Хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия

Хроничната възпалителна демиелинизираща полиневропатия (ХВДП) е симетрична полиневропатия или полирадикулоневропатия, която се проявява като мускулна слабост, намалена чувствителност и парестезия.

Хроничната възпалителна демиелинизираща полиневропатия е сравнително рядка в детска възраст. Едно проучване описва 13 пациенти на възраст от 1,5 до 16 години, от които 3 (23%) са имали монофазен ход, 4 (30%) са имали единичен епизод и 6 (46%) са имали множество обостряния. При децата началото на симптомите рядко се предшества от инфекции, началото често е постепенно, а дебютната проява често е промяна в походката.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Патогенеза

Както при синдрома на Guillain-Barré, възпалението и демиелинизацията на коренчетата и проксималните нерви предполагат, че протичането на заболяването и патологичните промени се обясняват най-добре с поредица от имунни процеси. В тази връзка, T и B лимфоцитите, специфичните антитела към невронни антигени, активираните макрофаги, цитокините (като TNF-a) и компонентите на комплемента могат да бъдат важни. При хроничната възпалителна демиелинизираща полиневропатия обаче имунологичната каскада е още по-слабо разбрана, отколкото при синдрома на Guillain-Barré. Особено неясно е кои специфични имунологични механизми са отговорни за по-дългия ход и по-ниската честота на спонтанни ремисии при CIDP, отколкото при синдрома на Guillain-Barré. Търсенето на отговор на този въпрос може да доведе до откритието, че синдромът на Guillain-Barré и хроничната възпалителна демиелинизираща полиневропатия са остри и хронични варианти на един и същ процес, различаващи се по някои специфични имунни механизми.

Експерименталният алергичен неврит (ЕАН) предоставя доказателства за значението на имунните механизми в патогенезата на хроничната възпалителна демиелинизираща полиневропатия и възможна връзка между остри и хронични възпалителни демиелинизиращи полирадикулоневропатии. Зайци, имунизирани с единична голяма доза периферен миелин, развиват експериментален алергичен неврит с хроничен прогресиращ или рецидивиращ ход. Клиничните, електрофизиологичните и патоморфологичните характеристики на това състояние са подобни на CIDP при хора. Въпреки че са идентифицирани антимиелинови антитела, специфични Т-клетъчни отговори, насочени срещу тях, не са установени. Приложението на миелин или миелинови протеини P2 и P0 на плъхове Lewis индуцира по-остър вариант на ЕАН, който може да бъде прехвърлен на сингенни животни, използвайки антиген (P2 и P0)-специфични Т-клетки. Хуморалните механизми също могат да бъдат от известно значение, ако антителата са способни да проникнат през кръвно-невронната бариера. Кръвно-невронната бариера може да бъде нарушена експериментално чрез прилагане на овалбумин-специфични активирани Т-лимфоцити, последвано от интраневрално инжектиране на овалбумин. Това е последвано от ендоневрална перивенозна възпалителна инфилтрация от Т-лимфоцити и макрофаги с развитие на проводим блок и лека демиелинизация, която може да бъде значително засилена от едновременното приложение на антимиелинови имуноглобулини. По този начин, в този експериментален модел, Т-лимфоцитите се натрупват в периферните нерви, променят пропускливостта на кръвно-невронната бариера и, заедно с антимиелинови антитела, причиняват първична демиелинизация, като действието им е дозозависимо.

Елементите на имунната атака, които водят до развитие на хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия при хора, не са толкова добре познати, колкото при синдрома на Guillain-Barré или в експериментални модели. При биопсия на сурален нерв от пациенти с CIDP, инфилтрация на CD3 ⁺ T-лимфоцити е установена в 10 от 13 случая, а Т-клетки са открити в епиневриума в 11 от 13 случая. Освен това често се откриват ендоневриални периваскуларни натрупвания на CD68 ⁺ макрофаги. За разлика от синдрома на Guillain-Barré, при хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия нивото на цитокини в цереброспиналната течност и серумните нива на TNF-α не са повишени.

Наличието и ролята на доминантната група циркулиращи антитела при хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия са проучени по-слабо, отколкото при синдрома на Гилен-Баре. Антитела към GM1 ганглиозид, които принадлежат към IgM, се откриват само при 15% от пациентите с ХВДП, а IgG антитела към GM1 не са открити при нито един пациент. Освен това, само 10% от пациентите с ХВДП имат серологични доказателства за инфекция с C. jejuni. IgG и IgM антитела към други ганглиозиди, хондроитин сулфат, сулфатиди или миелинови протеини са открити в по-малко от 10% от случаите. Моноклонални IgM антитела, които се свързват с човешки мозъчен тубулин, са открити при няколко пациенти с бавно прогресиращ ход и електрофизиологични доказателства за демиелинизация. Въпреки това, в по-голяма серия от пациенти с ХВДП, антитела към бета-тубулин са открити чрез имуноблотинг само в 10,5% от случаите. По този начин, за разлика от синдрома на Guillain-Barré, хроничната възпалителна демиелинизираща полиневропатия не е свързана с никакви специфични инфекции или повишени титри на антитела към миелинови автоантигени или глюкоконюгати. Необходими са допълнителни изследвания, за да се идентифицират факторите, които провокират развитието на хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия, и да се определи последователността от патогенетични реакции, водещи до развитието на заболяването.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Симптоми хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия

Обикновено симптомите се увеличават в продължение на поне 2 месеца, като са възможни постоянно прогресиращи, стъпаловидно прогресиращи или рецидивиращи варианти на протичането. При някои пациенти симптомите могат да се увеличават до смърт, докато други имат флуктуиращо протичане с множество обостряния и ремисии за дълъг период от време. Може да се наблюдава слабост както в проксималните, така и в дисталните мускули. Сухожилните рефлекси са отслабени или изчезват. Засягането на черепномозъчните нерви, като окомоторния, трохлеарния и абдуценсния, е необичайно, но възможно.

В едно проучване, което включва 67 пациенти, отговарящи на клиничните и електрофизиологичните критерии за хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия, 51% от тях са имали някои отклонения от класическата картина на хроничната възпалителна демиелинизираща полиневропатия, включително 10% с чисто двигателни нарушения, 12% със синдром на сензорна атаксия, 9% с картина на множествен мононеврит, 4% със синдром на параплегия и 16% с рецидивиращ ход с повтарящи се епизоди, наподобяващи синдром на Guillain-Barré. В същата тази серия 42% от пациентите са имали синдром на болка, който е по-често срещан, отколкото в предишни наблюдения. Пациентите със захарен диабет могат да развият прогресивна, умерена, предимно двигателна полиневропатия, засягаща долните крайници, която отговаря както на електрофизиологичните, така и на клиничните критерии за хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Диагностика хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия

При хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия, както при синдрома на Guillain-Barré, ЕМГ, измерванията на скоростта на нервната проводимост и изследването на цереброспиналната течност са от голяма диагностична стойност. Биохимичните кръвни изследвания помагат да се изключат метаболитни полиневропатии, които могат да имат подобни прояви (например полиневропатии при захарен диабет, уремия, увреждане на черния дроб и хипотиреоидизъм). Важно е също да се изключат полиневропатии, свързани с HIV инфекция и Лаймска болест. Протеиновата електрофореза помага да се изключи моноклонална гамопатия, която може да се появи при миелом или моноклонална гамопатия с неизвестен генезис. Откриването на моноклонална гамопатия е индикация за търсене на остеосклеротичен миелом или изолиран плазмоцитом с помощта на костна рентгенография. Освен това, в този случай е необходимо да се изследва урината за моноклонален протеин, а понякога и да се проведе изследване на костен мозък.

ЕМГ разкрива промени в потенциалите на двигателните единици, характерни за денервация и различна степен на фибрилация, в зависимост от продължителността и тежестта на лезията. Скоростта на проводимост в двигателните и сензорните влакна в горните и долните крайници обикновено е забавена с повече от 20% (ако процесът на демиелинизация не е ограничен до коренчетата на гръбначномозъчните нерви и проксималните нерви). Могат да се открият проводими блокове с различна степен и времева дисперсия на общия мускулен акционен потенциал или акционните потенциали на нервните влакна. Дисталните латентности обикновено са удължени при това заболяване. Скоростта на проводимост в проксималните нервни сегменти е забавена в по-голяма степен, отколкото в дисталните сегменти. Електрофизиологичният критерий за частичен проводимен блок при хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия е намаление с повече от 20% на амплитудата на общия мускулен акционен потенциал по време на стимулация на проксималния нерв в сравнение с дисталната стимулация (напр. в лакътя и ръката). Мултифокалната двигателна невропатия се счита за отделно заболяване, което не е свързано с ХВДП. Въпреки това, наличието на частични блокове на проводимостта в двигателните влакна при хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия показва известно припокриване на клиничните и електрофизиологичните данни при мултифокална двигателна невропатия и хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия.

При изследване на цереброспиналната течност нивото на протеин обикновено надвишава 0,6 g/l, а цитозата остава нормална (не повече от 5 клетки). Локалният синтез на IgG може да бъде повишен. Възможно е и повишаване на нивото на Q-албумин, което показва увреждане на хематоневралните или хематоенцефалните бариери.

Биопсията на суралния нерв може да има известна диагностична стойност, разкривайки признаци на възпаление и демиелинизация, а понякога и изразено подуване на миелиновата обвивка. Изследването на нервните влакна може да разкрие признаци на сегментна демиелинизация, но в някои случаи преобладава аксоналната дегенерация.

През последните години има редица доклади за способността на ЯМР да открива признаци на протичащ възпалителен процес при хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия. ЯМР на брахиалния плексус разкрива симетрично увеличение на интензитета на сигнала на Т2-претеглени изображения. Рязко удебеляване на коренчетата на cauda equina може да се открие и при ЯМР на лумбосакралната област. Освен това, при ХВДП е възможно удебеляване на нервните стволове с увеличаване на интензитета на сигнала в протонната плътност и Т2 режимите в зоните на демиелинизация, установени електрофизиологично. Интересно е, че с клинично подобрение лезиите спират да натрупват контраст след приложение на гадолиний. Това показва, че фокалните нарушения на проводимостта могат да съответстват на зони на възпалителни лезии с нарушение на хематоневралната бариера.

[ 15 ]

Лечение хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия

Имуносупресивната терапия остава един от основните методи за лечение на хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия. Доскоро кортикостероидите се считаха за лекарства по избор. Тяхната ефективност е доказана в рандомизирани контролирани проучвания. Лечението с преднизолон обикновено започва с доза от 60-80 mg/ден, която пациентът приема веднъж сутрин в продължение на 8 седмици, след което бавно намалява дозата с 10 mg на месец и след това преминава към прием на лекарството през ден. Увеличаването на мускулната сила обикновено започва след няколко месеца лечение и продължава 6-8 месеца, като до този момент достига максималната възможна стойност. При намаляване на дозата или спиране на кортикостероидите са възможни рецидиви, изискващи връщане към по-висока доза от лекарството или използване на друг метод на лечение. Основният проблем при продължителната употреба на кортикостероиди е наддаването на тегло, появата на кушингоидни черти, артериална хипертония, намален глюкозен толеранс, възбуда или раздразнителност, безсъние, остеопороза, асептична некроза на шийката на бедрената кост, катаракта. Тези странични ефекти могат да бъдат много значителен клиничен проблем, особено ако лекарството трябва да се приема във високи дози. Понякога те принуждават да преминете към друг метод на лечение.

Плазмаферезата е доказано ефективна и при хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия. В ранно проспективно, двойносляпо, контролирано проучване, плазмаферезата е довела до значително подобрение при приблизително една трета от пациентите с ХВДП. В скорошно двойносляпо проучване, 18 нелекувани преди това пациенти са били разпределени на случаен принцип в две групи: едната група е получила 10 сесии плазмафереза в продължение на 4 седмици, докато другата група е получила плацебо процедура. Резултатите показват, че плазмаферезата е довела до значително подобрение във всички оценявани параметри при 80% от пациентите. След завършване на курса на плазмафереза, 66% от пациентите са имали рецидив, който е регресирал след възобновяване на плазмаферезата, използвайки отворената процедура. Беше отбелязано обаче, че имуносупресивната терапия е необходима за стабилизиране на ефекта. Преднизолон е бил ефективен при пациенти, които не са реагирали на лечение с плазмафереза. По този начин, представените данни показват ефективността на плазмаферезата при хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия. Това обаче е скъп метод на лечение, който изисква множество процедури, самостоятелно или в комбинация с имуносупресивни средства, като преднизолон. Тъй като няма контролирани проучвания, които биха ни позволили да определим оптималната честота на сеансите плазмафереза, когато се използва самостоятелно или в комбинация с преднизолон, емпирично са разработени различни схеми. Някои автори препоръчват първоначално провеждане на 2-3 сеанса плазмафереза седмично в продължение на 6 седмици, други препоръчват 2 сеанса плазмафереза седмично в продължение на 3 седмици, а след това 1 сеанс седмично за още 3 седмици. След постигане на подобрение в клиничните и електрофизиологичните данни, лечението може да бъде прекратено, а пациентът да бъде преглеждан веднъж на всеки 1-2 седмици. Понякога се препоръчва да не се спира лечението, а да се продължат сеансите плазмафереза, но по-рядко. Ако се постигне подобрение, но са необходими чести сеанси плазмафереза, за да се поддържат, добавянето на 50 mg преднизолон дневно може да намали нуждата от плазмафереза. Впоследствие честотата на сеансите плазмафереза може да се намали и преднизолон може да се прилага през ден. Ако плазмаферезата е неефективна, трябва да се обмислят алтернативни имуносупресивни средства.

Клинични проучвания показват, че интравенозният имуноглобулин при хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия е толкова ефективен, колкото и плазмаферезата. В двойносляпо, плацебо-контролирано, проспективно, кръстосано проучване, на 25 пациенти е прилаган последователно имуноглобулин (400 mg/kg) или плацебо в продължение на 5 последователни дни. Всички оценявани параметри са значително по-добри при имуноглобулин, отколкото при плацебо. Отбелязано е също, че ефектът на имуноглобулина е по-висок при пациенти с продължителност на заболяването не повече от 1 година. При 10 пациенти с рецидивираща хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия, които са реагирали на имуноглобулин, зрителното подобрение е продължило средно около 6 седмици. В този случай ефектът е бил поддържан и стабилизиран при всички 10 пациенти, използващи пулсова терапия с имуноглобулин, който е прилаган в доза 1 g/kg. По този начин ефикасността на имуноглобулина при хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия е приблизително равна на тази на плазмаферезата. Както вече беше отбелязано, имуноглобулинът е скъпо лекарство, но страничните му ефекти са относително леки. Едно проучване се опитва да сравни и трите метода на лечение при 67 пациенти с ХВДП. То показа, че плазмаферезата, интравенозният имуноглобулин и кортикостероидите водят до подобрение с приблизително същата честота, но по-голямо функционално подобрение е наблюдавано при плазмаферезата. От 26-те пациенти, които не са отговорили на първоначалното лечение, 9 пациенти (35%) са отбелязали подобрение с алтернативния метод на лечение, а от 11-те, които са се нуждаели от третия метод на лечение, само 3 пациенти (27%) са се подобрили. Като цяло, 66% от пациентите в тази серия са отговорили положително на един от трите основни метода за лечение на хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия. Както при синдрома на Guillain-Barré, е необходимо да се оцени ефикасността на различните комбинации от трите основни лечения в проспективно контролирано клинично проучване.