Изолирана хипогонадотропна хипофункция на яйчниците

Възниква в резултат на недостатъчна стимулация на яйчниковата функция от гонадотропни хормони (ГХ) на хипофизната жлеза. Намалена или неадекватна секреция на ГХ от хипофизната жлеза може да се наблюдава при увреждане на нейните гонадотрофи или при намалена стимулация на гонадотрофи от лутеинизиращ хормон на хипоталамуса, т.е. вторичната овариална хипофункция може да бъде с хипофизен генезис, хипоталамичен и по-често смесен - хипоталамо-хипофизен. Намаляването на гонадотропната функция на хипоталамо-хипофизната система (ХХС) може да бъде първично или зависимо, т.е. възникнало на фона на други ендокринни и неендокринни заболявания.

[ 1 ]

Причини на изолирана хипогонадотропна хипофункция на яйчниците

При първичното намаляване на гонадотропната функция на ХГС се формира клиничен симптомокомплекс, наречен изолирана хипогонадотропна яйчникова хипофункция (ИХГО). Честотата на това заболяване е ниска. По-често са засегнати млади жени.

Причина и патогенеза на изолирана хипогонадотропна овариална хипофункция. Изолираната хипогонадотропна овариална хипофункция може да бъде вродена или придобита. И. Г. Дзенис и Е. А. Богданова разкриха значителна роля на наследствените фактори. При анализ на родословия и данни от ранна анамнеза беше показано, че при момичета с различни форми на хипогонадизъм, в 76,9% от случаите, майките са страдали от нарушения на репродуктивната система; същите нарушения са наблюдавани с висока честота при роднини от втора до трета степен на родство както от майчина, така и от бащина страна.

Намаляването на нивото на LH може да е свързано с нарушение в регулацията на нивото на катехоламините в централната нервна система. Г. П. Коренева смята, че при пациенти с ниска екскреция на LH, но с повишена секреция на допамин, може да се предположи наличието или на първично нарушение на ниво невросекреторни клетки на хипоталамуса, които не реагират на достатъчно допаминергични стимули, или на нарушение на ниво хипофизна жлеза.

Ролята на инхибина в патогенезата на централните форми на овариална хипофункция не е напълно проучена. Инхибините са пептиди, изолирани от фоликулярна течност и гранулозни клетки, инхибиращи синтеза и секрецията на FSH на ниво хипофиза и секрецията на лулиберин на ниво хипоталамус.

Половият хроматин при пациенти с изолирана хипогонадотропна овариална хипофункция е положителен, кариотип 46/XX.

Патологична анатомия на изолирана хипогонадотропна хипофункция на яйчниците. Вторичната хипогонадотропна хипофункция се характеризира с наличието на правилно оформени яйчници с нормален брой първични фоликули, които, ако се развият, то само до стадий на малки зреещи форми с 1-2 реда гранулозни клетки. Образуването на кистозни фоликули, които бързо претърпяват атрезия, е изключително рядко. Жълти и бели телца обикновено не се откриват. В интерстициалната тъкан на кората се наблюдава намаляване на броя на клетъчните елементи. Всички тези характеристики водят до хипоплазия на яйчниците. При дефицит предимно на LH, хипоплазията е изразена в по-малка степен, отколкото при недостатъчност и на двата GT; в тях се откриват кистозни и атретични фоликули.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Симптоми на изолирана хипогонадотропна хипофункция на яйчниците

Симптоми на изолирана хипогонадотропна овариална хипофункция. Оплакванията на пациентите са ограничени до първична или вторична аменорея с последващо безплодие. Обикновено не се наблюдават горещи вълни. Не се откриват соматични аномалии. Пациентките са със среден или висок ръст. Женско телосложение, рядко с евнухоидни пропорции.

При гинекологичен преглед външните гениталии са с нормална структура, понякога с признаци на хипоплазия. Матката и яйчниците са намалени по размер, което се потвърждава от обективни методи на изследване (пневмопелвиография, ултразвук). Вторичните полови белези са добре развити, рядко се наблюдава хипоплазия на млечните жлези. Телесното тегло обикновено е нормално.

Характеристиките на протичането на заболяването се определят главно от времето на изключване на гонадотропната функция и степента на намаляване на GG. В препубертетния вариант на синдрома на изолирана хипогонадотропна овариална хипофункция симптомите на хипогонадизъм са най-силно изразени, до евнухоидизъм, липса на развитие на вторични полови белези, остеопороза. В късната проява на заболяването клиничните симптоми, като правило, са слабо изразени. В същото време както степента на хипоестрогенизъм, така и степента на намаляване на нивото на GG също са по-слабо изразени. Тези разлики до голяма степен определят тактиката на лечение и прогнозата на заболяването. Не се наблюдават усложнения, водещи до намаляване на работоспособността.

На рентгеновата снимка на черепа патологията или не се разкрива, или се откриват признаци на повишено вътречерепно налягане и ендокрианоза под формата на области на калцификация на твърдата мозъчна обвивка във фронтално-теменната област и зад гърба на турското седло, малкия ѝ размер и праволинейността на гърба („ювенилизация“). Най-честият рентгенов признак на хипогонадизъм е хипертрофичната остеопороза, която обикновено се среща в костите на китката и гръбначния стълб.

ЕЕГ разкрива признаци на органична мозъчна патология, диенцефални нарушения и характеристики на незрялост. Липсата на промени в ЕЕГ обаче не изключва диагнозата изолирана хипогонадотропна овариална хипофункция.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Диагностика на изолирана хипогонадотропна хипофункция на яйчниците

Диагностика на изолирана хипогонадотропна овариална хипофункция. Изследването на цервикалната слуз разкрива хипоестрогенизъм, симптомът "зеница" е отрицателен и слабо изразен. CI варира от 0 до 10%, IS разкрива предимно междинни клетки на вагиналния епител, откриват се базални и парабазални клетки (например 10/90/0). Ректалната температура е монофазна.

Хормоналното изследване разкрива умерен, по-рядко изразен хипоестрогенизъм. Нивата на естроген са ниски и монотонни. Нивата на HG (LH и FSH) са или намалени, или са на долната граница на нормалното базално ниво и са монотонни. Нивата на пролактин са непроменени.

Прогестероновият тест обикновено е отрицателен, което показва степента на хипоестрогенизъм. Тестът с естроген-гестагенни лекарства е положителен и показва функционалното запазване на ендометриума.

Хормоналните тестове, стимулиращи функцията на яйчниците, са положителни. Прилагането на 75-150 U MCG интрамускулно или 1500 U hCG интрамускулно в продължение на 2-3 дни води до повишаване на нивото на естроген в кръвта, повишаване на CI, изместване на SI надясно (появяват се повърхностни клетки) и се наблюдава симптом на "зеницата" и папратене. Може да се появи и субективна реакция под формата на чувство за тежест и болка в областта на яйчниците и повишена левкорея.

Положителен кломифенов тест (100 мг/ден в продължение на 5 дни). Наред с повишаването на нивата на естроген се определя и повишаване на нивата на LH и FSH в кръвта. При тежката форма на заболяването с рязко понижение на нивата на естроген, LH и FSH обаче, кломифеновият тест дава отрицателен резултат.

За диагностика на хипоталамусно или хипофизно ниво на увреждане при изолирана хипогонадотропна яйчникова хипофункция се предлага тест с LH-RH (лулиберин) 100 mcg интравенозно, чрез струйна струя. Повишаването на нивото на LH и FSH в отговор на приложението му би трябвало да показва хипоталамусния генезис на заболяването, липсата на гонадотропен отговор показва хипофизния генезис. Известно е обаче, че гонадотропната реакция на хипофизната жлеза се определя от много фактори и до голяма степен зависи от функционалното състояние на яйчниците, по-специално от нивото на естрогени в кръвта. Това обстоятелство ни позволява да считаме, че в случай на дълбока хипоестрогения, липсата на повишаване на секрецията на гонадотропни хормони след приложение на лулиберин не е надежден индикатор за увреждане на гонадотропната функция на ниво гонадотрофи.

В някои случаи се използва лапароскопия с биопсия на яйчниците за изясняване на диагнозата.

Диференциална диагностика. Синдромът на изолирана хипогонадотропна овариална хипофункция трябва преди всичко да се диференцира от вторичната овариална хипофункция на фона на различни ендокринни заболявания (хипотиреоидизъм, хипофизни аденоми, синдром на Шийън, функционални форми на интерстициално-хипофизна недостатъчност и др.).

Така нареченият хиперпролактинемичен хипогонадизъм, който включва функционални форми на хиперпролактинемия и тумори (микро- и макропролактиноми), има много сходна клинична картина. Основният диференциално-диагностичен критерий е нивото на пролактин и радиологичните методи на изследване.

Освен това, синдромът на изолирана хипогонадотропна овариална хипофункция трябва да се диференцира от всички форми на първична овариална хипофункция. Тук основният диагностичен показател е нивото на FSH и LH.

[ 8 ], [ 9 ]

Лечение на изолирана хипогонадотропна хипофункция на яйчниците

Лечението на изолирана хипогонадотропна овариална хипофункция се състои в стимулиране на хипоталамо-хипофизната система с цел активиране на гонадотропната функция. За да се оцени степента на ендогенна естрогенизация, лечението трябва да започне с прогестеронов тест: 1% препарат, 1 ml интрамускулно в продължение на 6 дни. Последващата менструалноподобна реакция показва достатъчно ниво на естрогени в организма и възможността за ефективно приложение на клостилбегит. Употребата на гестагени като монотерапия при изолирана хипогонадотропна овариална хипофункция обикновено е неефективна.

Трябва да се отбележи, че употребата на синтетични естроген-гестагенни лекарства като бисекурин при положителен прогестеронов тест с очакването за ребаунд ефект също не води до възстановяване на овулаторната функция на яйчниците. Терапията с тези лекарства е показана при отрицателен прогестеронов тест за подготовка на ендометриалните рецептори и хипоталамо-хипофизната система. За естрогенна подготовка на рецепторния апарат може да се използва микрофолин в доза 0,05 mg (1/2-1/4 таблетка дневно) от 5-ия до 25-ия ден от индуцирания цикъл.

Обикновено се провеждат 3-6 курса, след което е възможно преминаване към стимулираща терапия. За тази цел най-често се използва клостилбегит, който се прилага в доза от 100-150 mg/ден в продължение на 5-7 дни, започвайки от 5-ия ден от индуцирания цикъл. Ефективността на лечението се проследява чрез функционални диагностични тестове (ФДТ). Възстановяването на двуфазна базална температура показва положителен ефект. Появата на менструалноподобна реакция на фона на еднофазна и рязко хиполутеална температура показва частичен ефект, който в този случай може да се засили чрез допълнително приложение на hCG в доза от 3000-9000 IU интрамускулно по време на периода на очаквана овулация на 14-16-ия ден от цикъла. Лечението продължава до получаване на пълни двуфазни цикли (могат да се проведат до 6 курса подред). Когато се постигне ефект, лечението трябва да се прекрати и запазването му да се проследява чрез ректална температура. В случай на рецидив лечението се повтаря.

Ако терапията с клостилбегит е неефективна и нивото на ХГ е значително намалено, е възможно да се използва менопаузален човешки гонадотропин или неговият аналог, пергонал-500. От 3-ия ден от индуцирания цикъл, ХМГ се прилага в доза от 75-300 IU интрамускулно дневно в продължение на 10-14 дни, докато се достигне преовулаторният пик на естрогените от 1104-2576 pmol/l. Ефективно е да се проследи узряването на фоликулите до стадий на Граафов фоликул с помощта на ултразвук. Успоредно с това се провежда мониторинг с помощта на TFD (симптом на "зеницата", арборизация, CI, IS).

При достигане на преовулаторния етап се прави еднодневна почивка в лечението, след което еднократно се прилага голяма доза hCG (4500-12000 IU), което води до овулация и образуване на жълто тяло. Лечението с MCCG представлява известни трудности, тъй като е възможна хиперстимулация на яйчниците, необходими са хормонални изследвания или използване на ултразвук. При използване на MCCG е необходимо ежедневно гинекологично наблюдение. Ефективността на стимулирането на овулацията достига 70-90%, възстановяването на фертилитета - 30-60%. Възможни са многоплодни бременности.

Обещаващ и най-ефективен метод за лечение на изолирана хипогонадотропна овариална хипофункция е приложението на лулиберин. Обикновено 50-100 мкг от лекарството се прилага интрамускулно или интравенозно, възможно е и интраназално приложение. Лулиберин се прилага 10-14 дни преди овулацията, чието време се определя чрез TFD, ултразвук и хормонални изследвания.

Прогноза

Прогнозата е благоприятна. Работоспособността не е нарушена. Пациентите подлежат на диспансерна регистрация, за да се избегне появата на тумори на хипоталамо-хипофизната система и своевременно откриване на хиперпластични процеси в репродуктивната система на фона на хормонална терапия. В случай на бременност, те са включени в рисковата група за нейното носене.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]