Акондроплазия

Има много редки заболявания с вроден характер и едно от тях е нарушение на костния растеж - ахондроплазия, което води до подчертан непропорционален нисък ръст.

В раздела за аномалии в развитието на ICD-10 кодът за този тип наследствена остеохондрална дисплазия с дефекти в растежа на тръбните кости и гръбначния стълб е Q77.4 [1]

Епидемиология

Статистиката на различни проучвания относно разпространението на ахондроплазия е неясна. Някои твърдят, че тази аномалия се среща при едно новородено от 10 хиляди, други - при едно от 26-28 хиляди, а трети - 4-15 случая на 100 хиляди. [2]

Има също така информация, че когато бащата е на възраст над 50 години, честотата на ахондроплазия при деца е един случай при 1875 новородени.

Причини ахондроплазии

Причината за ахондроплазия се крие в нарушаването на остеогенезата, по-специално един от видовете вътрематочна осификация на диафизата на тръбните кости на скелета - вътрекостно-хрущялна (ендохондрална) осификация, по време на която има модификация на хрущяла в костната тъкан. За подробности вижте -  Развитие и растеж на костите

Нарушение на осификацията на дългите кости, т.е. Феталната ахондроплазия възниква поради мутации в гена на мембранни тирозин кинази - рецептора на растежен фактор на фибробластите 3 (FGFR3 на хромозома 4р16.3), който влияе върху растежа и диференциацията на клетките. Наличието на FGFR3 мутации е свързано с генетична нестабилност и промени в броя на хромозомите (анеуплоидия).

Детето получава ахондроплазия като автозомно доминираща черта, т.е.получава едно копие на мутантния ген (който е доминиращ) и един нормален ген върху двойка неполови (автозомни) хромозоми. По този начин видът на наследяване на този дефект е автозомно доминиращ и аномалията може да се прояви при 50% от потомството, когато се пресича комбинацията от алели на даден ген (генотип).

Освен това мутациите могат да бъдат спорадични и, както показва практиката, в 80% от случаите децата с ахондроплазия се раждат от родители с нормален ръст.

Рискови фактори

Основните рискови фактори за раждането на деца с ахондроплазия са наследствени. Ако един от родителите има този дефект, тогава вероятността да имате болно дете се изчислява на 50%; при наличието на тази аномалия и при двамата родители - също 50%, но с 25% риск от хомозиготна ахондроплазия, водеща до смърт преди раждането или в ранна детска възраст.

С възрастта на бащата (по-близо до 40 години и повече) рискът от нова мутация (de novo мутация) на гена FGFR3 се увеличава.

Патогенеза

Обяснявайки патогенезата на ахондроплазия, експертите подчертават значението на трансмембранния протеин тирозин протеин киназа (кодирана от гена FGFR3) за регулиране на деленето, диференциацията и апоптозата на клетките в хрущялната тъкан на растежните плочи - хондроцити, както и нормалните развитие на скелета - остеогенеза и костна минерализация.

По време на ембрионалното развитие, в присъствието на генна мутация, рецепторите на фибробластен растежен фактор 3 стават по-активни. Укрепването на техните функции нарушава предаването на клетъчни сигнали и взаимодействието на извънклетъчната част на този протеин с полипептидни фибробластни растежни фактори (FGF). В резултат на това възниква неуспех: стадийът на пролиферация на клетките на хрущялната тъкан става по-кратък и тяхната диференциация започва по-рано от предписаното време. Всичко това води до неправилно формиране и сливане на костите на черепа и скелетна дисплазия - намаляване на дългите кости, което е придружено от подчертан нисък ръст или нанизъм.

И две трети от случаите на нанизъм са свързани именно с ахондроплазия.

Симптоми ахондроплазии

Ненормалният костен растеж причинява такива клинични симптоми на ахондроплазия като:

• изразен нисък ръст (непропорционално нанизъм) със среден ръст за възрастни 123-134 см; 
• скъсяване на проксималните долни и горни крайници с относително нормален размер на торса;
• скъсени пръсти на ръцете и краката;
• уголемена глава (макро или мегалоцефалия); [3]
• специфични черти на лицето под формата на изпъкнало чело и хипоплазия на средната част на лицето - депресиран мост на носа.
• тесен краниоцервикален кръстовище. Някои бебета с ахондроплазия умират през първата година от живота от усложнения, свързани с краниоцервикалната връзка; Изследванията на населението показват, че този излишен риск от смърт може да достигне до 7,5% без оценка и намеса. [4]
• Дисфункцията на средното ухо често е проблем [5]и, ако не се лекува правилно, може да доведе до кондуктивна загуба на слуха с достатъчна тежест, за да попречи на развитието на речта. Повече от половината от децата ще се нуждаят от тръба за изравняване на налягането. [6] Като цяло около 40% от хората с ахондроплазия имат функционално значима загуба на слуха. Експресивното развитие на езика също често се забавя, въпреки че силата на връзката между загуба на слуха и проблеми с изразителната реч е съмнителна.
• изкривяването на краката е много често при пациенти с ахондроплазия. Повече от 90% от нелекуваните възрастни имат някаква степен на поклон. [7] Поклонението всъщност е сложна деформация, която е резултат от комбинация от страничен наклон, вътрешна усукване на пищяла и динамична нестабилност на коляното. [8]

Кърмачетата с ахондроплазия се характеризират с мускулна хипотония, поради което по-късно започват да се учат на умения за движение и ходене. Интелигентността и когнитивните способности не се влияят от това увреждане в развитието. [9], [10]

Последици и усложнения

За този тип наследствена остеохондрална дисплазия са характерни следните усложнения и последици:

• повтарящи се ушни инфекции;
• обструктивна сънна апнея;
• хидроцефалия;
• неправилно запушване и изкривени зъби:
• деформация на краката (варус или валгус) с промяна в походката;
• хипертрофирана  лордоза на лумбалния гръбначен стълб  или неговата кривина (тораколумбална кифоза или лумбална сколиоза) - с болки в гърба при ходене;
• болки в ставите (поради неправилно поставяне на костите или компресия на нервни корени);
• гръбначна стеноза и компресия на гръбначния мозък; Най-честата медицинска жалба в зряла възраст е симптоматична спинална стеноза, включваща L1-L4. Симптомите варират от периодична, обратима, предизвикана от упражнения клаудикация до тежко, необратимо нарушение на функцията на краката и уринарната континенция. [11] Куцотата и стенозата могат да причинят както сензорни (изтръпване, болка, чувство на тежест), така и двигателни симптоми (слабост, препъване, ограничена издръжливост при ходене). Съдовата куцота е резултат от подуването на кръвоносните съдове след изправяне и ходене и е напълно обратимо при почивка. Спиналната стеноза е действителна лезия на гръбначния мозък или нервния корен от стенотична кост на гръбначния канал и симптомите са необратими. Симптомите, локализирани към специфичен дерматом, могат да бъдат резултат от стеноза на специфични отвори на нервните корени.
• намаляване на гръдната област с ограничаване на растежа на белите дробове и намаляване на тяхната функция (под формата на силен задух). По време на ранна детска възраст малка група хора с ахондроплазия имат рестриктивни белодробни проблеми. Малките гърди и повишеното съответствие на гръдния кош се комбинират, което води до намаляване на обема на белите дробове и рестриктивно белодробно заболяване  [12]

Други ортопедични проблеми

• Слабост на ставите. Повечето стави са хипермобилни през детството. Като цяло това има малко въздействие, с изключение на нестабилността на коляното при някои хора.
• Дискоиден страничен менискус. Тази новооткрита структурна аномалия може да доведе до хронична болка в коляното при някои хора. [13]
• Артрит. Конститутивното активиране на FGFR-3, както при ахондроплазията, може да предпази от развитието на артрит. [14]
• Acanthosis nigricans се среща при около 10% от хората с ахондроплазия. [15]При тази популация това не отразява хиперинсулинемия или злокачествено новообразувание.

Хомозиготната ахондроплазия, причинена от биалелни патогенни варианти на нуклеотид 1138 от FGFR3, е сериозно заболяване с рентгенологични промени, които са качествено различни от тези на ахондроплазия. Ранната смърт настъпва в резултат на дихателна недостатъчност поради малък гръден кош и неврологични дефицити поради цервикомедуларна стеноза [Hall 1988].

Диагностика ахондроплазии

При повечето пациенти ахондроплазията се диагностицира въз основа на характерни клинични признаци и рентгенографски находки. При кърмачета или при липса на определени симптоми се използва генетично изследване - тест за кариотип - за поставяне на точна диагноза  . [16]

Когато се извършва  пренатална диагностика  с помощта на молекулярна генетика, могат да се направят тестове върху пробата от околоплодната (амниотична) течност или хорионните вилуси.

Признаците на ахондроплазия при ултразвук на  плода  - скъсяване на крайниците и типични черти на лицето - се визуализират след 22 седмици от бременността.

Инструменталната диагностика включва също рентгенова снимка на скелета или  ултразвук на костите . И рентгенографията потвърждава диагнозата на данни като голям череп с тесен тилен отвор и относително малка основа; къси тръбни кости и скъсени ребра; къси и сплескани гръбначни тела; стеснен гръбначен канал, намален размер на илиачните крила.

Диференциална диагноза

Необходима е диференциална диагноза с  хипофизна нанизъм (нанизъм) , вродена спондилоепифизарна и диастрофична дисплазия, хипохондроплазия, синдроми на Шерешевски-Търнър и Нунан, псевдоахондроплазия. И така, разликата между псевдоахондроплазия и ахондроплазия е, че при пациенти с нанизъм с псевдоахондроплазия размерът на главата и чертите на лицето са нормални.

Лечение ахондроплазии

Препоръки за наблюдение на здравето на децата с ахондроплазия са изложени от Комитета по генетика на Американската академия по педиатрия. Тези препоръки служат като ориентир и не заместват индивидуалното вземане на решения. Неотдавнашен преглед [Pauli & Botto 2020] също включва насоки от ръководство. Има специализирани клиники за лечение на скелетна дисплазия; техните препоръки може да се различават леко от тези общи препоръки.

Препоръките включват (но не се ограничават до) следното.

Хидроцефалия. Ако се появят признаци или симптоми на повишено вътречерепно налягане (например ускорен растеж на главата, постоянно изпъкнала фонтанела, забележимо увеличаване на изпъкналостта на повърхностните вени по лицето, раздразнителност, повръщане, промени в зрението, главоболие), насочване към необходим е неврохирург.

Предполагаемата етиология на хидроцефалията при ахондроплазия е повишено вътречерепно венозно налягане поради стеноза на югуларния отвор. По този начин вентрикулоперитонеалното шунтиране е стандартното лечение. Въпреки това, ендоскопската трета вентрикулостомия може да бъде полезна при някои хора,  [17]което предполага, че други механизми, като блокиране на вентрикуларните изходи поради краниоцервикална стеноза, могат да бъдат от полза. [18]

Стесняване на краниоцервикалната връзка. Най-добрите предиктори за необходимостта от субоципитална декомпресия са:

• Хиперрефлексия или клонус на долните крайници
• Централна хипопнея при полисомнография
• Намаляване на размера на фораменния магнум, определено чрез компютърна томография на краниоцервикалната връзка и сравнено с нормите за деца с ахондроплазия. [19]
• Признаци на компресия на гръбначния мозък и / или T 2 претеглени аномалии на сигнала; наскоро беше предложено като друг фактор, който трябва да се има предвид при вземането на решение за работа. 

Ако има ясни признаци на симптоматична компресия, трябва спешно да се свържете с детски неврохирург за операция по декомпресия. [20]

Обструктивна сънна апнея. Лечението може да включва следното:

• Аденотонзилектомия
• Положително налягане в дихателните пътища
• Трахеостомия в екстремни случаи
• Намаляване на теглото

Тези интервенции могат да доведат до подобряване на нарушенията на съня и известно подобрение на неврологичната функция. [21]

В редките случаи, когато запушването е достатъчно тежко, за да оправдае трахеостомия, за облекчаване на запушването на горните дихателни пътища е използвана операция за придвижване на средната повърхност. [22]

Дисфункция на средното ухо. Ако е необходимо, трябва да се предприеме агресивно лечение на чести инфекции на средното ухо, постоянна течност в средното ухо и последваща загуба на слуха. Препоръчват се епруветки с продължително действие, тъй като те често са необходими на възраст до седем или осем години. [23]

Ако възникнат проблеми на която и да е възраст, се препоръчва прилагането на подходящи методи за лечение.

Нисък ръст. Редица проучвания оценяват терапията с растежен хормон (GH) като възможно лечение на къса ахондроплазия. [24]

Като цяло тези и други серии показват първоначално ускоряване на растежа, но ефектът му намалява с времето.

Средно можете да очаквате увеличение на ръста на възрастен само с около 3 cm. 

Удълженото удължаване на крайниците с помощта на различни техники остава опция за някои. Можете да увеличите височината си до 30-35 см.  [25] Усложненията са чести и могат да бъдат сериозни.

Докато някои се застъпват за извършването на тези процедури на възраст от шест до осем години, много педиатри, клинични генетици и етици се застъпват за отлагане на такава операция, докато младият човек може да участва в информирано решение.

Поне в Северна Америка само малка част от засегнатите индивиди избират да се подложат на удължаване на крайниците. Медицинският консултативен съвет на Little People of America публикува изявление относно използването на удължено удължаване на крайниците.

Затлъстяване. Мерките за предотвратяване на затлъстяването трябва да започнат рано в детството. Стандартното лечение на затлъстяването трябва да бъде ефективно при хора с ахондроплазия, въпреки че изискванията за калории са по-ниски. [26]

За проследяване на напредъка трябва да се използват стандартни решетки с тегло и височина, специфични за ахондроплазия. Важно е да се отбележи, че тези криви не са идеални криви за тегло към височина; те са получени от хиляди точки с данни от хора с ахондроплазия.

Стандартите за индекс на телесна маса (ИТМ) са разработени за деца на възраст под 16 години. [27]ИТМ не е стандартизиран за възрастни с ахондроплазия; сравнението с кривите на ИТМ за средна височина ще даде неверни резултати. [28]

Деформация на варуса. Ежегодно ортопедично проследяване се препоръчва или от доставчик, запознат с ахондроплазия, или от ортопедичен хирург. Публикувани хирургически критерии. [29]

Наличието на прогресивно симптоматично огъване изисква насочване към подиатрист. Деформацията на самия варус без симптоми обикновено не изисква хирургична корекция. Могат да бъдат избрани различни интервенции (напр. Ръководен растеж с помощта на осем пластини, валгусна остеотомия и деротационна остеотомия). Няма контролирани проучвания, сравняващи резултата от възможностите за лечение.

Кифоза. Кърмачетата с ахондроплазия често развиват гъвкава кифоза. Наличен е протокол, който помага да се предотврати развитието на фиксирана ъглова кифоза, което включва избягване на детски колички, люлки и носене. Съвет против заседание без подкрепа; винаги прилагайте обратно налягане, когато държите бебето си.

• Кифозата се подобрява или изчезва при повечето деца след ортоградиране и ходене. [30]
• При деца, които нямат спонтанна ремисия след увеличаване на силата на торса и започване на ходене, фиксацията обикновено е достатъчна, за да предотврати персистирането на тораколумбалната кифоза. [31]
• Ако продължава тежка кифоза, може да се наложи операция на гръбначния стълб за предотвратяване на неврологични усложнения. [32]

Спинална стеноза. Ако се развият сериозни признаци и / или симптоми на гръбначна стеноза, е необходимо спешно насочване към хирургичен специалист.

Обикновено се препоръчва широка и широка ламинектомия. Уместността на процедурата зависи от нивото (например гръдно или лумбално) и степента на стеноза. Пациентите са имали по-добри резултати и подобрена функция, отколкото преди това са били подложени на операция след появата на симптомите [33]

Имунизация. Нищо за ахондроплазията не изключва всички рутинни ваксинации. Предвид повишения респираторен риск, DTaP, пневмококови и грипни ваксини са особено важни.

Адаптивни нужди. Поради малкия растеж са необходими промени в околната среда. В училище това може да включва табуретки, понижени ключове за осветление, тоалетни с подходяща височина или други средства за достъп, долни бюра и подложки за краката пред столовете. Всички деца трябва да могат сами да напуснат сградата в случай на извънредна ситуация. Малките ръце и слабите връзки могат да затруднят фината моторика. Подходящите адаптации включват използването на по-малки клавиатури, по-тежки върхове и по-гладки повърхности за писане. Повечето деца трябва да имат IEP или 504.

Удължителите на педалите са почти винаги необходими за каране. Модификации на работното пространство като долни бюра, по-малки клавиатури, стъпала и достъп до тоалетна също може да са необходими.

Социализация. Поради много забележимия нисък ръст, свързан с ахондроплазия, болните хора и техните семейства могат да се затруднят да се социализират и адаптират към училище.

Групите за подкрепа като Little People of America, Inc. (LPA) могат да помогнат на семействата да се справят с тези проблеми чрез партньорска подкрепа, примери и програми за социална осведоменост.

Информация за заетостта, образованието, правата на хората с увреждания, осиновяването на ниски деца, медицински проблеми, подходящо облекло, адаптивно настаняване и родителство е достъпна чрез националния бюлетин, семинари и работни срещи.

Няма лекарства, както и нелекарствени средства, които могат да излекуват тази вродена малформация.

Най-често използваното физиотерапевтично лечение; може също да се наложи лечение на хидроцефалия (байпасно присаждане или ендоскопска вентрикулостомия), затлъстяване,  [34]сънна апнея,  [35]инфекция на средното ухо или спинална стеноза.

В някои клиники, след като детето е на възраст от пет до седем години, те предприемат хирургично лечение: удължаване на костите на подбедрицата, бедрата и дори раменната кост или коригиране на деформации - с помощта на операции и специални ортопедични устройства - на три до четири етапа, с продължителност на всеки до 6-12 месеца...

Изследователска фазова терапия

Въвеждането на С-тип аналог на натриуретичен пептид е в процес на клинични изпитвания. Ранните резултати показват, че той се понася добре и води до увеличаване на скоростта на растеж от изходното ниво при деца с ахондроплазия ( място на изпитване ). [36]Конюгираният натриуретичен пептид от тип С също е в момента в клинични изпитвания ( място на изпитване ).  [37]Други съображения включват инхибиране на тирозин киназата [38], меклизин [39]и разтворим рекомбинантен човешки примамка FGFR3. [40]

Потърсете Clinicaltrials.gov в Регистъра за клинични изпитвания в САЩ и ЕС в Европа за информация за клинични изпитвания за широк спектър от заболявания и състояния.

Предотвратяване

Единствената превантивна мярка е  пренаталната диагностика на вродени заболявания . [41], [42]

Прогноза

Колко живеят хората с ахондроплазия? Средната продължителност на живота е около 10 години по-малка.

Тъй като патологичните промени в костната тъкан и в ставите водят до ограничаване на самообслужването и движението, децата с тази диагноза получават статута на хора с увреждания. В дългосрочен план повечето пациенти имат нормална прогноза, но с възрастта има повишен риск от сърдечни заболявания. [43]