Хепатит G

Вирусният хепатит G е вирусна инфекция с парентерален механизъм на предаване, протичаща в асимптоматична форма.

Код по МКБ-10

Не е криптирано.

Епидемиология на хепатит G

Епидемиологичните данни и клиничните наблюдения показват, че вирусният хепатит G е инфекция с парентерален механизъм на предаване на патогена. Вече е установено, че HGV РНК често се открива при лица, претърпели кръвопреливания и парентерални интервенции (открита при 20,8% от изследваните). HGV РНК рядко се открива при доброволни донори (1,3%) и много по-често при тези, които редовно даряват кръв (12,9%). В този случай патогенът се предава чрез кръв или нейни продукти. При изследване на търговска плазма за приготвяне на кръвни продукти, събрана в различни страни, HGV РНК е открита в 7-40% от плазмените проби.

Тежкотоварните автомобили (ТТП) са широко разпространени без значителни възрастови или полови разлики: в Германия - 2-4,7% от населението, в Русия - 3,3-8, във Франция - 2-4,2, в Италия - 1,5, в Испания - 3, в Холандия - 0,1-1,5, в Япония - 0,9, в Израел - 5, в Южна Африка - 20, в САЩ - 1,5-2%.

Вирусът се предава изключително парентерално. Откриваемостта на HGV РНК е свързана с кръвопреливания и богата парентерална история. При интравенозни наркозависими вирусът се открива в 24% от случаите. При пациенти на хемодиализа честотата на откриване на вируса варира от 3,2 до 20%. При доброволните кръводарители в Съединените щати делът на HGV инфекцията е от 1 до 2%, което се счита за много висок показател. Например, откриваемостта на HBV и HCV в населението на САЩ е значително по-ниска. Според местни изследователи, вирусът на хепатит G се открива при кръводарителите с честота 3,2-4%, при пациенти на хемодиализа - в 28%, при соматични пациенти - в 16,7%, при пациенти с HCV инфекция - в 24,2%, при пациенти с хемофилия - в 28% от случаите.

Има доказателства за съществуването на сексуални и вертикални пътища на предаване на инфекцията. Според C. Trepo et al. (1997), честотата на HG виремия във Франция сред страдащите от полово предавани болести (сифилис, HIV инфекция, хламидия) е съответно 20, 19 и 12%, което се оказва по-високо, отколкото в популацията като цяло. K. Stark et al. (1996) цитират данни, че честотата на откриване на HGV РНК при хомосексуални и бисексуални, които не приемат наркотици в Германия, е 11%, което е по-високо, отколкото в популацията като цяло; в същото време честотата на откриване на HGV РНК е по-висока при хора с по-голям брой сексуални партньори. Съществуването на вертикален път на предаване на HGV в момента се проучва. Литературните данни показват, че при деца, родени от HGV-позитивни майки, HGV РНК се открива в 33,3-56% от случаите, а предаването на вируса не зависи от титъра на HGV РНК в кръвния серум на майката. В същото време, децата, родени в резултат на оперативно раждане (цезарово сечение), са били HGV РНК-негативни, а някои от децата, родени по естествен път, HGV РНК-негативни през първите дни и седмици от живота си, са станали HGV РНК-позитивни по-късно. Освен това, HGV не е открит в кръвта от пъпната връв. Всичко това показва по-висока вероятност за интранатална и постнатална инфекция.

Проведено е проучване на кръвна плазма и серум от пациенти с различни чернодробни заболявания (остър и хроничен хепатит, автоимунен хепатит, първична билиарна цироза, хепатоцелуларен карцином и др.) от различни части на света.

Почти всички чернодробни заболявания са свързани със случаи на HG виремия. HGV РНК е открита най-често при пациенти с CHC (при 18 от 96 пациенти от Европа); по-рядко при пациенти с хроничен хепатит „нито A, нито B, нито C“.

(при 6 от 48 пациенти от Южна Америка, при 9 от 110 от Европа), както и при пациенти с автоимунен (при 5 от 53 пациенти от Европа) и алкохолен хепатит (5 от 49 пациенти от Европа).

Според руски клиницисти, HGV РНК се открива в кръвния серум на пациенти с хронични чернодробни заболявания с много висока честота (26,8% от случаите).

Сред пациентите с ХБВ са идентифицирани лица с едновременна HGV виремия, но такава комбинация е значително по-рядка от комбинираната хронична HCV инфекция и HGV инфекция.

От голям интерес след откриването на НСV са резултатите от изследването за РНК на НСV в рискови групи за парентерална инфекция, както и при доброволни донори.

Честота на HG виремия при пациенти с висок риск от парентерална инфекция и при доброволни донори (linnen J. et al., 1996)

Контингентът от изследваните	Регион	Брой анкетирани лица	Процент на откриване на тежкотоварни автомобили
			Общо тежкотоварни автомобили	Само тежкотоварни автомобили	HGV+ HBV	HV+ HCV	HBV + HCV
Групи пациенти с висок риск от парентерална инфекция
Хемофилици	Европа	49	9	0	0	8	1
Пациенти с анемия	Европа	100	18	11	1	6	0
Наркозависими	Европа	60	20	6	1	11	2
Доброволни дарители
Кръводарители	САЩ	779	13	13	0	0	0
Дарители, изключени от даряване на прясна кръв (ALT>45 VI U/ml)	САЩ	214	5	4	0	0	1
Дарители, изключени от даряване на кръв за замразяване (ALT >45 IU/ml)	САЩ	495	6	4	0	1	1

Както следва от представените данни, HG виремията се открива с приблизително еднаква честота при хемофилици (9 от 49) и пациенти с анемия (18 от 100), получаващи множество кръвопреливания.

Сред наркозависимите всеки трети има HGV инфекция. Освен това, във всички рискови групи има значителен брой пациенти със смесена инфекция, причинена от два, а понякога дори три хепатотропни вируса. Най-често срещаната комбинация е под формата на НСV и HGV инфекция.

Резултатите от скрининга на кръводарители са интересни. Доброволните дарители могат да бъдат разделени на две категории. Първата категория включва дарители, считани за здрави, и тяхната кръв е използвана за кръвопреливания. Втората категория включва други дарители, чийто серум показва повишена ALT активност (повече от 45 U/l) и следователно те са изключени от кръводаряване.

В резултат на тестването беше установено, че сред 779 донори от първа категория, 13 (1,7%) са имали положителен кръвен серум за HGV РНК.

В същото време, сред донорите от втората категория (709 души), с приблизително същата честота - 1,5% от случаите (11 души), са открити серуми с наличие на HGV РНК.

Следователно, сред донорите с нормална и повишена трансаминазна активност в кръвния серум, делът на хората с HG виремия, които са способни да предадат вируса на хепатит G на реципиенти по време на кръвопреливане, е бил еднакъв.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Причини за хепатит G

Вирусът на хепатит G (HGV GBV-C) принадлежи към семейството на флавивирусите. Той е открит през 1995 г. в кръвта на хирург, прекарал остър вирусен хепатит с неизвестна етиология. Геномът му се състои от едноверижна РНК: структурните гени са разположени в единия край (регион 5), а неструктурните гени са разположени в другия (регион 3). Дължината на HGV РНК варира от 9103 до 9392 нуклеотида. За разлика от HCV РНК, HGV няма хипервариабилен регион, отговорен за разнообразието от генотипове. Възможно е да има три генотипа и няколко подтипа на вируса.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Патогенеза на хепатит G

Патобиологичните характеристики на персистирането на HGV при хора все още не са проучени, което се дължи на скорошното му идентифициране, ниската честота на вирусен хепатит G и честата коинфекция с вирусен хепатит B, вирусен хепатит C и вирусен хепатит D. Мястото на вирусна репликация в организма все още не е установено, въпреки че HGV РНК е открита в лимфоцитите на периферната кръв, включително при отсъствието ѝ по това време в серума. През последните години е доказано, че при пациенти с HIV инфекция изчезването на HGV по време на интерферонна терапия за хроничен хепатит C води до намаляване на продължителността на живота и по-ранна смърт в стадий на СПИН. Анализът на смъртността на HIV-инфектирани пациенти в този стадий на заболяването надеждно показва по-висока смъртност сред пациенти, които не са имали HGV вируса и особено сред тези, които са загубили този вирус по време на периода на наблюдение. Смята се, че G вирусът блокира достъпа на HIV патогена до клетката. Предполагаемият субстрат (CCR5 протеин) и механизмът на блокиране не са установени.

Важен аспект на проблема са доказателствата за способността на HGV да причинява остър хепатит и да индуцира хроничен хепатит. Като се има предвид откриването на този агент при пациенти с остро и хронично чернодробно увреждане със серонегативност към други хепатитни вируси, може да се предположи, че вирусът на хепатит G има такава способност. Все още обаче няма ясни доказателства, а наличните косвени данни са противоречиви.

Известно е, че при парентерално постъпване в организма, вирусът циркулира в кръвта. HGV РНК започва да се открива в кръвния серум 1 седмица след трансфузия на инфектирани кръвни съставки. Продължителността на виремията съответства на максималния период на наблюдение - 16 години. Повече от 9-годишни изследвания на пациенти с персистираща HGV инфекция показват, че се наблюдават както високи (до 107/ppm), така и ниски (до 102/ml) РНК титри, като титрите могат да останат постоянни през периода на изследване или се наблюдават широки колебания (до шест порядъка), както и периодично изчезване на HGV РНК в серумните проби.

HGV РНК е открита в чернодробната тъкан (Kobayashi M. et al., 1998). Оказа се обаче, че не при всеки случай на потвърдена HG виремия е открита HGV РНК в черния дроб. В литературата обаче има много малко информация по този изключително важен въпрос. In vitro проучвания показват, че вирусът се присажда върху хепатоцитни и хепатомни клетъчни култури и не се репликира върху лимфомни клетъчни култури. Експерименталната инфекция на примати с HGV не причинява увреждане на черния дроб при шимпанзетата, докато при мармозетките са открити интралобуларни некротично-възпалителни промени и възпалителна инфилтрация на засегнатите пътища.

От HG вируса, култивиран върху CHO клетки, е изолиран и частично пречистен E2 протеинът, на базата на който е изготвен ELISA тест за откриване на антитела срещу HGV-anti-E2 в кръвния серум. Проучванията показват, че anti-E2 се появяват в кръвния серум на пациентите след изчезването на HGV РНК от кръвния им серум и възстановяване от хепатит с тази етиология.

Антителата срещу вируса на хепатит G са антитела към повърхностния гликопротеин Е2 на HGV клас IgG и понастоящем се обозначават като анти-E2 HGV. Те могат да бъдат открити в кръвта за относително кратко време едновременно с HCV РНК, но след това РНК HGV изчезва и в кръвния серум се идентифицират само анти-E2 HGV. Следователно, анти-E2 HGV служи като маркер за възстановяването на организма от вируса на хепатит G.

Симптоми на хепатит G

Към днешна дата са описани случаи на остър вирусен хепатит C. Заболяването протича както с повишена аминотрансферазна активност и последващо откриване на HGV РНК в кръвния серум на пациентите, така и в асимптоматична форма. Вероятно тази патология може да се прояви и под формата на фулминантен хепатит, тъй като приблизително половината от случаите на тази нозология не могат да бъдат приписани нито на вирусен хепатит А, нито на вирусен хепатит Е. Ролята на вируса на хепатит G в развитието на фулминантната форма на инфекцията обаче е спорна и не е точно установена.

Острият хепатит G може да е склонен да стане хроничен. Честотата на откриване на HGV РНК сред пациенти с криптогенен хроничен вирусен хепатит е 2-9%. В Западна Африка тези цифри са дори по-високи. Трябва да се отбележи, че този патоген най-често е коинфектиран с вируси B, C и D, особено при пациенти в риск (парентерално, сексуално предаване). Неговото присъствие при пациенти с друг хроничен хепатит не влияе върху симптомите и тежестта на протичането, изхода на заболяването, включително резултатите от антивирусната терапия.

Въпреки горепосочените данни, ролята на HGV в развитието на клинично значими и изразени форми на хепатит все още е оспорвана и поставяна под въпрос. Нормалната ALT активност и липсата на други признаци на хепатит при хора, заразени с вируса, за пореден път доказват това. Високата честота на откриване на HGV при пациенти с хепатоцелуларен карцином очевидно е свързана с честотата на коинфекция с HCV.

Като се вземат предвид резултатите от епидемиологичните проучвания, макар и все още ограничени, може да се твърди, че откриването на HGV инфекция е съчетано с широк спектър от чернодробни лезии: от остър цикличен хепатит и хронични форми до асимптоматично носителство.

Изследване на H. Alter et al. (1997) установява, че приблизително 15% от заразените с HGV кръвопреливатели нямат клинични и биохимични признаци на хепатит.

Според същите изследователи, в някои установени случаи на хепатит, когато в кръвния серум е идентифициран само HGV и не са открити други известни хепатотропни вируси, повишаването на ALT активността е незначително и практически не е имало връзка между нивото на откриваема HGV РНК и стойностите на ALT.

Други проучвания (Kobavashi M, et al., 1998, Kleitmian S., 2002) обаче показват ясна връзка между откриването на HGV РНК и клиничните и биохимични прояви на острия хепатит.

В литературата са представени изолирани описания на случаи на остър хепатит G. Така, в публикацията на J. Lumen et al. (1996) е даден графичен пример за посттрансфузионното развитие на хепатит G при пациент, претърпял операция с кръвопреливане.

Четири седмици след операцията, пациентът показва повишена ALT активност, достигайки пик от 170 U/ml (нормално 45 U/ml) 12 седмици след операцията. След 1 месец, трансаминазната активност се връща към нормалното и остава същата през следващите 17 месеца наблюдение и след това. Резултати от серологични изследвания за вируси на хепатит А, В.

C бяха отрицателни, докато по време на повишаване на ALT активността и след това на фона на нейното нормализиране, в кръвния серум на пациента беше открита HGV РНК чрез PCR метода. Отрицателни резултати за HGV бяха регистрирани при персистиращо нормални показатели за ALT активност между 62-рата и 84-тата седмица на наблюдение (11 месеца след намаляването на ALT активността).

Ретроспективно проучване на донорски серум, трансфузиран на този пациент, показа наличието на HGV РНК.

При скрининг на кръвни серуми от 38 пациенти със спорадичен не-А, не-Е хепатит от 4 щата на САЩ (за периода 1985-1993 г.), HGV РНК е открита при 5 (13%), а при 107 пациенти с остър хепатит C - при 19 (18%). Сравнението на клиничната картина на хепатит G като моноинфекция с картината на коинфекция, причинена от вируси на хепатит C и G, не показва разлики между тях (Alter M. and et al., 1997). Други проучвания също не показват значителен ефект на HG вирусната инфекция върху протичането на вирусния хепатит A, B и C при комбиниране.

В същото време, вирусът на хепатит G се открива значително по-често в кръвта на пациенти с хепатит B или C (остър и хроничен). Така, HGV-позитивни са били 1 от 39 (2,6%) пациенти с остър хепатит B, 4 от 80 (5%) пациенти с хроничен хепатит B, 5 от 57 (18,8%) пациенти с хроничен хепатит C и 1 от 6 деца с хроничен хепатит B+-C.

Диагностика на хепатит G

Острият или хроничен вирусен хепатит C се диагностицира след изключване на други етиологични причини за хепатит. HGV понастоящем се открива чрез PCR амплификация с обратна транскрипция. Две компании, Boehring Mannheim Gmbh и ABBOTT, произвеждат тестови системи за откриване на HGV РНК, но те се препоръчват само за научни изследвания. Много лаборатории, включително тези в Русия, използват свои собствени системи. Те могат да откриват несъответствия в резултатите от кръвните серумни тестове за HGV РНК. Разработен е ензимен имуноанализ, който може да открие наличието на анти-HGV клас IgG към E2 протеина в серума, който може да бъде основната цел за хуморалния отговор. Опитите за създаване на тестова система за откриване на анти-E2 клас IgM досега са неуспешни. Проучванията показват, че анти-E2 се открива, ако HGV РНК липсва в кръвния серум. Установена е ниска честота на откриване на анти-E2 при кръводарителите (3-8%), много по-висока при плазмодарителите (34%), а най-висока честота се наблюдава при наркозависими (85,2%). Предоставените данни показват висока честота на спонтанно възстановяване от тази инфекция.

Специфичната диагностика на HG вирусната инфекция се основава на откриване на HGV РНК в кръвен серум чрез PCR. Праймерите, използвани за PCR, са специфични за 5NCR, NS3 nNS5a регионите на вирусния геном, като най-консервативни. Праймерите за PCR върху HGV се произвеждат от Abbott (САЩ) и Boerhmger Mannheim (Германия). Сред местните компании, Amplisens (Център по епидемиология) и редица други произвеждат праймери за PCR върху HGV.

Друг метод за диагностициране на HGV инфекция е тест за откриване на антитела към повърхностния гликопротеин Е2 на HGV. На базата на ELISA са създадени тестови системи за откриване на анти-Е2 HGV, например тестовата система на Abbott (САЩ).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Диференциална диагностика

Тъй като няма убедителни данни за възможната роля на HGV в развитието на клинично значими форми на хепатит при хора, въпросите за диференциалната диагноза остават отворени, а диагностичната стойност на откриването на HGV РНК все още е неясна.

[ 23 ], [ 24 ]

Лечение на хепатит G

При откриване на острата фаза на вирусен хепатит C трябва да се предприемат същите лечебни мерки, както при остри HBV и HCV инфекции. При пациенти с хроничен хепатит B и хроничен хепатит C, едновременно инфектирани с HGV, по време на терапия с интерферон е установена чувствителност на патогена към това лекарство и към рибавирин. До края на курса на лечение, 17-20% от лекуваните с интерферон не откриват HGV РНК в кръвта. Положителният отговор е свързан с ниско ниво на РНК в кръвния серум преди началото на терапията. Въпреки получените данни, не е разработен режим на лечение за хроничен вирусен хепатит C.