Синдром на Гилен-Баре

Синдромът на Гилен-Баре (остър идиопатичен полиневрит; парализа на Ландри; остра възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия) е остра, обикновено бързо прогресираща възпалителна полиневропатия, характеризираща се с мускулна слабост и умерена загуба на дистална чувствителност. Автоимунно заболяване. Диагнозата се основава на клинични данни. Лечение на синдрома на Гилен-Баре: плазмафереза, γ-глобулин, изкуствена вентилация, ако е показана. Резултатът от синдрома се подобрява значително чрез адекватна поддържаща грижа в интензивното отделение и използване на съвременни методи за имуномодулираща терапия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиология

Честотата е от 0,4 до 4 случая на 100 000 души население годишно. Синдромът на Гилен-Баре се среща във всички възрастови групи, но е по-често срещан при хора на възраст 30-50 години, с еднаква честота при мъжете и жените. Расовите, географските и сезонните различия в честотата на синдрома на Гилен-Баре като цяло не са характерни, с евентуално изключение на случаите на остра моторна аксонална невропатия, които са най-често срещани в Китай и обикновено са свързани с чревна инфекция, причинена от Campylobacter jejuni, и следователно се срещат малко по-често през лятото.

Честотата се увеличава значително след 40-годишна възраст. Средно 600 души умират от синдром на Гилен-Баре в Съединените щати всяка година. Следователно, синдромът на Гилен-Баре е много важен проблем за общественото здраве, особено актуален за възрастните хора.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Причини Синдром на Гилен-Баре

Най-често срещаната от придобитите възпалителни невропатии. Автоимунният механизъм не е напълно изяснен. Известни са няколко варианта: при някои преобладава демиелинизацията, при други страда аксонът.

В около две трети от случаите синдромът се появява от 5 дни до 3 седмици след инфекциозно заболяване, операция или ваксинация. В 50% от случаите заболяването е свързано с инфекция от Campylobacter jejuni, ентеровируси и херпесни вируси (включително цитомегаловирус и вирусите, причиняващи мононуклеоза), както и Mycoplasma spp. През 1975 г. е имало епидемия, свързана с програма за ваксинация срещу свински грип.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Патогенеза

Демиелинизацията и възпалителната инфилтрация в коренчетата на гръбначномозъчните нерви и проксималните нерви могат да обяснят клиничните симптоми на синдрома на Гилен-Баре. Смята се, че както хуморалният, така и клетъчният имунитет участват в патогенезата на заболяването. Наличието на лимфоцити и макрофаги в перивенозните зони и тяхното взаимодействие с миелинизираните аксони показват, на първо място, възможна роля на автоимунните реакции в процеса на демиелинизация. Тази позиция се потвърждава от по-ранни наблюдения, според които имунизацията на лабораторни животни с периферен миелин с адювант причинява експериментален алергичен неврит. Въпреки че впоследствие беше показано, че пречистените миелинови протеини - например, миелиновият основен протеин P2 или пептидните фрагменти на P2 и протеин PO - са способни да причинят експериментална невропатия, антитела към тези съединения рядко се откриват при синдрома на Гилен-Баре. Т-клетки, изолирани от далака и лимфните възли на плъхове, имунизирани със синтетичния пептид P2 53-78, могат експериментално да възпроизведат тежък експериментален алергичен неврит при сингенни мишки. По този начин, клетъчните и евентуално хуморалните имунни механизми могат да медиират създаването на експериментален модел на възпалително увреждане на периферните нерви.

Последните проучвания са фокусирани върху ролята на глюкоконюгатите и липополизахаридите от миелиновата обвивка, клетъчната мембрана на Schwann или аксоналната мембрана като основни антигени, иницииращи възпалителния/имунен отговор при синдрома на Guillain-Barré. В подробно проучване, проведено в Япония, антигени на Campylobacter jejuni са идентифицирани при пациенти. В това проучване методът на Penner е използван за откриване на термостабилни липополизахариди, а методът на Lior - за откриване на термолабилни протеинови антигени. Антигените PEN 19 и LIO 7 на C. jejuni са изолирани по-често при пациенти със синдром на Guillain-Barré (съответно 52 и 45% от случаите), отколкото при пациенти със спорадичен ентерит, причинен от C. jejuni (съответно 5 и 3%), и са свързани с повишаване на титъра на антителата към GM1 (вероятно поради наличието на GM1-подобен липополизахариден антиген). Според доклади от други страни, инфекцията с C. jejuni много по-рядко предшества развитието на GBS. Освен това, процентът на пациентите с антиганглиозидни антитела е много по-променлив, варирайки от 5% до 60%. Освен това, не е установена корелация между наличието на антитела срещу GM1 и клиничните и електрофизиологични прояви на заболяването.

Антитела срещу GQlb често се откриват при синдрома на Милър-Фишър. С помощта на имунохистохимични методи GQlb е открит в паранодалната област на човешките черепни нерви, инервиращи очите. Установено е, че антителата срещу GQlb могат да блокират предаването в невромускулната система на мишките.

При аксонално-моторния вариант на синдрома на Guillain-Barré, заболяването често е предшествано от инфекция с C. jejuni, а антителата към ганглиозида GM1 и продукта за активиране на комплемента C3d са свързани с аксолемата на моторните влакна.

Анти-GMI антителата могат също да се свързват с възли на Ранвие, като по този начин пречат на провеждането на импулсите. Освен това, тези антитела могат да причинят дегенерация на терминалите на моторните влакна и интрамускулните аксони, както наскоро беше демонстрирано при пациенти с остра моторна аксонална полиневропатия. Ентеритът, причинен от C. jejuni, може да предизвика синдром на Гилен-Баре чрез засилване на производството на гама-делта Т-клетки, които могат активно да участват във възпалителни/имунни процеси. Високите серумни нива на тумор некрозис фактор-алфа (TNF-a), но не и на интерлевкин-1b или разтворим интерлевкин-2 рецептор, корелират с електрофизиологични промени при синдрома на Гилен-Баре. Изследването на аутопсийни проби показва, че комплементът участва поне в някои случаи на класическата остра възпалителна демиелинизираща форма на синдрома на Гилен-Баре, както е показано от откриването на C3d и C5d-9 компоненти на мембранно-атакуващия комплекс върху външната повърхност на Schwann клетките.

Следователно, повечето от компонентите, които обикновено участват в патогенезата на имунно-медиираните заболявания, присъстват при синдрома на Гилен-Баре. Въпреки че анти-глюкоконюгираните антитела вероятно участват в патогенезата на няколко различни клинични форми на синдрома на Гилен-Баре, точната им роля е неизвестна. Дори ако присъстват анти-GM1 антитела, те могат да се свързват не само с GM1, но и с други гликолипиди или гликопротеини, които имат подобни въглехидратни групи. Следователно, специфичните антигени на клетките на Шван или аксоналната мембрана, срещу които е насочен възпалителният/имунният отговор, както и възможната роля на имуноглобулините, изискват изясняване. Освен това, много случаи на синдром на Гилен-Баре нямат доказателства за предходна или съпътстваща инфекция с C. jejuni, анти-GM1 антитела или доказателства за друг организъм, чиито антигени биха могли да инициират имунен отговор (напр. чрез молекулярна мимикрия).

Проучвания с помощта на нервна биопсия и аутопсия показват, че клетъчните имунни механизми също допринасят за развитието на синдрома на Гилен-Баре. В тежки случаи на синдром на Гилен-Баре, лимфоцити и макрофаги присъстват по цялата дължина на двигателните влакна от корените до краищата, като активираните макрофаги са в тесен контакт с миелина или фагоцитират миелина. Въпреки че експериментални модели на възпалителна невропатия показват доказателства за участие на Т-лимфоцитите в увреждането на нервите, няма убедителни доказателства, че това се случва при пациенти със синдром на Гилен-Баре. Натрупаните до момента данни подкрепят участието на активирани Т-лимфоцити, преминаващи кръвно-мозъчната бариера и иницииращи демиелинизация, заедно с антитела към специфични антигени на нервните влакна, цитокини (като TNF-α и интерферон-γ), компоненти на комплемента, евентуално включително мембранно-атакуващия комплекс, и активирани макрофаги. Необходими са допълнителни проучвания, за да се изясни ролята на всеки от тези елементи, както и последователността, в която те участват в патогенезата на синдрома на Гилен-Баре.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Симптоми Синдром на Гилен-Баре

Симптомите на синдрома на Guillain-Barré включват доминиране на отпусната пареза (колкото по-проксимално, толкова по-дълбоко), сензорните нарушения са по-слабо изразени. Обикновено почти симетричната слабост с парестезии започва в краката, по-рядко в ръцете или главата. В 90% от случаите слабостта достига своя максимум през 3-тата седмица от заболяването. Дълбоките сухожилни рефлекси се губят. Функцията на сфинктера е запазена. В тежки случаи слабостта на лицевите и орофарингеалните мускули е очевидна в половината от случаите. Интубация и изкуствена вентилация се налагат в 5-10% от случаите поради парализа на дихателните мускули.

Понякога (очевидно във вариантната форма) се развива тежка автономна дисфункция с колебания в кръвното налягане, абнормна секреция на антидиуретичен хормон, аритмии, чревна стаза, задържане на урина и нарушена зенична реакция на светлина. Синдромът на Фишър е рядък вариант на синдрома на Гилен-Баре, включващ офталмоплегия, атаксия и арефлексия.

Първите симптоми, редът на появата им и динамиката

В типичните случаи синдромът на Guillain-Barré започва с мускулна слабост и/или сензорни нарушения (изтръпване, парестезия) в долните крайници, които след няколко часа или дни се разпространяват към горните крайници.

Първите симптоми на синдрома на Гилен-Баре са сензорни нарушения, като парестезия в стъпалата. Въпреки че обективни признаци на сензорно нарушение се откриват доста често, те обикновено са леки. Ранните и изключително неприятни прояви на заболяването за пациентите могат да бъдат дълбока болка в гърба и болезнена дизестезия в крайниците. Парализата може първоначално да засегне долните крайници, а след това бързо, в рамките на няколко часа или дни, да се разпространи във възходяща посока към горните крайници, лицевите, булевардните и дихателните мускули. Възможно е обаче и друго развитие на събитията, когато заболяването започва със слабост в лицевите мускули и горните крайници, след което обхваща долните крайници. От самото начало симптомите обикновено са симетрични, а парализата е съпроводена със загуба или отслабване на сухожилни и периостални рефлекси. При синдрома на Гилен-Баре често се засягат вегетативни влакна. Вегетативни симптоми се откриват в приблизително 50% от случаите, но функциите на сфинктера обикновено не са засегнати. Заболяването има монофазен ход: период на нарастващи симптоми, продължаващ няколко дни или седмици, е последван от период на плато, продължаващ от няколко дни до няколко месеца, след което настъпва възстановяване в продължение на няколко месеца. През 1976-1977 г. е наблюдавано леко увеличение на честотата на синдрома на Гилен-Баре, свързан с имунизацията с ваксината срещу свински грип, но не е регистрирано подобно явление при имунизация с друга версия на ваксината срещу грип през 1980-1988 г.

В класическите случаи, които се проявяват с комбинация от двигателни, сензорни и автономни симптоми, базирани на демиелинизираща полирадикулоневропатия, диагнозата на синдрома на Гилен-Баре рядко е трудна. Съществуват обаче и аксонални варианти на синдрома на Гилен-Баре, които се характеризират предимно с двигателни нарушения и остра моторно-сензорна аксонална невропатия. Острата аксонална форма обикновено се проявява с по-тежък функционален дефект и има по-неблагоприятна прогноза. Комбинацията от офталмоплегия, атаксия и арефлексия е характерна за друг вариант на синдрома на Гилен-Баре, известен като синдром на Милър-Фишър. От диагностична гледна точка, при липса на симптоми на увреждане на черепномозъчните нерви, дори при запазена функция на сфинктера, е необходимо да се изключи компресията на гръбначния мозък чрез невроизобразяване. В диференциалната диагноза е важно да се вземат предвид също остра интермитентна порфирия, интоксикация с метал, която може да причини остра полиневропатия, и системни заболявания като инфекциозна мононуклеоза, паранепластични синдроми или различни метаболитни нарушения. ХИВ-инфектираните пациенти са предразположени към развитие на полиневропатия или полирадикулоневропатия, които могат да бъдат свързани със синдром на Guillain-Barré, цитомегаловирусна полирадикулоневропатия или лимфом. Тези състояния са трудни за диференциране само въз основа на клиничните прояви, но изследването на цереброспиналната течност при ХИВ-асоциирана полирадикулоневропатия обикновено разкрива неутрофилна плеоцитоза и данни за вирусна репликация.

Автономната дисфункция (включително нарушения на акомодацията, коремна и гръдна болка, артериална хипотония, тахикардия) може значително да влоши състоянието на пациента и е неблагоприятен прогностичен белег. В едно проучване при по-голямата част от пациентите са наблюдавани субклинични признаци на засягане както на симпатиковата, така и на парасимпатиковата нервна система, открити с помощта на тестове за автономна функция.

Северноамериканска скала за тежест на двигателния дефицит

Степен	Знаци
0	Норма
Аз	Минимални двигателни нарушения
II	Способност за ходене на 5 м без опора
III	Способност за ходене на 5 м с опора
IV	Невъзможност за изминаване на 5 м с подкрепа или помощ (прикован на легло или инвалидна количка)
В	Необходимостта от изкуствена вентилация

• Една трета от пациентите развиват дихателна недостатъчност.
• В повечето случаи се наблюдават нарушения на повърхностната чувствителност под формата на лека или умерена хипо- или хиперестезия от полиневритния тип (от типа „чорапи и ръкавици“). Често се наблюдава болка в бедрата, поясната и седалищната област. Тя може да бъде както ноцицептивна (мускулна), така и невропатична (причинена от увреждане на сетивните нерви). При приблизително половината от пациентите се откриват нарушения на дълбоката чувствителност (особено вибрационна и мускулно-ставна), които могат да бъдат много тежки (до пълна загуба).
• При повечето пациенти се наблюдават лезии на черепномозъчните нерви. В процеса може да бъде засегнат всеки черепномозъчен нерв (с изключение на първия и втория чифт), но най-често се наблюдават лезии на седмия, деветия и десетия чифт, което се проявява като пареза на лицевите мускули и булбарни нарушения.
• Вегетативните нарушения се наблюдават при повече от половината от пациентите и могат да бъдат представени от следните нарушения.
  • Преходна или персистираща артериална хипертония или, по-рядко, артериална хипотония.
  • Сърдечни аритмии, най-често синусова тахикардия.
  • Нарушение на изпотяването [локална (длани, стъпала, лице) или обща хиперхидроза].
  • Нарушения на стомашно-чревния тракт (запек, диария, в редки случаи чревна непроходимост).
  • Дисфункцията на тазовите органи (обикновено задържане на урина) е рядка и обикновено е лека и преходна.
• При синдрома на Милър-Фишър клиничната картина е доминирана от атаксия, която обикновено има черти на церебеларна, в редки случаи - смесена (церебелно-сензорна), и частична или пълна офталмоплегия, възможно е и увреждане на други черепномозъчни нерви (VII, IX, X). Парезата обикновено е лека, в една четвърт от случаите има нарушения на чувствителността.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Диагностични критерии за синдром на Guillain-Barré

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Признаци на синдрома на Гилен-Баре, необходими за поставяне на диагноза

• А. Прогресивна мускулна слабост в повече от един крайник
• Б. Арефлексия (липса на сухожилни рефлекси)

Признаци на синдрома на Гилен-Баре, които подкрепят диагнозата

• А. Клинични признаци (изброени по важност)
  • Прогресия: Мускулната слабост се развива бързо, но спира да прогресира в рамките на 4 седмици от началото.
  • Относителна симетрия: симетрията рядко е абсолютна, но ако е засегнат единият крайник, се засяга и противоположният (коментар: пациентите често съобщават за асиметрия на симптомите в началото на заболяването, но към момента на обективния преглед лезиите обикновено са симетрични).
  • Субективни и обективни симптоми на сензорно увреждане.
  • Увреждане на черепномозъчните нерви: пареза на лицевите мускули.
  • Възстановяване: Обикновено започва 2-4 седмици след като заболяването спре да прогресира, но понякога може да се забави с няколко месеца. Повечето пациенти преживяват пълно възстановяване на функциите.
  • Вегетативни нарушения: тахикардия и други аритмии, постурална артериална хипотония, артериална хипертония, вазомоторни нарушения.
  • Липса на треска в началото на заболяването (в някои случаи е възможна треска в началото на заболяването поради съпътстващи заболявания или други причини; наличието на треска не изключва синдрома на Guillain-Barré, но увеличава вероятността от друго заболяване, по-специално полиомиелит).
• Б. Опции
  • Тежки сензорни нарушения, съпроводени с болка.
  • Прогресия в продължение на 4 седмици. Понякога заболяването може да прогресира в продължение на много седмици или да има леки рецидиви.
  • Прекратяване на прогресията без последващо възстановяване или персистиране на тежки персистиращи остатъчни симптоми.
  • Функции на сфинктера: обикновено сфинктерите не са засегнати, но в някои случаи са възможни нарушения на уринирането.
  • Засягане на ЦНС: Синдромът на Гилен-Баре засяга периферната нервна система, няма надеждни доказателства за възможността за засягане на ЦНС. Някои пациенти имат тежка церебеларна атаксия, патологични екстензорни признаци на стъпалото, дизартрия или неясна степен на сензорно увреждане (което предполага проводим тип увреждане), но те не изключват диагнозата синдром на Гилен-Баре, ако са налице други типични симптоми.
• C. Промени в цереброспиналната течност, потвърждаващи диагнозата
  • Протеин: 1 седмица след началото на заболяването, концентрацията на протеин в цереброспиналната течност се повишава (през първата седмица може да е нормална).
  • Цитоза: съдържанието на мононуклеарни левкоцити в цереброспиналната течност е до 10 в 1 μl (ако съдържанието на левкоцити е 20 в 1 μl или повече, е необходимо обстойно изследване. Ако съдържанието им е повече от 50 в 1 μl, диагнозата синдром на Guillain-Barré се отхвърля; изключение правят пациенти с HIV инфекция и Лаймска борелиоза).

Признаци на синдрома на Гилен-Баре, които повдигат съмнения относно диагнозата

1. Изразена персистираща асиметрия на парезата.
2. Персистиращи тазови нарушения.
3. Наличието на тазови нарушения в началото на заболяването.
4. Съдържанието на мононуклеарни левкоцити в цереброспиналната течност е повече от 50 в 1 μl.
5. Наличието на полиморфонуклеарни левкоцити в цереброспиналната течност.
6. Ясно ниво на нарушения на чувствителността

Признаци на синдром на Гилен-Баре, които изключват диагнозата

1. Текуща злоупотреба с летливи органични разтворители (злоупотреба с вещества).
2. Нарушения на метаболизма на порфирините, предполагащи диагноза остра интермитентна порфирия (повишено отделяне на порфобилиноген или аминолевулинова киселина в урината).
3. Наскоро преболедуваше дифтерия.
4. Наличие на симптоми на невропатия, дължащи се на оловна интоксикация (пареза на мускулите на горния крайник, понякога асиметрична, с тежка слабост на екстензорите на ръката) или данни за оловна интоксикация.
5. Наличието на изключително сензорни нарушения.
6. Надеждна диагноза на друго заболяване, което се проявява със симптоми, подобни на синдрома на Guillain-Barré (полиомиелит, ботулизъм, токсична полиневропатия).

Напоследък някои автори разглеждат острата сензорна невропатия, проявяваща се изключително със сензорни нарушения, като казуистично рядка атипична форма на синдрома на Guillain-Barré.

Форми

В момента се разграничават четири основни клинични варианта в рамките на синдрома на Guillain-Barré.

• Острата възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия е най-често срещаната (85-90%), класическа форма на синдрома на Guillain-Barré.
• Аксоналните форми на синдрома на Guillain-Barré се наблюдават много по-рядко (10-15%). Острата моторна аксонална невропатия се характеризира с изолирано увреждане на моторните влакна и е най-често срещана в азиатските страни (Китай) и Южна Америка. При острата моторно-сензорна аксонална невропатия са засегнати както моторните, така и сетивните влакна и тази форма е свързана с продължителен ход и неблагоприятна прогноза.
• Синдромът на Милър-Фишър (не повече от 3% от случаите) се характеризира с офталмоплегия, церебеларна атаксия и арефлексия, обикновено с лека пареза.

В допълнение към основните, напоследък са идентифицирани и няколко по-атипични форми на заболяването - остра пандизавтономия, остра сензорна невропатия и остра краниална полиневропатия, които се наблюдават много рядко.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Диагностика Синдром на Гилен-Баре

При събиране на анамнеза е необходимо да се изяснят следните аспекти.

• Наличие на провокиращи фактори. В приблизително 80% от случаите развитието на синдрома на Guillain-Barré се предшества от едно или друго заболяване или състояние 1-3 седмици преди това.
• - Инфекции на стомашно-чревния тракт, горните дихателни пътища или друга локализация. Връзката с чревна инфекция, причинена от Campylobacter jejuni, е най-последователно разкрита. При лица, прекарали кампилобактериоза, рискът от развитие на синдром на Guillain-Barré в рамките на 2 месеца след заболяването е приблизително 100 пъти по-висок, отколкото в общата популация. Синдромът на Guillain-Barré може да се развие и след инфекции, причинени от херпесни вируси (цитомегаловирус, вирус на Epstein-Barr, вирус на varicella-zoster), Haemophilus influenzae, микоплазма, морбили, паротит, лаймска борелиоза и др. Освен това, синдромът на Guillain-Barré може да се развие при HIV инфекция.
• Ваксинация (против бяс, против тетанус, грип и др.).
• Хирургични интервенции или наранявания от всякаква локализация.
• Прием на определени лекарства (тромболитични лекарства, изотретиноин и др.) или контакт с токсични вещества.
• Понякога синдромът на Guillain-Barré се развива на фона на автоимунни (системен лупус еритематозус) и туморни (лимфогрануломатоза и други лимфоми) заболявания.

Лабораторни и инструментални изследвания

• Общи клинични изследвания (пълна кръвна картина, пълен анализ на урината).
• Биохимия на кръвта: концентрация на серумни електролити, газов състав на артериалната кръв. При планиране на специфична терапия с имуноглобулини от клас G е необходимо да се определят Ig фракциите в кръвта. Ниската концентрация на IgA обикновено е свързана с неговия наследствен дефицит, в такива случаи съществува висок риск от развитие на анафилактичен шок (терапията с имуноглобулини е противопоказана).
• Изследвания на цереброспиналната течност (цитоза, концентрация на протеини).
• Серологични изследвания, ако има съмнение за етиологична роля на определени инфекции (маркери на HIV, цитомегаловирус, вирус на Epstein-Barr, Borrelia burgdorferi, Campylobacter jejuni и др.). При съмнение за полиомиелит са необходими вирусологични и серологични (титър на антитела в двойни серуми) изследвания.
• ЕМГ, резултатите от които са от основно значение за потвърждаване на диагнозата и определяне на формата на синдрома на Гилен-Баре. Трябва да се има предвид, че резултатите от ЕМГ могат да бъдат нормални през първата седмица на заболяването.
• Невровизуалните методи (ЯМР) не позволяват потвърждаване на диагнозата синдром на Guillain-Barré, но могат да бъдат необходими за диференциална диагноза с патология на ЦНС (остър мозъчно-съдов инцидент, енцефалит, миелит).
• ЕКГ.
• Мониторинг на външната дихателна функция [определяне на жизнения капацитет на белите дробове (ЖК) за своевременно идентифициране на индикации за прехвърляне на пациента на механична вентилация].
• В тежки случаи (особено при бързо прогресиране на заболяването, булбарни нарушения, тежки вегетативни нарушения), както и по време на механична вентилация, е необходимо наблюдение на основните жизнени показатели (в интензивното отделение): кръвно налягане, ЕКГ, пулсова оксиметрия, дихателна функция и други (в зависимост от конкретната клинична ситуация и прилаганата терапия).

[ 34 ], [ 35 ]

Неврофизиологични критерии за класификация на синдрома на Guillain-Barré

Норма (всички изброени по-долу признаци трябва да присъстват във всички изследвани нерви)

1. Дистална моторна латентност <100% от горната граница на нормата.
2. Запазване на F-вълната и нейната латентност <100% от горната граница на нормата.
3. SRV >100% от долната граница на нормата.
4. Амплитудата на М-отговора по време на стимулация в дисталната точка е >100% от долната граница на нормата.
5. Амплитудата на М-отговора по време на стимулация в проксималната точка е >100% от долната граница на нормата.
6. Съотношение „Амплитуда на М-отговор по време на стимулация в проксималната точка/Амплитуда на М-отговор по време на стимулация в дисталната точка“ >0,5

Първична демиелинизираща лезия (поне един от признаците трябва да присъства в поне два изследвани нерва или два признака трябва да присъстват в един нерв, ако всички останали нерви не са възбудими и амплитудата на М-отговора по време на стимулация в дисталната точка е >10% от долната граница на нормата).

1. SRV <90% от долната граница на нормата (<85%, ако амплитудата на М-отговора по време на стимулация в дисталната точка е <50% от долната граница на нормата).
2. Дистална моторна латентност >110% от горната граница на нормата (>120%, ако амплитудата на М-отговора по време на стимулация в дисталната точка е <100% от долната граница на нормата).
3. Съотношението „Амплитуда на М-отговора по време на стимулация в проксималната точка/Амплитуда на М-отговора по време на стимулация в дисталната точка“ <0,5, а амплитудата на М-отговора по време на стимулация в дисталната точка >20% от долната граница на нормата.
4. Латентност на F-вълната >120% от горната граница на нормата

Първична аксонална лезия

• Липса на всички горепосочени признаци на демиелинизация във всички изследвани нерви (наличие на един от тях в един от нервите е приемливо, ако амплитудата на М-отговора по време на стимулация в дисталната точка е <10% от долната граница на нормата) и амплитудата на М-отговора по време на стимулация в дисталната точка е <80% от долната граница на нормата в поне два нерва.

Нервна нечувствителност

• М-отговорът по време на стимулация в дисталната точка не може да бъде предизвикан в нито един от нервите (или може да бъде предизвикан само в един нерв с амплитуда <10% от долната граница на нормата)

Несигурно поражение

Не отговаря на критериите за нито една от горните форми

Тази форма може да включва случаи на първична тежка аксонопатия, тежка дистална демиелинизация с проводен блок и вторична Валерова дегенерация след демиелинизация; те не могат да бъдат разграничени неврофизиологично.

Показания за консултация с други специалисти

• Лечението на пациенти с тежки форми на синдрома на Guillain-Barré се провежда в сътрудничество с лекар от отделението за интензивно лечение.
• В случай на тежки сърдечно-съдови нарушения (персистираща тежка артериална хипертония, аритмия) може да се наложи консултация с кардиолог.

Данни от допълнителни изследователски методи

От голяма диагностична стойност при синдрома на Guillain-Barré са електромиографията (ЕМГ), изследванията на скоростта на нервната проводимост и изследването на цереброспиналната течност. Започвайки от 3-ия до 7-ия ден след появата на първите симптоми, електрофизиологичните изследвания разкриват забавяне на проводимостта по двигателните и (в по-малка степен) сензорните влакна, удължаване на дисталната латентност и латентния период на F-вълната, намалена амплитуда на общия мускулен акционен потенциал (М-отговор) и понякога на сензорните акционни потенциали, както и фокални и асиметрични проводни блокове, които показват сегментна демиелинизираща полиневропатия. От друга страна, при остра моторна аксонална полиневропатия амплитудата на сензорните акционни потенциали и скоростта на проводимост по сензорните влакна може да са нормални, но има намаление на амплитудата на общия мускулен акционен потенциал и само леко забавяне на проводимостта по двигателните влакна. Когато са засегнати както двигателните, така и сензорните влакна, както общите мускулни акционни потенциали, така и сензорните акционни потенциали могат да бъдат значително променени, а дисталната латентност и скоростите на проводимост може да са трудни за измерване, което показва тежка моторно-сензорна аксонопатия. При синдрома на Милър-Фишър, който се проявява с атаксия, офталмоплегия и арефлексия, мускулната сила е запазена, а ЕМГ и скоростта на нервната проводимост в крайниците може да са нормални.

При изследване на цереброспиналната течност при пациенти със синдром на Guillain-Barré се установява повишаване на съдържанието на протеин до ниво над 60 mg/dl, с нормална цитоза (не повече от 5 клетки в 1 μl). Въпреки това, в първите дни на заболяването съдържанието на протеин в цереброспиналната течност може да е нормално, докато повишаването на цитозата до 30 клетки в 1 μl не изключва диагнозата синдром на Guillain-Barré.

Тъй като биопсията на суралния нерв обикновено не разкрива признаци на възпаление или демиелинизация, този метод не е включен в стандартния набор от изследвания при повечето пациенти със синдром на Гилен-Баре, но може да бъде важен в научните изследвания. Патоморфологичните изследвания показват, че синдромът на Гилен-Баре засяга предимно проксималните части на нервите и коренчетата на гръбначномозъчните нерви: именно в тях се откриват оток, сегментна демиелинизация и инфилтрация на ендонервиума от мононуклеарни клетки, включително макрофаги. Мононуклеарните клетки взаимодействат както с клетките на Шван, така и с миелиновата обвивка. Въпреки че синдромът на Гилен-Баре е полирадикулоневропатия, патологични промени могат да бъдат открити и в централната нервна система (ЦНС). В повечето от 13-те случая на аутопсия е открита мононуклеарна инфилтрация с лимфоцити и активирани макрофаги в гръбначния мозък, продълговатия мозък и моста. В ЦНС обаче не е открита първична демиелинизация. В дългосрочен план, преобладаващият възпалителен клетъчен тип в централната и периферната нервна система са активирани макрофаги, освен това там са открити CD4 ⁺ и CD8 ^{+ Т-лимфоцити.}

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Диференциална диагноза

Синдромът на Guillain-Barré трябва да се диференцира от други заболявания, които се проявяват като остра периферна пареза, предимно полиомиелит (особено при малки деца) и други полиневропатии (дифтерия, порфирия). Освен това, подобна клинична картина могат да имат лезии на гръбначния мозък и мозъчния ствол (напречен миелит, инсулт във вертебрално-базиларната система) и заболявания с нарушена невромускулна трансмисия (миастения, ботулизъм).

• При диференциалната диагностика с полиомиелит е необходимо да се вземат предвид данните от епидемиологичната анамнеза, наличието на треска в началото на заболяването, стомашно-чревните симптоми, асиметрията на лезията, липсата на обективни нарушения на чувствителността и високата цитоза в цереброспиналната течност. Диагнозата полиомиелит се потвърждава чрез вирусологични или серологични изследвания.
• Полиневропатията при остра интермитентна порфирия може да наподобява синдрома на Guillain-Barré, но обикновено е съпроводена от различни психопатологични симптоми (налудности, халюцинации и др.) и силна коремна болка. Диагнозата се потвърждава чрез откриване на повишена концентрация на порфобилиноген в урината.
• Напречният миелит се характеризира с ранна и персистираща дисфункция на тазовите органи, наличие на ниво сензорни нарушения и липса на увреждане на черепномозъчните нерви.
• Симптоми, наподобяващи тези на синдрома на Guillain-Barré, са възможни в случаи на обширни инфаркти на мозъчния ствол с развитие на тетрапареза, която в острия период има характеристики на периферна пареза. Такива случаи обаче се характеризират с остро развитие (обикновено в рамките на няколко минути) и в повечето случаи с потискане на съзнанието (кома), което не се наблюдава при синдрома на Guillain-Barré. Диагнозата се потвърждава окончателно с помощта на ЯМР.
• Миастенията се различава от синдрома на Гилен-Баре по вариабилността на симптомите, липсата на сензорни нарушения и характерните промени в сухожилните рефлекси. Диагнозата се потвърждава чрез ЕМГ (откриване на феномена на декремент) и фармакологични тестове.
• В допълнение към съответните епидемиологични данни, ботулизмът се характеризира с низходящ тип разпространение на парезата, запазване на сухожилни рефлекси в някои случаи, липса на сензорни нарушения и промени в цереброспиналната течност.

Лечение Синдром на Гилен-Баре

Целите на лечението на синдрома на Guillain-Barré са поддържане на жизненоважни функции, спиране на автоимунния процес с помощта на специфична терапия и предотвратяване на усложнения.

Показания за хоспитализация

Всички пациенти със синдром на Guillain-Barré подлежат на хоспитализация в болница с отделение за реанимация и интензивно лечение.

Нелекарствени лечения за синдром на Гилен-Баре

В приблизително 30% от случаите на синдром на Guillain-Barré се развива тежка дихателна недостатъчност (поради пареза на диафрагмата и дихателните мускули), изискваща изкуствена вентилация. Показания за интубация с последваща изкуствена вентилация са намаляване на VC до 15-20 ml/kg, PaO2 < _60mmHg или _SaO2 <95% с допълнително вдишване на кислород, PaCO2 _> 50 mmHg. Продължителността на изкуствената вентилация (от няколко дни до месеци) _{се определя индивидуално, като се фокусира върху VC, възстановяванетона} преглъщащия и кашличния рефлекс, както и върху общата динамика на заболяването. Пациентът се изключва от вентилатора постепенно, през етапа на интермитентна принудителна вентилация.

В тежки случаи с изразена пареза, правилните грижи са от основно значение за предотвратяване на усложнения, свързани с продължителна неподвижност на пациента (рани от залежаване, инфекции, тромбоемболични усложнения и др.): периодична (на всеки 2 часа или по-често) смяна на позицията на пациента, грижа за кожата, предотвратяване на аспирация [санация на устната кухина и носа, хранене през назогастрална тръба, санация на трахеята и бронхите (по време на изкуствена вентилация)], наблюдение на функциите на пикочния мехур и червата, пасивна гимнастика и масаж на крайниците и др.

В случай на персистираща брадиаритмия с риск от развитие на асистолия, може да се наложи инсталиране на временен пейсмейкър.

Лекарствена терапия и плазмафереза

Като специфична терапия за синдрома на Guillain-Barré, насочена към спиране на автоимунния процес, понастоящем се използват пулсова терапия с имуноглобулини от клас G и плазмафереза. Специфичните методи на терапия са показани при тежко (оценка по Северноамериканската скала за тежест на двигателния дефицит от 4 и 5 точки) и умерено (2-3 точки) заболяване. Ефективността на двата метода е приблизително еднаква, едновременното им приложение е неподходящо. Методът на лечение се избира индивидуално, като се вземат предвид наличността, евентуалните противопоказания и др.

• Плазмаферезата е ефективен метод за лечение на синдрома на Гилен-Баре, като значително намалява тежестта на парезата, продължителността на механичната вентилация и подобрява функционалния резултат. Обикновено се извършват 4-6 операции с интервал от един ден; обемът на заместената плазма по време на една операция трябва да бъде най-малко 40 ml/kg. Като заместителна среда се използват 0,9% разтвор на натриев хлорид, реополиглюцин, разтвор на албумин. Плазмаферезата е относително противопоказана при чернодробна недостатъчност, тежка сърдечно-съдова патология, нарушения на кръвосъсирването и инфекции. Възможни усложнения са хемодинамични нарушения (понижаване на кръвното налягане), алергични реакции, електролитен дисбаланс, хеморагични нарушения и развитие на хемолиза. Всички те се наблюдават доста рядко.
• Имуноглобулин клас G се прилага интравенозно в доза от 0,4 g/kg веднъж дневно в продължение на 5 дни. Лечението с имуноглобулин, подобно на плазмаферезата, намалява продължителността на престоя на механична вентилация и подобрява функционалния резултат. Най-честите странични ефекти са главоболие, мускулни болки, треска, гадене; тяхната тежест може да бъде намалена чрез намаляване на скоростта на инфузия. Тежките странични ефекти, като тромбоемболия, асептичен менингит, хемолиза, остра бъбречна недостатъчност и др., са изключително редки. Човешкият нормален имуноглобулин е противопоказан при вроден IgA дефицит и анамнеза за анафилактични реакции към имуноглобулинови препарати.

Симптоматично лечение на синдрома на Гилен-Баре

• Инфузионна терапия за коригиране на нарушения на киселинно-алкалния и водно-електролитния баланс, както и на тежка артериална хипотония.
• В случай на персистираща тежка артериална хипертония се предписват антихипертензивни лекарства (бета-блокери или блокери на калциевите канали).
• При тежка тахикардия се предписват бета-блокери (пропранолол); при брадикардия - атропин.
• При развитието на интеркурентни инфекции е необходима антибиотична терапия (използват се широкоспектърни лекарства, например флуорохинолони).
• За предотвратяване на дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия, нискомолекулен хепарин се предписва в профилактични дози два пъти дневно).
• При болка с ноцицептивен произход (мускулна, механична) се препоръчват парацетамол или НСПВС; при невропатична болка лекарствата по избор са габапентин, карбамазепин, прегабалин.

Хирургично лечение на синдрома на Гилен-Баре

Ако е необходима продължителна (повече от 7-10 дни) изкуствена вентилация, е препоръчително да се приложи трахеостомия. В случай на тежки и продължителни булбарни нарушения може да се наложи прилагане на гастростомия.

Общи принципи на лечение на синдрома на Гилен-Баре

Лечението на остри и бързо нарастващи прояви на синдрома на Гилен-Баре изисква поддържащи грижи в интензивното отделение, както и въздействие върху имунните механизми на развитие на заболяването. Пациентите със синдром на Гилен-Баре трябва да бъдат хоспитализирани за внимателно наблюдение на дихателните и вегетативните функции. Колкото по-бързо се засилва парализата, толкова по-голяма е вероятността да се наложи изкуствена вентилация. В периода на засилване на симптомите са необходими редовен неврологичен преглед, оценка на жизнения капацитет на белите дробове, поддържане на проходимостта на дихателните пътища с редовно аспириране на слуз. В ранните стадии на заболяването е необходима постоянна бдителност, тъй като дори при липса на очевидни нарушения на дихателните и булбарните функции, незначителната аспирация може значително да увеличи вегетативната дисфункция и да провокира дихателна недостатъчност.

Подобрената прогноза и намалената смъртност при синдрома на Guillain-Barré през последните години се дължат до голяма степен на ранното приемане на пациенти в отделения за интензивно лечение. Показанията за прехвърляне на пациент в отделението за интензивно лечение и обмисляне на интубация могат да включват намаляване на виталния капацитет под 20 ml/kg и затруднено отстраняване на секретите от дихателните пътища. Целта на ранното прехвърляне е да се избегне спешна интубация при тежка дихателна недостатъчност с резки колебания в кръвното налягане и сърдечната честота, което може да провокира миокардна дисфункция или инфаркт. Една от най-важните цели на поддържащите грижи е превенцията и навременното лечение на белодробни и пикочни инфекции, както и превенцията на дълбока венозна тромбоза на крака и последваща белодробна емболия чрез подкожно приложение на хепарин (5000 IU 2 пъти дневно). Необходимо е също така да се следи храненето и чревната функция. Тъй като автономната дисфункция има значително влияние върху смъртността, е необходимо постоянно наблюдение на сърдечната дейност и кръвното налягане.

Един от важните аспекти на грижите за пациенти със синдром на Guillain-Barré в интензивното отделение, който обаче не винаги се взема предвид, е корекцията на силната тревожност, която може да бъде причинена от пълно обездвижване на пациента на фона на запазен интелект. В тази връзка психологическата подкрепа е от голямо значение. На пациентите е необходимо да се обясни естеството на заболяването, особеностите на неговото протичане, включително възможността за прогресия, да се запознаят с методите на лечение в различните етапи. Важно е да им се обясни, че вероятността за пълно възстановяване е много висока, дори ако са на изкуствена вентилация известно време. Установяването на контакт чрез движения на очите намалява чувството за изолация от света, което пациентите изпитват. Според нашия опит, приложението на 0,5 mg лоразепам на всеки 4-6 часа е ефективно при лечение на нощни халюцинации. Възможно е също да се предпишат 0,5 mg рисперидон или 0,25 mg оланзапин.

Лечението на синдрома на Guillain-Barré се е променило значително през последното десетилетие. Например, плазмаферезата е доказано ефективна. Въпреки че механизмът ѝ на действие остава неизвестен, се смята, че е свързана с освобождаването на антитела, цитокини, комплемент и други медиатори на имунно-възпалителния отговор. Отворено, многоцентрово северноамериканско проучване, сравняващо резултатите с плазмафереза и липса на специфично лечение, показа, че плазмаферезата, прилагана в продължение на пет последователни дни, намалява продължителността на болничния престой и води до по-голямо подобрение, отколкото в контролната група. Лечението е по-ефективно, ако е започнало през първата седмица на заболяването. Подобни резултати са получени от Френската кооперативна група, която провежда рандомизирано, многоцентрово проучване и показва, че четири сесии с плазмафереза водят до по-бързо възстановяване при 220 пациенти, включени в проучването (French Cooperative Group, 1987). Проучване на същите пациенти една година по-късно показва, че пълно възстановяване на мускулната сила е наблюдавано при 71% от пациентите, подложени на плазмафереза, и само при 52% от пациентите в контролната група (French Cooperative Group, 1992). Следващото проучване сравнява ефективността на различен брой сесии плазмафереза при 556 пациенти със синдром на Гилен-Баре с различна тежест на симптомите (French Cooperative Group, 1997). При пациенти с леки симптоми, претърпели две сесии плазмафереза, възстановяването е по-значително, отколкото при пациенти, чийто режим на лечение не включва плазмафереза. При пациенти с умерени симптоми, четири сесии плазмафереза са по-ефективни от две сесии плазмафереза. В същото време, шест сесии плазмафереза не са по-ефективни от четири сесии при пациенти с умерени или тежки симптоми. В момента повечето центрове, специализирани в лечението на синдром на Гилен-Баре, все още използват пет до шест сесии, които се провеждат в продължение на 8 до 10 дни, за да се избегне стресът, свързан с ежедневните процедури. Обменното кръвопреливане се извършва с помощта на катетър на Шийли. Плазмаферезата е ефективна и при деца със синдром на Гилен-Баре, като ускорява процеса на възстановяване на способността за самостоятелно движение. Въпреки че плазмаферезата е относително безопасна процедура, нейното приложение при синдром на Гилен-Баре изисква специално внимание поради риска от автономна дисфункция при пациентите и склонността им към развитие на инфекции.

Интравенозното приложение на високи дози имуноглобулин също е признато за ефективен метод за лечение на синдрома на Guillain-Barré, който може значително да намали продължителността и тежестта на заболяването. Както и в случая с плазмаферезата, механизмът на терапевтичното действие на имуноглобулина остава неясен. Предполага се, че той може да елиминира патогенните антитела, дължащи се на антиидиотипни антитела, да блокира Fc компонента на антителата върху целевите клетки, както и да инхибира отлагането на комплемента, да разтваря имунни комплекси, да отслабва функциите на лимфоцитите, да нарушава производството или да пречи на осъществяването на функциите на цитокините. Имуноглобулинът се предписва в обща доза от 2 g/kg, която се прилага в продължение на 2-5 дни. В рандомизирано проучване, сравняващо ефекта на имуноглобулина и плазмаферезата, е показано, че при плазмаферезата подобрение настъпва средно след 41 дни, а при имуноглобулин - след 27 дни. Освен това пациентите, получили имуноглобулин, са имали значително по-малко усложнения и са се нуждаели от по-малко механична вентилация. Основният неблагоприятен прогностичен фактор е била по-напредналата възраст. Последващо рандомизирано многоцентрово проучване на плазмафереза и имуноглобулин при 383 пациенти, на които са приложени тези методи през първите 2 седмици след появата на симптомите, показва, че и двата метода имат сравнима ефикасност, но комбинацията им не е имала значителни предимства пред използването на който и да е от методите поотделно.

Приложението на имуноглобулин в доза от 2 g/kg в продължение на 2 дни се оказа ефективен и безопасен метод за лечение на деца с тежък синдром на Guillain-Barré. Страничните ефекти бяха леки и редки. Някои пациенти, особено тези, страдащи от мигрена, изпитваха главоболие, което понякога беше съпроводено с асептичен менингит с плеоцитоза в цереброспиналната течност. Понякога се наблюдаваха и втрисане, треска и миалгия, както и остра бъбречна дисфункция с развитие на бъбречна недостатъчност. Анафилактични реакции са възможни при прилагането на имуноглобулин, особено при лица с дефицит на имуноглобулин А. Основният недостатък както на имуноглобулина, така и на плазмаферезата е високата им цена. Тя обаче е очевидно компенсирана от ефективността на тези лечения, което е очевидно дори в съвременната епоха, която ни принуждава да броим пари.

Двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване на 242 пациенти със синдром на Гилен-Баре показа, че високи дози интравенозни кортикостероиди (метилпреднизолон, 500 mg дневно в продължение на 5 дни) не повлияват нито един от параметрите, оценяващи изхода от синдрома на Гилен-Баре или вероятността от неговото рецидивиране. В последващо отворено проучване, в което 25 пациенти със синдром на Гилен-Баре са лекувани с интравенозен имуноглобулин (0,4 g/kg дневно в продължение на 5 дни) и метилпреднизолон (500 mg дневно в продължение на 5 дни), ефектът е сравнен с контролни данни, получени по-рано с употребата само на имуноглобулин. При комбинацията от имуноглобулин и метилпреднизолон възстановяването е по-добро, като 76% от пациентите показват поне едно функционално подобрение до края на 4-та седмица, в сравнение с 53% от пациентите в контролната група. Това може да показва, че кортикостероидите все още могат да играят роля в лечението на синдрома на Гилен-Баре. Необходими са рандомизирани клинични проучвания, за да се изясни този въпрос и да се определи дали интравенозните кортикостероиди се добавят към плазмаферезата или имуноглобулин, за да се подобри значително резултатът.

По-нататъшно управление

След приключване на острия период са необходими комплексни рехабилитационни мерки, чийто план се изготвя индивидуално в зависимост от тежестта на остатъчните симптоми (физическа терапия, масаж и др., докато термичните процедури са противопоказани!).

Пациентите, които са имали синдром на Guillain-Barré, трябва да бъдат информирани за необходимостта от спазване на защитен режим поне 6-12 месеца след края на заболяването. Физическо претоварване, прегряване, хипотермия, прекомерна инсолация и консумация на алкохол са неприемливи. Ваксинацията също трябва да се избягва през този период.

Прогноза

Смъртността при синдром на Guillain-Barré е средно 5%. Причината за смъртта може да бъде дихателна недостатъчност, но смъртта може да е резултат и от аспирационна пневмония, сепсис и други инфекции или белодробна емболия. Смъртността се увеличава значително с възрастта: при деца под 15 години тя не надвишава 0,7%, докато при хора над 65 години достига 8,6%. Други неблагоприятни прогностични фактори за пълно възстановяване включват продължителен период на механична вентилация (повече от 1 месец) и наличието на предишни белодробни заболявания.

Повечето пациенти (85%) постигат пълно функционално възстановяване в рамките на 6-12 месеца. Персистиращите остатъчни симптоми персистират в приблизително 7-15% от случаите. Предсказващите фактори за лош функционален резултат включват възраст над 60 години, бързо прогресиращо заболяване и ниска амплитуда на М-отговора по време на стимулация в дисталната точка (което предполага тежко аксонално увреждане). Честотата на рецидивиране на синдрома на Guillain-Barré е приблизително 3-5%.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]