Муковисцидоз

Циститна фиброза - генетичен автозомно рецесивен моногенна заболяване се характеризира с понижена секреция на екзокринен жлези жизненоважни органи с лезии предимно дихателната и храносмилателната системи, тежка и неблагоприятна прогноза.

[1]

Епидемиология

Честотата на муковисцидоза варира от 1: 2,500 до 1: 4,600 новородени. Всяка година в света се раждат около 45 000 пациенти с муковисцидоза. Честотата на генни носители на муковисцидоза 3-4%, по целия свят, има около 275 милиона души - .. Носители на гена, от които около 5 милиона живота в Русия, около 12,5 млн. - в гл страни.

[2], [3], [4], [5], [6],

Причини муковисцидоза

Кистозна фиброза се предава чрез автозомно рецесивен тип. Генът на кистозна фиброза се намира в 7-те автозома, съдържа 27 екзона и се състои от 250 000 двойки нуклеотиди.

В един ген са възможни много мутации, всеки от които е характерен за определена популация или географски регион. Описани са повече от 520 мутации, най-често срещаните от тях са делта-Р-508, т.е. Заместване на аминокиселината фенилаланин в 508 позиции.

[7], [8]

Патогенеза

Поради мутациите на гена на кистозната фиброза, структурата и функцията на протеина, наречен CFTR-цистичен фиброзен трансмембранен регулатор, са нарушени. Този протеин играе роля на канал хлорид участва в водно-електролитния метаболизъм епителни клетки бронхопулмонална система, стомашно-чревния тракт, панкреаса, черния дроб, репродуктивната система. В резултат на хлорни йони Cl натрупват дисфункция и протеинова структура на CFTR вътре в клетката ^- ). Това води до промяна в електрически потенциал в лумена на изходните канали, като по този начин вписване в голямо количество натриеви йони (Na ⁺ ) от лумена в потока клетка и допълнително повишава абсорбцията на вода от периклетъчни пространство.

Поради тези промени се сгъсти най-тайните ендокринни жлези, неговата евакуация е счупен, което води до проява на вторични нарушения в органите и системите, най-силно изразени в бронхопулмонална и храносмилателната системи.

Бронхите развиват хроничен възпалителен процес с различна интензивност, значително нарушена функция на мигли епител, слуз става много вискозен, дебели, много трудно да се евакуира, се наблюдава стагнация образува bronhiolo- и бронхиектазия, която се превръща в по-често във времето. Тези промени водят до увеличаване на хипоксията и образуването на хронично белодробно сърце.

Пациентите с кистозна фиброза са изключително предразположени към развитието на хроничен възпалителен процес в бронхопулмоналната система. Това се дължи на изразени увреждания в системата на локална бронхопулмонарна защита (понижаване нивото на IgA, интерферон, фагоцитна функция на алвеоларните макрофаги и левкоцити).

Важна роля в развитието на хроничното възпаление в бронхопулмоналната система принадлежи на алвеоларните макрофаги. Те произвеждат голям брой IL-8, което драматично увеличава хемотаксиса на неутрофилите в бронхиалното дърво. Неутрофилите се натрупват в големи количества в бронхите и заедно с епителни клетки секретират множество provovospalitelnyh цитокини, включително IL-1, 8, 6, тумор некрозисфактор, и левкотриени.

Важна роля в патогенезата на лезиите на бронхопулмоналната система играят и високата активност на ензима еластаза. Има екзогенна и ендогенна еластаза. Първата се получава от бактериалната флора (особено Pseudomonas aeruginosa), втората от неутрофилните левкоцити. Еластазата разрушава епитела и други структурни елементи на бронхите, което допринася за по-нататъшното разрушаване на мукоцилиарния транспорт и за най-бързо образуване на бронхиектазии.

Неутрофилните левкоцити също отделят други протеолитични ензими. Противодейства на влиянието на протеолитични ензими и по този начин защита на бронхопулмонална система от тяхното вредно влияние на а1-anppripsin и секреторна инхибитор leykoproteaz. За съжаление обаче, при пациенти с кистозна фиброза, тези защитни фактори се подтискат от значително количество неутрофилна протеаза.

Всички тези обстоятелства допринасят за въвеждането на инфекция в бронхопулмоналната система, развитието на хроничен гноен бронхит. В допълнение, следва да се отбележи, че дефектен белтък, кодиран от гена за кистозна фиброза, променя функционалното състояние на бронхиален епител, което благоприятства адхезията на бактерии към бронхиална епител, особено Pseudomonas Aeruginosa.

Заедно с патологията на бронхопулмоналната система при муковисцидоза също има забележимо поражение на панкреаса, стомаха, дебелото и тънкото черво и черния дроб.

[9], [10], [11],

Симптоми муковисцидоза

Кистозна фиброза се проявява в различни клинични симптоми. При новородените болестта може да се прояви с мекониален илеус. Поради липса на или дори пълно отсъствие на трипсин мекониум става много гъста, лепкава, тя се натрупва в илеоцекалната региона. По-нататъшно развитие илеус, което се проявява с интензивен повръщане жлъчката, метеоризъм, от липсата на мекониум перитонит симптоми, бързото нарастване на клиничните прояви на синдрома на тежка интоксикация. Детето може да умре в първите дни от живота си, освен ако не бъде извършена спешна хирургична интервенция.

В по-малко тежки случаи характерен признак на кистозна фиброза е изобилие, чести изпражнения, мехлем, много мазнини, с много неприятна миризма. При 1/3 пациентите пролапват ректума.

Впоследствие, чревната дисфункция продължава при пациентите, се развива синдром на малабсорбция, тежко нарушение на физическото развитие, тежка хиповитаминоза.

На първия и втората година от живота на детето са налице симптоми на бронхопулмонална система (лека форма на заболяването), която се проявява кашлица, която може да бъде изключително тежка и приличат на кашлица при магарешка кашлица. Кашлица, придружена от цианоза, задух, отделяне на дебели храчки, първоначално лигавици и след това гнойни. Постепенно се формира клинична картина на хроничен обструктивен бронхит и бронхиектазия, емфизем на белите дробове и дихателна недостатъчност. Децата са изключително податливи на остри респираторно-вирусни и бактериални инфекции, което допринася за обостряне и прогресия на бронхопулмоналната патология. Възможно е развитието на инфекциозно зависима бронхиална астма.

При деца в училищна възраст кистичната фиброза може да се прояви като "чревен колики". Пациентите се оплакват от тежки пароксизмални болки в корема, подуване на корема, повторно повръщане. При палпиране на корема, се идентифицират гъсти образувания, разположени в прожекцията на дебелото черво - изпражнения, смесени с гъста гъста слуз. Децата са много предразположени към развитието на хипохлоремична алкалоза, дължаща се на прекомерно отстраняване на сол с пот в горещо време, докато на кожата на детето се появява "солена слана".

Загубата на бронхопулмоналната система при възрастни

Поражението на бронхопулмонална система при пациенти с кистозна фиброза (белодробна форма на заболяването) се характеризира с развитието на хронична гнойни обструктивен бронхит, бронхоектазия, хронична пневмония, емфизем, дихателна недостатъчност, белодробна сърцето. Някои пациенти развиват пневмоторакс и други усложнения на кистозна фиброза: ателектаза, белодробен абсцес, хемоптиза, белодробна хеморагия, инфекция зависим бронхиална астма.

Пациентите се оплакват от болезнена пароксизмална кашлица с много вискозен, труден за отделяне на мукопурулен слюнк, понякога с добавка на кръв. В допълнение, диспнея е много характерна на първо място при физически стрес, а след това в покой. Диспнея се дължи на бронхиална обструкция. Много пациенти се оплакват от хроничен ринит, причинен от полипоза и синуитит. Съществува и значителна слабост, прогресивен спад на ефективността, чести остри респираторно-вирусни заболявания. При изследване се обръща внимание на бледността на кожата, подпухналостта на лицето, цианозата на видимите лигавици, изразената диспнея. С развитието на декомпенсирано белодробно сърце се появява оток на краката. Може да има удебеляване на крайните фаланги на пръстите на ръцете под формата на тимпанични пръчки и нокти - под формата на часовници. Торакът придобива форма на бъчва (поради развитието на емфизем).

При удар на белите дробове се определят признаци на емфизем - кутия звук, рязко ограничаване на мобилността на белодробния ръб, понижаване на долната граница на белите дробове. С аускултирането на белите дробове се разкрива твърдо дишане с продължително издишване, разпръснати сухи хрипове, влажна среда и малки мехурчета. При изразен емфизем на белите дробове, дишането е рязко отслабено.

[12], [13]

Извънраторни прояви на кистозна фиброза

Екстрапулмонарните прояви на кистозна фиброза могат да бъдат доста ясно изразени и да се появят често.

[14], [15]

Поражението на панкреаса

Недостигът на екзокринната функция на панкреаса в различна степен се наблюдава при 85% от пациентите с кистозна фиброза. С леко увреждане на панкреаса лошо храносмилане и малабсорбция синдроми отсъства, има само лабораторни прояви екзокринна недостатъчност (ниски нива на трипсин и липаза в кръвта и дванадесетопръстника съдържание, често се изразява стеаторея). Известно е, че за да се предотврати синдром на малтретиране, се секретира само 1 до 2% от общата липаза. Клинично се проявяват само значителни нарушения на външната секреторна функция.

При нормални условия, секрецията на течна консистенция, богата на ензими, се произвежда в ацини на панкреаса. С напредването на секрецията през отделителния канал той се обогатява с вода и аниони и става още по-течна. В кистозна фиброза поради разрушаване на структурата и функцията на трансмембранния регулатор (хлоридни канали) в тайна панкреас не се получава достатъчно течност става вискозен, и скоростта на неговото развитие жлезите с вътрешна забавя драстично. Тайните протеини се отлагат върху стените на малки отделителни канали, в резултат на което се развива тяхната запушалка. Както напредването на болестта да развият унищожаване и атрофия на acinus - формира хроничен панкреатит с екзокринна панкреатична недостатъчност. Това е клинично отразено в развитието на синдроми на малдигестия и малабсорбция. Панкреатична недостатъчност е основна причина за мазнини малабсорбция в муковисцидоза, но обикновено се наблюдава при значително по-изразен дефицит на липаза. Forsher и Durie (1991) показват, че в отсъствие на панкреатична липаза и абсорбира мазнини се разцепва с 50-60% поради наличие на стомаха и слюнчените (сублингвално) липаза активност, която е близо до долната граница на нормата. Заедно с нарушаването на разделянето и абсорбцията на мазнините, има нарушение на разцепването и реабсорбцията на протеините. При изпражненията около 50% от протеините, хранени с храна, се губят. Усвояването на въглехидратите страда по-малка степен, въпреки недостига на α-амилаза, но може да бъде значително нарушен метаболизъм на въглехидрати.

Поражението на панкреаса се изразява в развитието на синдрома на малдигестия и малабсорбция със значителна загуба на тегло, изобилие от мастни изпражнения.

Лошо храносмилане развитие и синдром на малабсорбция също насърчава тежка дисфункция на червата жлеза, нарушена освобождаване и понижено чревния сок, съдържаща чревните ензими.

Синдромите на малдигестия и малабсорбция се наричат и чревната форма на кистозна фиброза.

Нарушаването на нарастващата функция на панкреаса (захарен диабет) се наблюдава при пациенти с муковисцидоза в късните стадии на заболяването (при 2% от децата и при 15% от възрастните)

[16], [17], [18], [19]

Лечение на черния дроб и жлъчните пътища

При 13% от пациентите със смесена и чревна кистозна фиброза се развива цироза. Това е най-характерно за мутациите на W128X, делта-P508 и X1303K. При 5-10% от пациентите се открива билиарна цироза с портална хипертония. Според Welch, Smith (1995) клинични, морфологични, лабораторни, инструментални признаци на увреждане на черния дроб се откриват при 86% от пациентите с муковисцидоза.

Много пациенти с муковисцидоза също развиват хроничен холецистит, често с камъни.

Нарушаване на функцията на половите жлези

При пациенти с кистозна фиброза може да възникне азосспермия, която е причина за безплодие. Намалената плодовитост е характерна за жените.

Етапи

Има три степени на тежест на белодробната форма на кистозна фиброза.

Меката форма на кистозна фиброза се характеризира с редки обостряния (не по-често от веднъж годишно), по време на периоди на ремисия клиничните прояви практически отсъстват, болните са способни да работят.

Процесът на умерена тежест - екзацербация се наблюдава 2-3 пъти годишно и продължава около 2 месеца и повече. В острата фаза се наблюдават интензивна кашлица с трудно отделен храчки, недостиг на въздух дори при незначително физическо натоварване, температури на телесната повърхност, обща слабост, потене. В същото време има нарушение на екзокринната функция на панкреаса. Във фазата на ремисия, работната способност не е напълно възстановена, диспнея се запазва по време на физическо усилие.

Тежкия ход се характеризира с много чести изостряния на заболяването. На практика няма ремисии. В клиничната картина тежката респираторна недостатъчност, симптоматиката на хроничното белодробно сърце, често декомпенсирана, характеризираща се с хемоптиза, е в челните редици. Има значително намаляване на телесното тегло, пациентите са напълно инвалидизирани. Като правило, тежката бронхопулмонална патология се придружава от изразено увреждане на функцията на панкреаса.

[20], [21], [22], [23]

Форми

1. Бронхо-белодробни лезии
   • Повтаряща се и повтаряща се пневмония с продължителен курс.
   • Абсолютна пневмония, особено при кърмачета.
   • Хронична пневмония, особено двустранна.
   • Бронхиална астма, рефрактерна на конвенционалната терапия.
   • Рецидивиращ бронхит, бронхиолит, особено при засяването на Pseudomonas aeruginosa.
2. Промени в стомашно-чревния тракт
   • Meconial ileus и неговите еквиваленти.
   • Синдром на нарушена чревна абсорбция с неизвестен произход.
   • Жълтеница с обструктивен тип при новородени с продължителен курс.
   • Цироза на черния дроб.
   • Захарен диабет.
   • Гастроезофагеален рефлукс.
   • Холелитиазата.
   • Пролапс на ректума.
3. Промени в други органи и системи
   • Нарушения на растежа и развитието.
   • Забавено сексуално развитие.
   • Мъжко безплодие.
   • Полипи на носа.
   • Сиби от семейства с пациенти с муковисцидоза.

[24]

Усложнения и последствия

Усложненията от стомашно-чревния тракт включват:

• Захарният диабет се развива при 8-12% от пациентите на възраст над 25 години.
• Фиброзна колонопатия.
• Мекониумът илеус в неонаталния период (12% от децата с CF, синдром на дистална чревна обструкция, ректален пролапс, пептична язва и гастроезофагеална рефлуксна болест.

Усложнения от черния дроб:

• Мастна дегенерация на черния дроб (при 30-60% от пациентите),
• Фокална билиарна цироза, многоиндуларна жлъчна цироза и свързана портална хипертония.

Портата хипертония понякога води до смърт поради варикозни вени на хранопровода.

Преобладаването на холецистит и холелитиаза е по-голямо при пациенти с муковисцидоза, отколкото при други индивиди.

Забавен пубертет и намалена плодовитост и други усложнения. Повечето мъже имат азооспермия и недостатъчно развитие на бъбреците.

[25], [26]

Диагностика муковисцидоза

Често изследване на кръвта се характеризира с анемия с различна тежест, обикновено нормално или хипохромно. Анемията има мултифакторна генезис (намаляване на абсорбцията на желязо и витамин В12 в червата поради развитието на синдром на малабсорбция). Възможна левкопения, с развитието на гноен бронхит и пневмония - левкоцитоза, увеличаване на ESR.

Общият анализ на урината - без значителни промени, в редки случаи има незначителна протеинурия.

Копорологичен преглед - има стеаторея, създател. Becker (1987) препоръчва измерване в изпражненията на химотрипсин и мастни киселини. Преди определянето на химотрипсин в изпражненията е необходимо да се отмени приемът на храносмилателни ензими не по-малко от 3 дни преди теста. При муковисцидоза количеството на химотрипсин в изпражненията намалява и броят на мастните киселини се увеличава (нормалното освобождаване на мастни киселини е по-малко от 20 mmol / ден). Трябва да се има предвид, че повишената екскреция с изпражненията на мастни киселини също се наблюдава, когато:

• дефицит на спрегнати мастни киселини в тънките черва в чернодробна недостатъчност, обструкция на жлъчния канал, значителна бактериална колонизация на тънките черва (това е придружено от интензивно хидролиза на жлъчни киселини);
• илеите;
• целулиа (с развитието на синдром на малабсорбция);
• ентерит;
• чревни лимфоми;
• Болест на Whipple;
• хранителни алергии;
• ускорен транзит на хранителни маси за диария с различен произход, карциноиден синдром, тиреотоксикоза.

Биохимичен анализ на кръвта - намаляване на общите нива на протеин и албумин увеличаване на алфа 2 и гама-глобулин, билирубин и трансаминаза (с чернодробно заболяване), намалена активност на амилаза, липаза, трипсин и нивото на желязо на калций (при синдром развитие лошо храносмилане, малабсорбция).

Анализ на храчки - наличие на голям брой неутрофилни левкоцити и микроорганизми (с разяждане на храчки).

Изследване на абсорбционната функция на тънките черва и екзокринната функция на панкреаса - значителни нарушения се откриват.

Рентгеново изследване на белите дробове - разкрива промени, чиято тежест зависи от тежестта и фазата на заболяването. Най-характерните промени са:

• увеличаване на интензивността на белодробния модел поради перибронхиални интерстициални промени;
• разширяване на корените на белите дробове;
• модел на лобуларна, подсеменна или дори сегментна ателектаза на белите дробове;
• повишена прозрачност на белодробните полета, главно в горните части, слабо стояща и недостатъчна диафрагмена мобилност, разширяване на вагиналното пространство (проява на емфизем на белите дробове);
• сегментна или полисегментна инфилтрация на белодробната тъкан (с развитието на пневмония).

Bronchography - откриване на промени причинени ЛИЗАЦИЯ обструктивно бронхиална вискозно храчки (бронхиална разлика фрагментация пълнене, неравни контури бронхите счупване явление, значително намаляване на броя на странични разклонения) и bronhoekgazy (цилиндрични, смесени), локализирани главно в долните белите дробове.

Бронхоскопия - открива дифузен гноен бронхит с изобилно количество гъсти, вискозни храчки и фибринови филми.

Spirography - дори в ранните стадии на болестта разкрива обструктивно респираторно типа недостатъчност (намаляване на FVC, FEV1 индекс Tiffno), рестриктивна (намалено VC) или по-често обструктивно-ограничителен (намалена витален капацитет, FVC, FEV1, Tiffno индекс).

Изпитване на пот (изследване на пот електролити) от Гибсън и Кук - стимулиране на изпотяване с помощта на електрофореза с пилокарпин, последвано от определяне в пот хлорид. Doerehuk (1987) описва пробата, както следва. Електрофореза пилокарпин се произвежда в областта на предмишницата, електрическият ток е 3 mA. След почистване на кожата с дестилирана вода, потта се събира с филтърна хартия, нанесена върху стимулирана област, покрита с марля, за да се избегне изпарението й. След 30-60 минути филтърната хартия се отстранява и се елуира в дестилирана вода. Измерете количеството на събраната пот. За да се получат надеждни резултати, е необходимо да се съберат най-малко 50 mg (за предпочитане 100 mg) пот.

При концентрация на хлориди над 60 mmol / l, диагнозата на кистозна фиброза се счита за вероятна; при концентрация на хлориди повече от 100 mmol / l - надеждна; докато разликата в концентрацията на хлор и натрий не трябва да надвишава 8-10 mmol / l. Hadson (1983) препоръчва проба с преднизолон при граничната стойност на съдържанието на натрий и хлорид (приемайки 5 mg перорално в продължение на 2 дни, следвани от електролити в пот). При хора, които нямат кистозна фиброза, нивото на натрий в пот намалява до стойността на долната граница на нормата с кистозна фиброза - тя не се променя. Изпотяваща проба се препоръчва за всяко дете с хронична кашлица.

Анализът на кръвните петна или ДНК проби при основните мутации на гена на кистозната фиброза е най-чувствителният и специфичен диагностичен тест. Този метод обаче е подходящ за държави, в които честотата на мутациите на делта-Р508 е над 80%. В допълнение, техниката е много скъпа и технически сложна.

Пренатална диагностика на кистозна фиброза - се извършва чрез определяне на изоензимите на алкалната фосфатаза в амниотичната течност. Този метод е възможен с 18-20 седмици от бременността.

Основните критерии за диагностициране на кистозна фиброза са следните:

• индикации в историята на детското закъснение при физическо развитие, повтарящи се хронични респираторни заболявания, диспептични разстройства и диария, наличие на кистозна фиброза в близки роднини;
• хроничен обструктивен бронхит, често повтарящ се, с развитието на бронхиектазия и емфизем, често повтаряща се пневмония;
• хроничен повтарящ се панкреатит с подчертано намаляване на екзокринната функция, синдром на малабсорбция;
• повишено съдържание на хлор в потта на пациента;
• безплодие със запазена сексуална функция.

Успешната диагноза и диференциалната диагноза на кистозна фиброза се улеснява от идентифицирането на рисковите групи.

Програмата за изследване на муковисцидоза

1. Общ анализ на кръвта, урината, храчките.
2. Бактериологичен анализ на храчките.
3. Копорологичен анализ.
4. Биохимичен анализ на кръв: определяне на общия протеин и протеинови фракции, глюкоза, билирубин, трансаминази, алкална фосфатаза, гама-глутамил транспептидаза, калий, калций, желязо, липаза, амилаза, трипсин.
5. Изследване на екзокринната функция на панкреаса и чревната абсорбционна функция.
6. Рентгенография и белодробна радиография, белодробна CT.

7. ЕКГ.
8. Ехокардиография.
9. Бронхоскопия и бронхография.
10. Spirography.
11. Тест за пот.
12. Консултация с генетик.
13. Анализ на кръвни петна или ДНК проби за основни мутации на ген за кистозна фиброза.

[27], [28], [29], [30]

Лечение муковисцидоза

Видът и тежестта на симптомите на кистозна фиброза могат да бъдат много различни, така че няма типичен план за лечение, той е индивидуален във всеки случай.

Терапията се състои от следните мерки за лечение:

• Дихателни упражнения и постурален дренаж, помагащи да се отървете от дебелата слуз, която се натрупва в белите дробове. Някои методи за почистване на дихателните пътища изискват помощ от членове на семейството, приятели или пулмолози. Много хора използват надуваема жилетка за гърди, която вибрира с висока честота.

• Инхалационни лекарства, които упражняват бронходилататор, дренаж (муколитици) и антибактериални ефекти (напр. Флуорохинолони).
• Препарати, съдържащи панкреатични ензими за подобряване на храносмилането. Тези лекарства се приемат с храна.
• Мултивитамини (включително мастноразтворими витамини).

През 2015 г. FDA одобри второ лекарство за лечение на кистозна фиброза, което засяга дефектния протеин, известен като CFTR. Първото лекарство, така нареченият CFTR модулатор, беше одобрено през 2012 г. Очаква се CFTR модулаторите да удължат живота на някои хора с кистозна фиброза в продължение на десетки години.

Може да се наложи хирургично лечение за лечение на следните респираторни усложнения:

• Пневмоторакс, масивна повтаряща се или персистираща хемоптиза, назални полипи, персистиращ и хроничен синузит.
• Мекоиална обструкция, инвагинация, пролапс на ректума.

Белодробната трансплантация се извършва в крайния стадий на заболяването.

Прогноза

Средната възраст на преживяемост при пациенти с кистозна фиброза варира от 35 до 40 години. Средната възраст на оцеляване при мъжете е по-висока от тази на жените.

Благодарение на съвременните стратегии за лечение, 80% от пациентите достигат зряла възраст. Въпреки това, кистозна фиброза значително ограничава функционалните възможности на пациента. Лекарството за това заболяване все още не е развито.

[31], [32]