Нива на клинични изследвания на остеоартрит

В хода на предклиничните проучвания се изследват потенциален механизъм на действие и терапевтична ширина (ефективна - токсична доза) на лекарството.

Резултатите от предклиничните изследвания могат да съкратят продължителността на клиничното изпитване на потенциално лекарство, което променя структурата на хрущяла.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Фаза I на клиничните изпитвания на остеоартрит

Проучете фармакокинетиката и безопасността на лекарството, понякога в допълнение - дозата на лекарството. В зависимост от възложените задачи, участниците в проучването обикновено са здрави доброволци или пациенти с остеоартрит без съпътстваща патология. Оптимално за изследване на безопасността на изпитваното лекарство във фаза I е двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с една или повече дози от лекарството. Оценката на ефективността на лечението може да послужи като второстепенна задача.

Фаза II на клинични изпитвания на остеоартрит

Целта на Фаза II е да се определи идеалната терапевтична ширина и режими на дозиране за изследваното лекарство. Продължителността на изследването и броят на пациентите зависят от механизма на действие на лекарството, от продължителността на действието му, от критериите за ефективност, които трябва да се използват в протокола на проучването, от променливостта на изследваните параметри и от популацията на пациентите. В това и следващите проучвания е необходимо да се определи минималната ефективна и максимална поносима доза на лекарството, както и профила на ефектите от тези дози при пациенти с остеоартрит.

Проучването на симптоматична лекарствена фаза II трябва да бъде плацебо-контролирано рандомизирано и двойно-сляпо. Ефективността на лекарствата може да бъде демонстрирана в рамките на няколко дни след тестването. Може да се изисква по-дълго проучване (в рамките на няколко седмици), за да се демонстрира бавното настъпване на лекарството или продължителността на ефекта. За да се проучи безопасността на лекарството, може да е необходимо още по-дълго проучване. При извършване на дългосрочни проучвания на симптоматични лекарства, може да се наложи да се предпише лекарство за болка. За тази цел трябва да се предписват краткодействащи аналгетици след подходящ период на измиване.

Фаза III на клиничните изпитвания на остеоартрит

Целта на клиничните изпитвания фаза ІІІ е да докажат убедително ефикасността и безопасността на оптималните дози от изследваното лекарство и режими на дозиране. В хода на проучването се оценява само едно съединение (обикновено колянната става с двустранен остеоартрит - най-засегнатият). В тази фаза на клиничните изпитвания е необходимо окончателно да се определи дозата и режима на дозиране, които ще бъдат препоръчани за използване в клиничната практика, да продължи изследването на токсичността и да се сравни тестваното лекарство с референтен и / или плацебо. Обемът и продължителността на проучването трябва да бъдат планирани по такъв начин, че след необходимия период от време да се определи клинично и статистически значима разлика в параметрите на ефикасност на лекарството между главната и контролната група пациенти. Необходимият брой пациенти и продължителността на проучването за безопасност на лекарствата се изчисляват въз основа на препоръките за насоки за индустриалните хронични заболявания.

Продължителността на клиничните изпитвания фаза ІІІ на ефективността на високоскоростните симптоматични лекарства трябва да бъде не повече от 4 седмици (понякога значително по-малко). За да се обективизира проучването, е необходим подходящ период на "измиване". За по-задълбочено проучване на безопасността на високоскоростен симптоматичен агент кратко двойно сляпо проучване може да бъде последвано от по-дълъг, двойно-сляп или отворен опит. За да се демонстрира ефективността на бавнодействащите симптоматични лекарства, ще е необходим по-дълъг период, както и допълнителна анестезия.

Не е определено размерът на изследванията, необходими за демонстриране на ефективността на лекарствата, които променят структурата на хрущяла. Продължителността на това изпитване не трябва да бъде по-малка от 1 година. Основните или първичните критерии за ефикасност трябва да бъдат структурни промени в ставите, засегнати от остеоартрита. Броят на изследваната популация трябва да бъде изчислен въз основа на резултатите от фаза II.

IV фаза на клинични опиатни артрити

IV фаза на клиничните изпитвания се провежда, след като съответните органи одобрят клиничната употреба на лекарството. Проучванията във фаза IV се провеждат с цел по-добро разбиране на данните от клиничните наблюдения, в резултат на което списъкът от показания се разширява. В допълнение, проучването проучва рядки нежелани реакции, както и ефективността на дългосрочното лечение с изпитваното лекарство. Някои проучвания във фаза IV могат да бъдат отворени.

Включване на пациентите в проучването

За да се изследва симптоматичният ефект на тестващия агент, първоначалното ниво на тежест на симптомите е важно, което ще позволи да се оцени тяхната динамика. По този начин задължителните критерии за включване на пациенти в проучването на ефективността на симптоматичните лекарства са следните:

• тежестта на синдрома на болка според VAS най-малко 2,5 cm или на 5-точковата скала Likert - не по-малко от 1 точка;
• наличието на определени критерии радиологично остеоартрит, например, Етап II (или повече) съгласно Kellgren и Лорънс TFO коляновото съединение (т.е., присъствие на някои RP) или етап II (или повече) на модифицирания скалата на Croft бедрени стави.

Сред критериите за включване в проучването на ефективността на лекарствата, които променят структурата на хрущяла, са задължителни следните:

• за изследване на способността да се предотврати развитието на промени, характерни за остеоартрит от етап 0 или I върху рентгенови модели според Келгрен и Лорънс (т.е. Липсата на определени остеофити); да проучи способността да забавят патологичния процес на II или III етап или да предотвратят прогресирането му според Kellgren и Lawrence, при което степента на стесняване на връзката между ставите позволява оценка на прогресията на заболяването;
• наличието на болка в ставите, които се изследват в момента на включването или в анамнезата, не е необходимо; динамиката на синдрома на болката може да бъде изследвана като вторичен (допълващ) критерий за ефективност.

При проучвания на лекарства, които променят структурата на хрущяла, е важно да се избере субпопулация на пациенти с висок риск от бързо прогресиране на остеоартрита. За да се определи такава субпопулация, е възможно да се използват някои биологични маркери, способни да прогнозират прогресията на промените върху рентгенограмите на засегнатите стави.

Освен това, сред критериите за включване е необходимо да се посочи възрастта и полът на изследваните пациенти, какви диагностични критерии ще се използват, кои стави, засегнати от остеоартрит, ще бъдат изследвани (напр. Коляно или бедро).

Критериите за изключване следва да бъдат ясно очертани; те трябва да включват следното:

• тежестта на симптомите на остеоартрит;
• степен на рентгенографски промени;
• съпътстващи заболявания;
• наличието на пептична язва при анамнеза (ако се очаква токсичността на лекарството по отношение на лигавицата на храносмилателния тракт);
• съпътстваща терапия;
• бременност / контрацепция;
• вътрешно-артикуларно инжектиране на депо кортикостероиди или хиалуронови киселини;
• приливна промивка;
• наличието на вторичен остеоартрит.

Интервалът от време, изминал след последното интраартикуларно инжектиране на депо кортикостероидно лекарство или хиалуронова киселина, е важен критерий за изключване. Необходимо е оптимално свеждане до минимум на възможното влияние на интраартикуларните инжекции върху симптомите на остеоартрита. Препоръчваният интервал е поне 3 месеца. Изследователят може да увеличи този интервал при използване на хиалуронова киселина, тъй като няма надеждни данни за продължителността на симптоматичния му ефект. При провеждането на дълги (повече от 1 година) проучвания е необходимо стратификацията на пациентите, приемащи интраартикуларни инжекции преди тестването.

Допълнителните критерии за изключване са:

• сериозно нараняване на засегнатата става в рамките на 6 месеца преди началото на изследването;
• артроскопия за 1 година преди началото на изследването;
• увреждане на гръбначния стълб или ставите на долните крайници, придружено от синдром на силна болка, което може да затрудни оценката на изследването на ставата;
• използване на помощни устройства за движение (с изключение на тръстика, патерица);
• съпътстващи ревматични заболявания (напр. Фибромиалгия);
• тежко общо състояние на пациента.

Жените в детеродна възраст трябва да бъдат изследвани за бременност и, когато бъдат открити, да бъдат изключени от проучването. Клиничните характеристики на пациентите трябва да включват:

• локализиране на остеоартрит;
• броят на симптоматичните стави с клинични симптоми;
• наличие на стави на четки, засегнати от остеоартрит (възли на Geberden, Bushara, ерозивна остеоартроза);
• продължителност на симптомите на остеоартрит;
• периода от датата на диагностициране на остеоартрита;
• предишно лечение (лекарства, дози, продължителност на терапията);
• хирургично лечение на изследваната става при анамнеза (включително артроскопия) с задължително посочване на датите;
• използването на спомагателни устройства (бастуни, патерици, подложки за коляно);
• интраартикуларни инжекции в анамнезата (лекарство, доза, множество инжекции, продължителност на лечението, брой курсове), като се посочват датите на последните инжекции.

Освен това, клиничните характеристики на пациентите могат да определят:

• Тютюнопушенето (колко цигари дневно, колко дълго е пушено, дали не пуши в момента, колко години са пушили и колко отдавна отказват да пушат);
• хормонален статус (периодът на менопаузата);
• свързани хронични заболявания;
• съпътстваща терапия (напр. Естрогени, противовъзпалителни средства).

Протоколът от проучването е ограничен до оценката на една група стави (например коляно или бедро). При двустранно увреждане, ставата се оценява с най-тежките симптоми на лезията. Промените в контралатералната става могат да се считат за вторични критерии. При изследване на ефективността на потенциалните лекарства, модифициращи структурата на хрущяла, промените в контралатералната става, които в началото на проучването са били непокътнати или с минимални промени, могат да бъдат клинично и статистически значими. Този факт трябва да се вземе предвид при изготвянето на протокол за изследване и анализирането на получените резултати.

При физическото изследване на изследваните стави трябва да се обърне внимание на наличието на възпаление (напр. Изливане на ставите), намаляване на обема на движенията, деформации и контрактури на ставата. Наличието на тежка деформация на валгус / варус на големи стави е критерий за изключване.

При оценката на степента на функционалните разстройства в изследваната става трябва да се използва WOMAC или LEUKEN системата преди започване на изследването.

Трябва да се направи общо физическо изследване в началото и в края на изследването.

Важно условие за включването на пациент в проучването е подписването на информирано съгласие за участие в изследване, съставено в съответствие с Декларацията от Хелзинки от последната ревизия и одобрено от съответната структура на изследователската институция.

Процедура за провеждане на клинично изпитване

Проучванията за ефективността на лекарствата, използвани при остеоартрит, трябва да се контролират от рандомизирани двойно-щори, включващи паралелни групи. В началото на изследването се използват скрининг и основни (рандомизирани) посещения, по време на които се събира анамнеза, се извършват кръвни изследвания и други тестове, се проверява дали пациентът отговаря на критериите за включване и т.н. След това рандомизирани пациенти в съответствие с предварително проектирана схема.

По време на всяко посещение, в допълнение към изследването на засегнатата става е необходимо да се измерва кръвното налягане, пулса, да се определи телесното тегло на пациента и да се попитат за страничните ефекти от лечението. За да се обективизира получената информация, пациентът трябва да бъде прегледан от същия лекар, за предпочитане по същото време от деня и деня на седмицата по време на проучването.

При съставянето на протокол от проучването е необходимо да се посочи първичен (за предпочитане един) критерий за ефективност. Изборът на тези критерии зависи от изследователските цели и от класа на изпитваното лекарство. За да се укрепи проектът на проучването, протоколът трябва да бъде допълнен с един или повече вторични критерии.

Изискванията на периода "измиване"

За определен период от време преди началото на лечението със симптоматично лекарствено средство, всички болкоуспокояващи и противовъзпалителни средства, включително локални средства, трябва да се изхвърлят. Продължителността на този период се определя от времето, необходимо за спиране на клиничния ефект (например 5 полуживота на лекарството). По време на почистването пациентите могат да приемат парацетамол до 4 mg / ден (в САЩ) и до 3 mg / ден (в европейските страни). Последното е отменено, като се има предвид, че в началото на приемането на тестваното лекарство ефектът е прекратен. В протокола трябва да се отбележи влошаване на симптомния остеоартрит в периода на измиване.

При извършване на изследвания на лекарства, които променят структурата на хрущяла, не се изисква период на измиване. Ако е необходимо да се изследва симптоматичният ефект на тестващия агент, периодът на измиване е включен в протокола.

Цел на изследваното лекарство

Контролните препарати могат да включват плацебо или активен агент, например аналгетик или NSAID. Второто предимство е способността да се демонстрира преобладаването на ефикасността на тестовия агент върху лекарства, които в момента се използват широко. В случай на използване на референтния препарат се изисква по-голям брой пациенти като контрола. При лечението на интраартикуларни инжекции често има плацебо ефект, така че проучванията за ефективността на лекарствата, прилагани интраартикуларно, трябва да се контролират с плацебо.

Локалните препарати трябва да се дават на пациенти в същите контейнери като референтните лекарства (наркотици или плацебо). Плацебото трябва да имитира напълно тестваното лекарство във външен вид, мирис и локални ефекти върху кожата. Ясните указания за употребата на лекарството трябва да се представят на лекаря на пациента лично, писмено, и да се дават с информирано съгласие. Точността на лекарството се проверява чрез претегляне на връщаната тръба на пациента с мехлем, гел или друга форма или чрез измерване на обема на течността във флакона.

Видовете препарати за перорално и парентерално приложение (включително интраартикуларни), както и тяхната опаковка трябва да бъдат идентични с тези на сравняващите агенти или плацебо. За предпочитане е пероралните препарати да се приемат в блистери, снабдени със залепени етикети, които да посочват точната дата и час на доставката. Проследяването на приема на лекарството от пациентите се извършва чрез преброяване на неизползвани таблетки (дражета, капсули).

Препаратите за съпътстваща терапия (например аналгетици или НСПВС в проучванията на лекарства, които променят структурата на хрущяла) могат да бъдат давани във флакони. По време на всяко посещение се преброяват преброените таблетки. Вечер в навечерието на посещението, както и в деня на посещението, не трябва да се взема съпътстващо упойващо или противовъзпалително лекарство, тъй като това може да повлияе на оценката на синдрома на болката.

Ако не може да осигури на самоличността на изследваното лекарство да се прилага парентерално, сравнение агент директно прилагане тя трябва да извърши трета страна (като друг лекар или медицинска сестра), без да се информира пациента и следователят точно това, което се прилага лекарството.

Преди интраартикуларните инжекции ефузията се извлича от съединителната кухина, като в протокола се отбелязва обемът й.

При провеждането на всички клинични изпитвания за остеоартрит е необходимо да се извърши фармакоикономически анализ.

Съпътстващо лечение на остеоартрит

Нелогично е да се очаква пациентите да участват в дългосрочно проучване без допълнително използване на симптоматични лекарства. Поради това трябва да се разрешават аналгетици, но са ограничени. Ограничете списъка с лекарства, максималната доза, както и времето за приемане (ден преди посещението и деня на посещението не трябва да се употребява упойка). Протоколът трябва задължително да включва секция, в която се отбелязва употребата на аналгетици и НСПВС, прилагането на интраартикуларни инжекции. Ако интраартикуларното инжектиране на кортикостероиди на депото не е част от протокола на проучването, тяхното използване е забранено.

Едновременната терапия може да попречи на адекватна оценка на ефективността на DMO AD. Въпреки това, при провеждането на дългосрочни проучвания е непрактично и не етично да се изключат всички съпътстващи лекарства. Изключването е само такива, които могат да повлияят на структурата на ставите. Едновременната терапия трябва да се стандартизира, да се проследява и записва в протокола при всяко посещение. Както вече беше отбелязано, парацетамолът е предпочитан. В деня на посещението, както и вечерта преди посещението, съпътстващата терапия с лекарството не се приема.

Съпътстващата нефармакологична терапия (физиотерапия, професионална терапия, тренировъчна терапия) също трябва да бъде стандартизирана и приведена в съответствие с протокола по такъв начин, че да не се повлиява резултатът от изследването. В протокола е необходимо да изберете секция, в която да се записва информация за промени в телесното тегло (намаляване / увеличаване), използване на помощни устройства (ходила, патерици и т.н.), фиксиране или промяна на процедури и т.н.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Лабораторни тестове

За повечето мултицентрови проучвания рутинни лабораторни изследвания ( пълна кръвна картина, урината, кръвта химия) трябва да се извършва в централните лаборатории.

Рутинният анализ на синовиалния флуид трябва да включва изследването на клетките и кристалите.

Нежеланите реакции се записват в протокола при всяко посещение и между посещенията. Посочете датата на възникване, степента на тежест, връзката с проучваното лекарство (свързана / несвързана), планираното лечение и продължителността му, разтваряне на нежеланата реакция.

Нарушение на протокола

Повторно нарушение на протокола от пациента е основанието за изключването му от проучването. Трябва да бъдат посочени причините за прекратяване на участието в проучването във връзка с нарушението на протокола. Те могат да включват приемане на неразрешени лекарства за това проучване, като се използват спомагателни устройства за облекчаване на болката и т.н.

Критерии за ефективността на лечението на остеоартрита

В клиничните изпитвания на остеоартрит трябва да се използват публикувани критерии, които други автори използват в своите произведения, което позволява сравняване на резултатите от изследвания на различни агенти. Основният списък от критерии включва показатели:

• болка;
• физическа функция;
• обща оценка на състоянието на пациента;
• Рентгенови или други техники за изобразяване (за 1 година изследвания).

Допълнителни критерии за ефективност, които също се препоръчват за включване в протокола, са:

• - качество на живот (задължително) и -
• обща оценка на лекаря.

Критериите за подбор на изследвания за остеоартрит включват:

• възпаление;
• биологични маркери;
• скованности;
• изискващи извършването на определена работа (време на преминаване на определено разстояние, преодоляване на определен брой стъпала, дърводелство и т.н.);
• брой екзацербации;
• приемане на аналгетици;
• обем на движенията;
• разстояние между глезените;
• разстоянието между медиалните кондили на бедрената кост;
• обиколката на съединението и т.н.

Основният критерий за ефективността на симптоматичните лекарства е болката. Изследванията й трябва да се провеждат на редовни интервали, продължителността на които зависи от изследваната съвместна работа и изследователските задачи (най-малко 1 месец).

Оценка на тежестта на болка в засегнатата става трябва да се направи, като се използва 5-точка Likert скала (0 - няма болка, 1 - лека болка, 2 - умерена болка, 3 - силна болка, 4 - много силна болка) или 10 cm VAS. В допълнение, трябва да се изясни, че причините (например, носещи тежести, упражнения, изкачване на стълби) и / или когато се появи болката (например, през нощта, в покой). За допълнителни болкови характеристики могат да се използват някои системи за оценка на здравето (WOMAC, HAQ, AIMS).

За да се оцени функцията на засегнатите колянни и / или тазобедрени стави при пациенти с остеоартрит, се препоръчва използването на WOMAC или API Leken, в по-малка степен HAQ и AIMS.

Оценката на общото състояние на пациента от самия него и от лекаря трябва да се извършва с помощта на скалата Likert или VASH.

Определянето на качеството на живот на пациентите с остеоартрит по време на проучването е задължително, въпреки че не се отнася за първичните критерии. Окончателният избор на системата за оценка на качеството на живот (например SF-36, EuroQol) - за изследователя.

Информационното съдържание на гореспоменатите критерии за подбор не е определено окончателно, поради което тяхното включване в протокола от проучването не е задължително.

[20], [21], [22], [23]

Методи за диагностициране на остеоартрит

При проучвания на лекарства, модифициращи hryasha структура, основният критерий за оценка на ефикасността е засегнатата става морфология, която се извършва чрез индиректно (радиография, ултразвук, MRI) и техники за директно (артроскопия) изображения. Клиничното наблюдение на пациентите, получаващи тези лекарства, се извършва на интервали от 3 месеца или по-малко.

Радиотелеграфия

Оценявайте рентгеновите снимки на едно съединение ( коляно, бедро ) или засегнати стави на тестовата четка. Въпреки факта, че оценката трябва да бъде динамичен, не само хрущял морфология, но и костите, първичните рентгенографски критерии за прогресия на научните изследвания гонартроза или коксартроза трябва да са в милиметри височина на ставното пространство, като този показател е по-чувствителен от методите на оценка на точкова система или в правомощията , Osteophytosis, както и други промени в основата на костите трябва да бъдат изследвани за вторични критерии или измерване в милиметри сили или чрез използване на публикуваните атласи. В изследването на факторите, които пречат на развитието на остеоартрит, основният критерий е osteophytosis, тъй като тази функция е свързана с болка в колянната става, влиза критериите за класифициране на ACR за гонартроза и критерий класификация рентгенографски Kellgren и гонартроза от Лорънс. Критериите за остеоартроза на четките трябва да се основават на тези, публикувани в специални атласи.

Извършване на рентгеново изследване на изследваните ставите при всяко посещение - важно условие за адекватна оценка на развитието на остеоартрит. Рентгенови лъчи, за да се извършват при стриктно спазване на условията на стандартизиран протокол, който е разработен на базата на публикуваните насоки, тъй като разнообразието измери височината на ставното пространство зависи от позицията на пациента (вертикално или натоварващи, хоризонтално), процедурата и други фактори радиография.

МРТ

Магнитното резонатор ви позволява да видите едновременно всички структури на ставите, което прави възможно оценяването на ставата като орган. Освен това, MRI ви дава възможност да определите количествено определен брой морфологични параметри на остеоартрита. Разработени неинвазивни методи за количествено определяне на обема на ставния хрущял, неговата дебелина, съдържанието на вода, особено в ранните стадии на заболяването, вероятно ще се използват широко в терапевтичните изследвания в бъдеще.

Ултразвук и сцинтиграфия

Информативността на компютърната томография, ултразвук и сцинтиграфия не е достатъчно проучена, поради което тези методи не се препоръчват за използване в дългосрочни проучвания.

Артроскопия

Артроскопията е в състояние директно да визуализира артикуларния хрущял и други вътресъдови структури, включително менискус, синовиална мембрана, връзки, хондрофити. Опитите за количествено определяне на тази информация доведоха до разработването на два типа полуколичествени системи. Един от тях кодира информация за всяка щета хрущял (най-вече - дълбочината и площ от нараняване) в точки, които след това се прибавят заедно, а вторият използва глобална преценка на лекаря hryasha дегенерация в различни отдели, които се определят въз алармената система.

Информативната стойност на молекулните маркери като критерии за ефективността на патогенетичната терапия на остеоартрозата не е доказана. Биологичните маркери обаче могат да се използват за оценка на ефекта на лекарствата върху някои патогенетични механизми, както и за проучване на фармакодинамиката във фаза I на клиничните изпитвания.

[24], [25], [26], [27], [28], [29],