Болест на Шарко-Мари-Зъб

Атрофия, синдром на перонеалната мускулатура или болест на Шарко-Мари-Зъб е цяла група хронични наследствени заболявания с увреждане на периферните нерви.

Според ICD-10 в раздела за заболявания на нервната система кодът на това заболяване е G60.0 (наследствена двигателна и сензорна невропатия). Включен е и в списъка със сираци.

Епидемиология

Според клиничната статистика разпространението на всички видове болест на Шарко-Мари-Зъб на 100 хиляди население е 19 случая (според други източници, един случай на 2,5-10 хиляди население).

CMT тип 1 представлява около две трети от случаите (един случай на 5-7 хиляди популация) и почти 70% от тях са свързани с дублиране на гена PMP22. В света този вид заболяване засяга повече от 1,2 милиона души.

Честотата на CMT тип 4 се оценява на 1-5 случая на 10 хиляди деца. [1]

Причини болест на Шарко-Мари-Зъб

Според  класификацията на полиневропатичните синдроми , перонеалната (перонеална) мускулна атрофия, невралната амиотрофия на Шарко-Мари-Зъб или болестта на Шарко-Мари-Зъб (съкратено като CMT) се отнася до генетично обусловени двигателно-сензорни полиневропатии. [2]

Тоест, причините за появата му са генетични мутации. И в зависимост от естеството на генетичните аномалии, основните видове или типове на този синдром се различават: демиелинизиращ и аксонален. Първата група включва болест на Шарко-Мари-Зъб от тип 1 (CMT1), която възниква в резултат на дублиране на гена PMP22 върху хромозома 17, който кодира трансмембранния периферен миелинов протеин 22. В резултат на това сегментната демиелинизация на аксоналната обвивка (процеси на нервните клетки) и настъпва намаляване на скоростта на нервната проводимост.сигнали. Освен това може да има мутации в някои други гени.

Аксоналната форма е болест на Charcot-Marie-Tooth тип 2 (CMT2), която засяга самите аксони и е свързана с патологични промени в гена MFN2 в локуса 1p36.22, който кодира мембранния протеин митофузин-2, който е необходим за митохондриално сливане и формиране на функционални митохондриални мрежи в периферните нерви на клетките. Има повече от дузина подтипове CMT2 (с мутации в специфични гени).

Трябва да се отбележи, че вече са идентифицирани повече от сто гена, чиито увреждания, наследени, причиняват различни подтипове на болестта на Шарко-Мари-Зъб. Например, мутациите в гена RAB7 развиват тип 2B CMT; промяна на гена SH3TC2 (който кодира един от протеините на клетъчните мембрани на Schwann) причинява CMT тип 4C, който се проявява в детска възраст и се характеризира с демиелинизация на двигателни и сензорни неврони (една и половина дузини форми от тип 4 на това заболяване се разграничават).

Рядък SMT тип 3 (наречен синдром на Dejerine-Sott), причинен от мутации в гените PMP22, MPZ, EGR2 и други, също започва да се развива в ранна детска възраст.

Когато CMT тип 5 се появява на възраст 5-12 години, се отбелязва не само двигателна невропатия (под формата на спастична парапареза на долните крайници), но и увреждане на зрителните и слуховите нерви.

Мускулната слабост и атрофия на зрителния нерв (със загуба на зрение), както и проблеми с баланса, са характерни за CMT тип 6. А при болестта на Шарко-Мари-Зъб от тип 7 се наблюдава не само двигателно-сензорна невропатия, но и заболяване на ретината под формата на пигментен ретинит.

По-честата Х-свързана SMT или болест на Шарко-Мари-Зъб с тетрапареза на крайниците (отслабване на движението на ръцете и краката) сред мъжете е демиелинизиращ тип и се счита за резултат от мутация в гена GJB1 на дълго рамо на Х хромозомата, която кодира за конексин 32, трансмембранен протеин Шван клетки и олигодендроцити, който регулира предаването на нервни сигнали. [3]

Рискови фактори

Основният рисков фактор за CMT е наличието на това заболяване в фамилна анамнеза, тоест при близки роднини.

Според генетиците, ако и двамата родители са носители на автозомно-рецесивния ген на болестта Шарко-Мари-Зъб, рискът да има дете, което ще развие това заболяване, е 25%. А рискът детето да носи този ген (но той самият няма да има симптоми) се оценява на 50%.

В случай на Х-свързано наследяване (когато мутиралият ген е върху Х-хромозомата на жената), има 50% риск майката да предаде този ген на сина си и той да развие CMT заболяване. Когато се роди женско дете, болестта може да не се появи, но синовете на дъщерята (внуците) могат да наследят дефектния ген - с развитието на болестта.

Патогенеза

При всеки тип болест на Шарко-Мари-Зъб, неговата патогенеза се дължи на наследствена аномалия на периферните нерви: моторни (двигателни) и сензорни (сензорни).

Ако типът CMT е демиелинизиращ, тогава разрушаването или дефектът на миелиновата обвивка, която защитава аксоните на периферните нерви, води до забавяне на предаването на нервните импулси на периферната нервна система - между мозъка, мускулите и сетивните органи.

При аксоналния тип заболяване аксоните са пряко засегнати, което се отразява негативно на силата на нервните сигнали, което е недостатъчно за пълно стимулиране на мускулите и сетивните органи.

Прочетете също:

• Наследствени невропатии
• Причини и патогенеза на полиневропатията

Как се разпространява синдромът на Шарко-Мари-Зъб? Дефектните гени могат да бъдат наследени по автозомно доминиращ или автозомно-рецесивен начин.

Най-често - автозомно доминантно наследяване - възниква, когато има едно копие на мутиралия ген (носен от един от родителите). И вероятността за предаване на CMT на всяко от родените деца се оценява на 50%. [4]

При автозомно-рецесивно наследяване заболяването изисква две копия на дефектния ген (по един от всеки родител, който няма признаци на заболяването).

В 40-50% от случаите настъпва автозомно доминираща наследствена демиелинизация, т.е. CMT тип 1; в 12-26% от случаите - аксонен CMT, тоест тип 2. И в 10-15% от случаите се наблюдава Х-свързано наследяване. [5]

Симптоми болест на Шарко-Мари-Зъб

Обикновено първите признаци на това заболяване започват да се проявяват в детството и юношите и постепенно се развиват през целия живот, въпреки че синдромът може да се почувства по-късно. Комбинацията от симптоми е променлива и скоростта на прогресиране на заболяването, както и неговата тежест, не могат да бъдат прогнозирани.

Има такива типични симптоми на началния етап като повишена обща умора; намален тонус (слабост) на мускулите на краката, глезените и долната част на краката; липса на рефлекси. Това затруднява движението на стъпалото и води до дисбазия (нарушение на походката) под формата на по-висока кота на краката, често с често препъване и падане. Признаците на болестта на Шарко-Мари-Зъб при малко дете могат да бъдат изразени несръчност и затруднено ходене, необичайни за възрастта, свързани с  двустранно висящо стъпало . Характерни са и деформации на стъпалото: висока дъга (кухо стъпало) или силни плоски стъпала, извити (подобни на чук) пръсти.

В случай на ходене на пръсти на фона на мускулна хипотония, неврологът може да подозира, че детето има CMT тип 4, при което децата до юношеството може да не могат да ходят.

С напредването му мускулната атрофия и слабост се разпространяват в горните крайници, което затруднява фината моторика и нормалните дейности на ръцете. Намаляването на тактилните усещания и способността да се чувствате топло и студено, както и изтръпването на краката и ръцете, показва увреждане на аксоните на сензорните нерви.

С проявена в детството болест на Шарко-Мари-Зъб от тип 3 и 6, има чувствителна атаксия (нарушена координация на движенията и баланса), мускулни потрепвания и тремор, увреждане на лицевия нерв, атрофия на зрителния нерв с нистагъм, загуба на слуха.

В по-късните етапи може да има неконтролируемо треперене (треперене) и чести мускулни крампи; проблемите с движението могат да доведат до развитие на болка: мускулна, ставна, невропатична.

Усложнения и последствия

Болестта на Шарко-Мари-Зъб може да има усложнения и последици като:

• по-чести навяхвания и фрактури;
• контрактури, свързани със скъсяване на околоставните мускули и сухожилия;
• сколиоза (изкривяване на гръбначния стълб);
• проблеми с дишането - с увреждане на нервните влакна, които инервират мускулите на диафрагмата:
• загуба на способността за самостоятелно движение.

Диагностика болест на Шарко-Мари-Зъб

Диагностиката включва клиничен преглед, анамнеза (включително фамилна анамнеза), неврологичен и системен преглед.

Извършват се тестове за проверка на обхвата на движение, чувствителността и сухожилните рефлекси. Нервната проводимост може да бъде оценена чрез инструментална диагностика - електромиография или  електронейромиография . Може да се наложи и ултразвук или ЯМР. [6]

Генетичната или ДНК диагностика за идентифициране на най-често срещаните генетични мутации, които причиняват CMT на кръвна проба, са ограничени, тъй като ДНК тестовете понастоящем не са налични за всички видове CMT. За подробности вижте -  Генетични изследвания

В някои случаи се прави биопсия на периферния нерв (обикновено гастрокнемиус).

Диференциална диагноза

Диференциална диагноза се извършва с други периферни невропатии, мускулна дистрофия на Дюшен, миелопатични и миастенични синдроми, диабетна невропатия, с миелоапатии в случай на множествена и амиотрофична странична склероза, синдром на Гилен-Баре, травма на перонеалния нерв и дисковия атрофий ), увреждане на малкия мозък или таламус, както и странични ефекти от химиотерапията (при лечение с цитостатици като Винкристин или Паклитаксел). [7]

Лечение болест на Шарко-Мари-Зъб

Днес лечението на това наследствено заболяване се състои във физиотерапевтични упражнения (насочени към укрепване и разтягане на мускулите); трудова терапия (която помага на пациенти с мускулна слабост в ръцете); използване на ортопедични устройства за улесняване на ходенето. Ако е необходимо, вземете болкоуспокояващи или антиконвулсанти. [8]

В случаи на изразено плоскостъпие може да се извърши остеотомия, а при деформация на петите е показана хирургичната им корекция - артродеза. [9]

Текат изследвания както на генетичния компонент на болестта, така и на методите за нейното лечение. Използването на стволови клетки, някои хормони, лецитин или аскорбинова киселина все още не е дало положителни резултати.

Но благодарение на най-новите изследвания, в близко бъдеще наистина може да се появи ново при лечението на болестта на Шарко-Мари-Зъб. Така че от 2014 г. Френската компания Pharnext разработва, а от средата на 2019 г. Клинични изпитвания на лекарството PXT3003 за лечение на CMT тип 1 при възрастни, потискайки повишената експресия на гена PMP22, подобрявайки миелинизацията на периферните нерви и отслабване на нервно-мускулните симптоми. 

Специалисти на медицинската компания Sarepta Therapeutics (САЩ) работят по генна терапия за болест на Шарко-Мари-Зъб тип 1. Тази терапия ще използва безвреден аденоасоцииран вирус (AAV) от рода Dependovirus с линеен едноверижен ДНК геном, който ще пренесе гена NTF3 в тялото, който кодира невротрофин-3 (NT-3) протеин, необходим за функционирането на нервните клетки на Schwann.

До края на 2020 г. Helixmith ще започне клинични изпитвания на генната терапия на Engensis (VM202), разработена в Южна Корея за лечение на мускулни симптоми при CMT тип 1. [10]

Предотвратяване

Превенцията на CMT може да бъде генетично консултиране на бъдещи родители, особено ако някой от семейна двойка има това заболяване в семейството. Установени са обаче случаи на мутации на de novo генни точки, тоест при липса на болестта в семейната история.

По време на бременност вземането на проби от хорионни ворсинки (от 10 до 13 гестационна седмица), както и анализ на околоплодната течност (на 15-18 седмици), ви позволява да проверите вероятността от болест на Шарко-Мари-Зъб при неродено дете.

Прогноза

Като цяло прогнозата за различните видове болест на Шарко-Мари-Зъб зависи от клиничната тежест, но във всеки случай болестта прогресира бавно. Много пациенти имат увреждания, въпреки че това не намалява продължителността на живота.