираните форми на първична проксимална бъбречна тубулна ацидоза са доста редки. Клиничните описания на типа проксимална бъбречна тубулна ацидоза в литературата са много разнообразни. Очевидно е, че бъбречната тубулна ацидоза тип II в преобладаващото мнозинство се комбинира с други дефекти на проксималните тубули. Най-забележимият симптом е забавяне на растежа. Пациентите нямат нефрокалциоза и уролитиаза; рядко се наблюдават рахитоподобни деформации. Възможни са мускулна слабост и патология на очите и екстраокуларните мускули.

Дистална бъбречна тубулна ацидоза(Тип I) е най-често срещаната форма на бъбречна тубулна ацидоза. Дефектът се състои в нарушение на дисталната киселинност, в неспособността на бъбрека да понижи pH на урината под 5,5 при натоварване с амониев хлорид. Цитохимично се разграничават 4 варианта на нарушенията.

1. Класическа, или секреторна, липса на ензима H-ATPase в интеркалираните клетки на събирателните каналчета A. Ензимът е отговорен за секрецията на протони.
2. Градиентно-дефицитният се проявява с невъзможността за създаване на градиент на концентрация на H между луминалната мембрана и вътреклетъчната среда поради увеличения противоток на вече секретирания протон. Бъбрекът запазва способността си да повишава парциалното налягане на CO2 _в урината при максималната си алкализация и нормално да подкиселява урината в отговор на натоварване с фураземид. Този вариант понякога се разглежда като вторичен дефект, дължащ се на вътреклетъчна ацидоза на епитела на проксималните тубули, причинявайки първоначално повишена екскреция на амоний, което води до увреждане на дисталните структури и развитие на градиентно-дефицитния вариант на бъбречна тубулна ацидоза. По този начин, проксималната и дисталната бъбречна тубулна ацидоза могат да се разглеждат като ранен и късен етап на един процес.
3. Пропорционално-зависимият вариант се проявява с невъзможността за поддържане на трансепителната потенциална разлика. Този вариант се проявява с персистираща, но лека метаболитна ацидоза; след натоварване с бикарбонат, парциалният градиент на CO2 кръв-урина _е много малък.
4. Вариант, зависим от напрежение, при който възниква хиперкалиемия поради нарушена секреция на калий. За диагностициране на този вариант при възрастни се използва амилорид за инхибиране и буметамил за стимулиране на зависимата от напрежение секреция на калиеви и водородни йони.

Най-типичните клинични признаци на бъбречна тубулна ацидоза тип I са:значително забавяне на растежа; скелетната деформация прогресира рязко в препубертетния период; характерна е полиурията; хипокалиемия с периодично нарастваща мускулна слабост; постоянна хиперкалциурия, нефрокалциноза и нефролитиаза водят до развитие на хронична бъбречна недостатъчност. Морфологично, хроничен тубулоинтерстициален нефрит с изход в склероза се определя при млади хора. Възможна е сензоневрална загуба на слуха. Във всички случаи на бъбречна тубулна ацидоза, програмата за изследване задължително включва аудиограма. Смята се, че при деца с бъбречна тубулна ацидоза от дистален тип - почти винаги е първичен дефект, генетично обусловен. Възможни са както фамилни, така и спорадични случаи. Предполага се, че предаването на дефекта протича по автозомно доминантен тип, но развитата клинична картина се среща само при хомозиготи. Лечението на бъбречната тубулна ацидоза се ограничава до облекчаване на хроничната ацидоза чрез предписване на цитратни смеси и алкални напитки и предпазливо предписване на витамин D в индивидуална дозировка за потискане на вторичния хиперпаратиреоидизъм.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]