Рак на маточната шийка

Ракът на маточната шийка е изключително рядък при наличие на нормален епител. Дисплазия и/или преинвазивен рак са чести предшественици на това заболяване. Ракът на маточната шийка е третото най-често срещано злокачествено заболяване при жените в световен мащаб и остава водеща причина за смърт при жените в развиващите се страни.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Епидемиология

Смъртните случаи от рак на маточната шийка намаляват всяка година, но в развиващите се страни болестта все още убива 46 000 жени на възраст 15-49 години и около 109 000 жени на 50 или повече години всяка година.

[ 4 ], [ 5 ]

Причини рак на маточната шийка

Човешкият папиломен вирус (HPV) е водещата причина за рак на маточната шийка.

HPV е хетерогенна група вируси, които имат затворена кръгова двуверижна ДНК. Вирусният геном е кодиран от 6 протеина (E1, E2, E3, E4, E6 и E7), които функционират като регулаторни протеини, и два наскоро открити протеина (L1 и L2), които образуват вирусния капсид.

В момента са известни около 115 различни HPV генотипа. Повече от 90% от всички случаи на рак на маточната шийка в световен мащаб са причинени от 8 HPV типа: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 и 58. Три типа - 16, 18 и 45 - причиняват 94% от цервикалния аденокарцином.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Рискови фактори

• Вид и продължителност на папиломавирусната инфекция.
• Отслабен имунитет (например, неправилно хранене, имуносупресия и ХИВ инфекция).
• Фактори на околната среда (например тютюнопушене и недостиг на витамини).
• Лош достъп до рутинен скрининг.
• Ранна възраст при първи полов акт и голям брой сексуални партньори.

Генетична предразположеност

Генетични промени в няколко класа гени са свързани с рак на маточната шийка. Тумор некрозис факторът (TNF) участва в инициирането на клетъчната апоптоза, а гените TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 и TNF G-308A са свързани с по-висока честота. Полиморфизмът на гена TP53 е свързан с повишена честота на HPV инфекция, която често се трансформира в рак на маточната шийка.

Генът за хемокиновия рецептор 2 (CCR2) на хромозома 3p21 и генът Fas на хромозома 10q24.1 също могат да повлияят на генетичната предразположеност към рак на маточната шийка, вероятно чрез нарушаване на имунния отговор към HPV.

Генът Casp8 (известен също като FLICE или MCH5) има полиморфизъм в промоторния регион, който е свързан с намален риск от рак на маточната шийка.

[ 12 ], [ 13 ]

Симптоми рак на маточната шийка

Най-честите симптоми на рак на маточната шийка са:

• Анормално вагинално кървене.
• Вагинален дискомфорт.
• Неприятна миризма и секрет от влагалището.
• Нарушение на уринирането.

Преинвазивният рак на маточната шийка (Ca in situ) е патология на цервикалния епител, в цялата дебелина на който има хистологични признаци на рак, загуба на стратификация и полярност, но няма инвазия в подлежащата строма. Ca in situ е в състояние на динамично равновесие, това е „компенсиран“ рак.

Преобладаващата локализация на преинвазивния рак е границата между стратифицирания плосък и цилиндричния епител (при млади жени - областта на външния отвор, пре- и постменопаузални периоди - цервикалният канал). В зависимост от структурните особености на клетките се разграничават две форми на рак in situ - диференциран и недиференциран. При диференцираната форма на рак клетките имат способността да узряват, за недиференцираната форма е характерна липсата на признаци на стратификация в епителния слой.

Симптомите на преинвазивен рак на маточната шийка нямат специфични признаци. В някои случаи се наблюдават болка в долната част на корема, левкорея, кърваво течение от гениталния тракт.

Микроинвазивният рак на маточната шийка е относително компенсирана и нискоагресивна форма на тумор, която заема междинно положение между интраепителния и инвазивния рак.

Микрокарциномът, подобно на рака in situ, е предклинична форма на злокачествен процес и следователно няма специфични клинични признаци.

Основните симптоми на инвазивен рак са болка, кървене и левкорея. Болката е локализирана в сакрума, лумбалната област, ректума и долната част на корема. При широко разпространен рак на маточната шийка с увреждане на параметричната тъкан и тазовите лимфни възли, болката може да се разпространи към бедрото.

Кървенето от гениталния тракт възниква в резултат на увреждане на лесно нараняеми малки съдове на тумора (по време на изпотяване, дефекация, вдигане на тежести, вагинален преглед)

Левкореята е серозна или кървава по природа, често с неприятна миризма; появата ѝ се причинява от отваряне на лимфни съдове по време на разпадането на тумора.

Когато ракът се разпространи в пикочния мехур, се наблюдават чести позиви и често уриниране. Притискането на уретера води до образуване на хидро- и пионефроза, а впоследствие и до развитие на уремия. Когато ректумът е засегнат от тумора, се появява запек, в изпражненията се появяват слуз и кръв, образуват се вагинално-ректални фистули.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Етапи

• Стадий 0 - преинвазивен рак (Ca in situ).
• Стадий 1а - туморът е ограничен до шийката на матката и инвазията в стромата е не повече от 3 мм (диаметърът на тумора не трябва да надвишава 1 см) - микроинвазивен рак
• Стадий 1b - туморът е ограничен до шийката на матката с инвазия повече от 3 мм
• Стадий 2а - ракът инфилтрира вагината, без да се разпространява до долната ѝ трета и/или се разпространява до тялото на матката
• Стадий 2b - ракът инфилтрира параметриума от едната или от двете страни, без да се разпростира до тазовата стена
• Стадий 3а - ракът инфилтрира долната трета на влагалището и/или има метастази в маточните придатъци, регионалните метастази липсват
• Стадий 3b - ракът инфилтрира параметриума от едната или двете страни до тазовата стена и/или има регионални метастази в тазовите лимфни възли, и/или се установяват хидронефроза и нефункциониращ бъбрек поради стеноза на уретера
• Стадий IVa - ракът се е разпространил в пикочния мехур и/или ректума
• Стадий IVb - определят се отдалечени метастази извън таза

Международна класификация на рака на маточната шийка според TNM системата (1989 г.)

Т - туморно състояние

• Tis - карцином in situ
• T1 - Рак на маточната шийка, ограничен до матката
  • T1a - ракът се диагностицира само микроскопски
    • T1a1 - минимална стромална инвазия
    • T1a2 - дълбочина < 5 мм, хоризонтално < 7 мм
  • T1b - туморът е по-голям от T1a2
• Т2 - разпространение в матката, но не и в тазовите стени или долната трета на влагалището
  • T2a - без увреждане на параметриума
  • T2b - с увреждане на параметриума
• Т3 - долната трета на влагалището е засегната или се разпространява към тазовата стена, хидронефроза
  • T3a - засегната е долната трета на вагината
  • T3b - разпространение в тазовата стена (хидронефроза)
• Т4 - засегната е лигавицата на пикочния мехур, ректума, разпространява се извън таза

N - Регионални лимфни възли

• NX - недостатъчни данни за оценка на състоянието на регионалните лимфни възли
• N0 - няма признаци на метастази в регионалните лимфни възли
• N1 - метастази в регионалните лимфни възли

M - Отдалечени метастази

• Mx - недостатъчни данни за определяне на отдалечени метастази
• M0 - няма признаци на метастази
• M1 - има изолирани метастази

Диагностика рак на маточната шийка

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Диагностика на преинвазивен рак на маточната шийка

Основните методи за диагностициране на преинвазивен рак са колпоскопия, цитологични и хистологични изследвания.

• Колпоскопия. Преинвазивният рак се характеризира с промени, съответстващи на атипичен епител и атипични съдове.
• Цитологично изследване. При карцином in situ се разкриват признаци на тежка дисплазия и лимфоидна инфилтрация с атипични плоскоклетъчни епителни клетки.
• Хистологичното изследване позволява откриване на атипичен епител, без да се нарушава целостта на базалната мембрана и по този начин да се постави окончателна диагноза.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Диагностика на микроинвазивен рак на маточната шийка

• Колпоскопия. Наблюдават се промени във вагиналната част на шийката на матката под формата на атипичен епител.
• Цитологично изследване. При микрокарцином се диагностицират признаци на изразена дисплазия и атиния на клетъчния фон.
• Хистологично изследване. Изследването на микропрепарати разкрива нарушение на целостта на базалната мембрана, въвеждане на отделни туморни клетки и техните групи в подлежащите слоеве; инвазията на злокачествени елементи не надвишава 3 mm.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Диагностика на инвазивен рак на маточната шийка

Изследване на шийката на матката в огледала. Прегледът на пациентите започва с изследване на шийката на матката в огледала. За да се предотврати нараняване на засегнатия от тумора орган, шийката на матката се разкрива с помощта на огледало с форма на лъжица и повдигач. В случай на екзофитна форма на рак се откриват червеникави бучковидни образувания, с участъци от некроза, които са сиви.

Ендофитната форма се характеризира с уголемяване и удебеляване на шийката на матката, улцерация в областта на външния отвор.

Колпоскопия. При екзофитната форма на рак се визуализират жълто-червени образувания с ясно контурирани периферни съдове с форма на тирбушон. При ендофитната форма туморът се определя като кратер с неравни ръбове и брадавичасто дъно, покрито с некротични маси.

Тестът на Шилер не е специфичен за диагностицирането на рак на маточната шийка, тъй като позволява само разграничаване между нормални и патологично променени области на вагиналната част на шийката на матката.

Колпомикроскопията помага за установяване на полиморфизма на клетките и техните ядра с нарушено разположение на клетъчните елементи. Цитологичното изследване разкрива голям брой атипични клетки.

Хистологичното изследване на цервикалната биопсия е от решаващо значение при диагностицирането на злокачествени процеси. Точността на патоморфологичното изследване зависи от метода на получаване на материала за изследване. Следователно, биопсията трябва да се извършва целенасочено под контрола на колпоскопия.

Метастази на рак на маточната шийка и тяхната диагностика. Метастазите на рак на маточната шийка се осъществяват главно през лимфната система; в крайния стадий на заболяването лимфатичният път на разпространение на рака може да се комбинира с хематогенния път. За откриване на метастази на рак на маточната шийка се използват хромолимфография, екскреторна урография, ректоскопия, компютърна томография и ЯМР спектроскопия.

[ 35 ]

Лечение рак на маточната шийка

Лечението на рак на маточната шийка варира в зависимост от стадия на заболяването:

• Стадий 0: Карцином in situ (стадий 0) - локално лечение, лазерна аблация, криохирургия, ексцизия на патологичната област; за предпочитане е хирургично отстраняване на патологичната област.
• Стадий IA1: Предпочитаното лечение за стадий IA1 е хирургично; тотална хистеректомия, радикална хистеректомия и конизация.
• Стадий IA2, IB, IIA: Комбинирана външна лъчева брахитерапия и радикална хистеректомия с тазова лимфаденектомия при пациенти със стадий IB или IIA; радикална вагинална трахеектомия с дисекция на тазовите лимфни възли.
• Стадий IIB, III или IVA: Химиотерапия с цисплатин и лъчетерапия.
• Стадий IVB и рецидивиращ рак: Палиативна персонализирана терапия; лъчетерапията се използва за спиране на кървенето и намаляване на болката; системна химиотерапия се използва при множествени метастази.

Лечение на преинвазивен рак на маточната шийка

Методът на избор при лечение на пациенти с преинвазивен рак на маточната шийка е конусна електроексцизия. Показания за радикална хирургична интервенция - екстирпация на матката - са:

1. възраст над 50 години;
2. преобладаваща локализация на тумора в цервикалния канал;
3. често срещан анапластичен вариант с врастване в жлезите;
4. липса на области без туморни клетки в пробата, отстранена по време на предишна конизация;
5. невъзможност за извършване на широко изрязване;
6. комбинация от преинвазивен рак с други заболявания на гениталните органи, изискващи хирургическа интервенция;
7. рецидив на тумора.

Ако има противопоказания за хирургично лечение, се извършва интракавитарно гама-облъчване.

Лечение на микроинвазивен рак на маточната шийка

Методът на избор при лечение на микрокарцином е екстрафасциалната екстирпация на матката, при наличие на противопоказания за хирургична интервенция - интракавитарна маточна терапия. Широката конизация за лечение на преинвазивен рак се използва при комбинация от показания:

1. възраст под 40 години;
2. ранна стромална инвазия (до 1 мм);
3. липса на туморни клетки в дисталните области на биопсията;
4. силно диференцирана форма на рак, ограничена до ектоцервикса;
5. възможността за динамичен, клиничен, цитологичен и колпоскопски контрол.

Лечение на инвазивен рак на маточната шийка

• Етап 1б - комбинирано лечение в два варианта: дистанционно или вътрекухинно облъчване, последвано от разширена екстирпация на матката с придатъци или разширена екстирпация на матката, последвана от дистанционна гама-терапия. При наличие на противопоказания за хирургична интервенция - комбинирана лъчетерапия (дистанционно и вътрекухинно облъчване).
• Етап 2 - в повечето случаи се използва комбиниран метод на лъчетерапия; хирургично лечение е показано за пациенти, при които лъчетерапията не може да се извърши изцяло, а степента на локално разпространение на тумора позволява радикална хирургическа интервенция.
• Етап 3 - лъчетерапия в комбинация с общоукрепващо и детоксикиращо лечение.
• Етап 4 - симптоматично лечение.

През август 2014 г. FDA одобри бевацизумаб (Avastin) за лечение на напреднал (метастатичен) рак на маточната шийка. Лекарството е одобрено за комбинирана химиотерапия с паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Предотвратяване

1. Систематична, научно обоснована пропаганда сред жените за необходимостта от периодични медицински прегледи за откриване на ранни стадии на тумори.
2. Профилактични прегледи на жени, започващи от 30-годишна възраст, включително цитологични изследвания на вагинални натривки.
3. Медицински преглед на жени с подлежащи заболявания на шийката на матката.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Прогноза

Прогнозата за рак на маточната шийка е индивидуална и зависи от морфологичната структура на тумора и стадия на разпространение на злокачествения процес. При подходящи лечебни мерки петгодишната преживяемост на пациентите с микрокарцином е 80-90%, рак на маточната шийка в стадий I - 75-80%, стадий II - 60%, стадий III - 35-40%.

Лечение на пациенти с рак на маточната шийка, свързан с бременност. При избора на тактика за лечение на бременни жени с рак на маточната шийка се взема предвид, че бременността стимулира растежа на злокачествените клетки.

Откриването на преинвазивен рак през първия триместър на бременността е индикация за неговото прекъсване със задължително кюретаж на цервикалния канал и последваща конизация на шийката на матката; през втория и третия триместър бременността може да се поддържа до термина с динамичен колпоскопски и цитологичен контрол.

При рак в стадий Ib и II през първия и втория триместър се извършва разширена екстирпация на матката с придатъци, последвана от лъчетерапия; през третия триместър на бременността лечението на рак на маточната шийка се предшества от цезарово сечение.

Пациентките с рак в трети стадий претърпяват прекъсване на бременността или ампутация на матката с последваща лъчетерапия през първия и втория триместър; през третия триместър на бременността - цезарово сечение, ампутация на матката, комбинирана лъчетерапия.

[ 39 ], [ 40 ]