Пренатална диагностика на вродени заболявания

Пренаталната диагностика обхваща два различни класа тестове. Скринингът (ултразвук, биохимични маркери, cfDNA/NIPT) изчислява риска от хромозомни/структурни аномалии и подбира пациенти за по-подробно изследване; той не поставя диагноза. Диагностичните тестове (вземане на хорионни въси (CVS), амниоцентеза с кариотип, хромозомен микрочипов анализ (CMA) и, когато е показано, екзомен/геномен анализ) потвърждават или изключват специфични генетични нарушения при плода. Всеки „положителен“ резултат от скрининга трябва да бъде потвърден чрез инвазивно диагностично изследване, преди да се вземат клинични решения. Това е единодушната позиция на ACOG/SMFM и свързаните с тях дружества. ACOG

Скринингът се извършва на всички бременни жени, но диагностичното изследване е достъпно за всеки пациент, независимо от възрастта или резултатите от скрининга. То е особено силно препоръчително при ултразвукови аномалии (в този случай скринингът се заменя с диагностично изследване). tjodistanbul.org

График по триместър: какво и кога

Първи триместър (11-13+6 седмици): комбиниран скрининг (NT + PAPP-A + свободен β-hCG) и/или cfDNA (NIPT); смесването на подходите „независимо“ е критикувано - ако се използват последователни режими, използвайте валидирани такива (стъпково/условно). Ако NT е повишена или се открие структурна аномалия, незабавно се извършва диагностично изследване (CVS). ACOG

Втори триместър: Ако се пропусне скрининг през първия триместър, се извършва „квадратен тест“ (AFP + общ hCG + uE3 + инхибин-A) или cfDNA. На всички бременни жени се препоръчва да се подложат на ултразвуков скрининг на структурата на плода в 18+0-20+6 седмици (в някои системи до 21-22 седмици). Това е целенасочено търсене на 11 ключови дефекта (програма NHS FASP). GOV.UK

Трети триместър: ултразвуково изследване според клиничните показания (растеж, плацента, околоплодна течност, Доплер), кардиотокография/BPP - за оценка на текущото състояние, а не за генетичен скрининг. isuog.org

Неинвазивен генетичен скрининг (cfDNA/NIPT): силни и ограничени страни

CfDNA анализира фрагменти от плацентна ДНК в майчината кръв и демонстрира най-висока точност сред скрининговите методи за T21 (и добра точност за T18/T13). Настоящите насоки препоръчват обсъждане на cfDNA с всички бременни жени като основна скринингова опция. Всеки положителен резултат от cfDNA изисква инвазивно потвърждение поради редките източници на фалшиво положителни резултати (плацентен мозаицизъм, изчезващи близнаци, рак на майката и др.). Ако се открие ултразвукова аномалия, диагнозата е приоритет, а не cfDNA скринингът. (ACOG)

Какво да не се прави с cfDNA: Рутинният скрининг за микроделеционни синдроми и едногенни заболявания с помощта на cfDNA все още не се препоръчва поради ниската положителна прогностична стойност и липсата на достатъчна валидация; тези панели са приемливи само в изследователски/силно селектирани сценарии. PMC

Специални ситуации: В случаи на изчезващи близнаци и многоплодни раждания, cfDNA е нестабилна и може да не се препоръчва; обсъдете алтернативи (диагностика или друг скрининг). tjodistanbul.org

Ултразвук: Защо е задължителен за всички?

Ултразвукът е основата на пътя на пренаталните грижи. Скенерът в 11-14-та седмица (включително NT) подобрява ефективността на скрининга за хромозомни аномалии и позволява ранно откриване на основни дефекти, докато анатомичният скенер в 18-20-та седмица е предназначен да идентифицира ключови структурни дефекти. Международните насоки препоръчват предлагане на генетично консултиране и диагностично изследване (CVS/амниоцентеза с CMA, след това целеви панели/изследвания, както е показано) за всякакви структурни находки. isuog.org

ISUOG подчертава, че ако ултразвуковото изследване подозира сърдечен дефект, дефект на централната нервна система или друг, решението се взема въз основа на диагностика, а не на „друг скрининг“. Отделни насоки регулират показанията за фетография, разширени срези и повторни сканирания. isuog.org

Инвазивни методи: кога, как и какви са рисковете

CVS (Common Value Detection - пълнително скелетно изследване) обикновено се извършва между 10 и 13 гестационна седмица, а амниоцентезата - от 15-та седмица. И двата метода изискват ултразвуково насочване и предварителна консултация относно ползите и рисковете. Последните мета-анализи показват много нисък допълнителен риск от загуба на бременност, когато се извършва в опитни центрове: приблизително 0,2-0,3% за амниоцентеза и 0,2% за CVS (над изходната оценка). Тези цифри варират в зависимост от популацията и протокола, така че, моля, консултирайте се с данните на вашия център. PubMed

Ако ултразвуковото изследване разкрие аномалия или висок скринингов риск, е уместно незабавно да се насрочи диагностичен тест с подробен генетичен панел (вижте по-долу), за да се избегнат множество инвазивни процедури. ISUOG описва подробно техниката и настоящите показания за инвазивна диагностика. isuog.org

Какво да правим с пробата: кариотип, CMA, бързи тестове и екзом/геном

Бързите тестове (QF-PCR/бърза анеуплоидия/FISH) бързо изключват често срещани анеуплоидии (13/18/21, X/Y), но не заместват пълния анализ. Кариотипът идентифицира основни пренареждания/тризомии. CMA (анализ на хромозомни микрочипове) открива варианти на броя копия (CNV) и има по-висока диагностична стойност от кариотипа за всякакви структурни фетални аномалии; препоръчва се като тест от първа линия за ултразвукови дефекти и като опция за всеки, който вече се подлага на инвазивна диагностика. tjodistanbul.org

Ако CMA е нормална, но дефектите персистират/са множествени, се обсъждат целеви панели (напр. RASopathies) или екзомно/геномно тестване. Актуализирани международни позиции (ISPD/SMFM/ISUOG) считат пренаталното екзомно тестване за валидна опция за структурни аномалии и „негативна“ CMA, особено при множествени/консистентни фенотипове; действителната диагностична доходност е ~10-20% в зависимост от класа на аномалията. Решението се взема мултидисциплинарно с генетично консултиране. Публикации на SMFM

Често срещани клинични ситуации и тактики

Положителен скрининг (cfDNA/биохимия). Следващата стъпка е генетично консултиране и инвазивно потвърждение (CVS/амниоцентеза). Изключение прави пациентка, която изрично отказва изследване; в този случай бременността се третира като високорискова, но се има предвид възможността за фалшиво положителен резултат. ACOG

Абнормен ултразвук. Необходими са диагностични тестове (CVS/amnio + CMA; наричани по-долу панели/изследване), дори ако cfDNA е отрицателна: cfDNA не открива всички видове патология (CNV < праг на теста, балансирани пренареждания, моногенни синдроми). ACOG

Многоплодна бременност. Точността на серумните модели намалява; може да се използва cfDNA, но интерпретацията е по-сложна и положителните резултати изискват инвазивна диагностика с хорионичност. Винаги допълвайте с подробен ултразвук. Публикации на SMFM

Изчезващи близнаци, донорски яйцеклетки, трансплантации и рак на майката. Рискът от фалшиво положителни резултати за cfDNA се увеличава; по-добре е да се разчита на диагностични тестове. tjodistanbul.org

Скрининг за носителство: преди бременност и през първия триместър

Скринингът за носителство оценява риска от автозомно-рецесивни и Х-свързани заболявания при родителите (напр. кистозна фиброза, SMA, хемоглобинопатии). Той трябва да се обсъди с всеки пациент преди бременност или през първия триместър; налични са етнически насочени и „разширени“ панели. Отрицателният резултат не елиминира напълно риска (има „остатъчен“ риск). Решението трябва да се вземе след информирано консултиране. ACOG

Рискове от процедури и информирано съгласие

Както CVS, така и амниоцентезата в опитни ръце са свързани с нисък допълнителен риск от загуба (~0,2-0,3%). Това е по-ниско от предполагаемото, но не е нулево - това трябва да се обсъди преди процедурата. Формулярът за съгласие включва: обхвата на възможните находки (включително тези с несигурно клинично значение при CMA/екзом), времевата рамка за получаване на резултатите, възможността за „вторични находки“ и възможен начин на действие. PubMed

Как да избирате между опции: проста логика

• Ако искате най-точния скрининг за хромозомни тризомии, обсъдете cfDNA; но не забравяйте, че потвърждението е задължително, ако резултатът е положителен. ACOG
• Пропуснали сте първия триместър? Направете си четворен скрининг или cfDNA + задължителен ултразвук на 18-20 седмица. GOV.UK
• Ако на ултразвуково изследване се открие структурна аномалия, ще пристъпим към диагностика (CVS/амниоцит) с CMA като тест на първа линия; ако CMA е отрицателна и фенотипът е персистиращ, ще извършим екзомно/панелно тестване. tjodistanbul.org
• Нуждаете се от бързина за „често срещани тризомии“? Добавете бърза анеуплоидия (QF-PCR/FISH) паралелно с кариотип/CMA. tjodistanbul.org

Важни ограничения и капани

CfDNA плацентарно изследване: Плацентарният мозаицизъм, синдромът на изчезващия близнак и някои майчини състояния могат да объркат резултатите, така че не трябва да се поставя диагноза или бременността да се прекъсва без инвазивно потвърждение. cfDNA изследването за микроделеции/моногенни заболявания не се препоръчва в общата популация. След отрицателен скрининг остава остатъчен риск; ултразвуковото изследване е задължително за всички. ACOG

Ключови въпроси от пациентите (накратко)

• Болезнено ли е амниоцитирането/CVS изследването и какви са рисковете?

Неприятно, но поносимо; рискът от загуба е нисък (~0,2-0,3% над изходното ниво), в зависимост от центъра. PubMed

• Възможно ли е да се мине без инжекции?

За скрининг - да (cfDNA/биохимия). За диагноза въз основа на "плюс" или ултразвукови аномалии - не. ACOG

• Ако cfDNA е отрицателна, „в безопасност ли съм“?

Рискът е значително по-нисък, но не е нулев; cfDNA не открива всички класове аномалии → ултразвуково изследване на 18-20 седмица е задължително и ако се открият някакви находки, се изисква диагностично изследване. GOV.UK

Основното накратко

• Скрининг ≠ диагноза. cfDNA е най-добрият скрининг за тризомии и се предлага на всички, но всеки положителен резултат се потвърждава чрез CVS/амнио. Ако се открие ултразвукова аномалия, диагнозата се поставя незабавно, а не cfDNA. ACOG
• При извършване на инвазивен тест, CMA е оптимален (особено при дефекти); в случай на отрицателен CMA и персистиращ фенотип, екзомният анализ се извършва в ръцете на опитен екип. tjodistanbul.org
• Рискът от загуба след амнио/CVS в съвременните центрове е нисък (~0,2-0,3%). PubMed
• Ултразвуковото изследване на 18-20 гестационна седмица е задължително за всички, независимо от избрания скрининг. GOV.UK