Левкемия при деца

Детската левкемия е общ термин за злокачествени тумори, произлизащи от хематопоетични клетки, които представляват приблизително 1/3 от цялата онкологична заболеваемост при децата. Онкологичната заболеваемост (левкемия, лимфоми и солидни тумори) в Украйна е около 15 случая годишно на 10 000 деца и юноши, което в абсолютни стойности е повече от 15 000 деца, новодиагностицирани с болестта годишно.

Честотата на левкемия в различните региони варира от 4 до 5 на 100 000 деца под 15-годишна възраст с пик на възраст 3,5-4 години. 75% от пациентите са деца с остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ); 15-20% - с остра нелимфобластна левкемия (ОНЛЛ); 1-3% - с хронична миелоидна левкемия (ХМЛ); останалите - с неидентифицируеми варианти на остра левкемия (ОЛ).

Острата левкемия е хетерогенна група туморни заболявания на кръвоносната система (хемобластози), при които първичното увреждане на костния мозък настъпва от туморни клетки с хематопоетичен произход, с потискане на нормалната хематопоеза и инфилтрация на различни тъкани и органи от туморни клетки.

Първото описание на пациент с левкемия е направено от френския лекар Алфред Велпо, който през 1827 г. лекува 63-годишен цветар със силна слабост, треска, хепатоспленомегалия и камъни в пикочните пътища. Велпо отбелязва сходството на кръвта на този пациент с течна овесена каша и предполага, че заболяването е свързано с някакви „бели кръвни телца“. Терминът „левкемия“ (в превод от гръцки - „бяла кръв“) е въведен в научното обращение през 1856 г. от немския патолог Рудолф Вирхов. Тъй като Вирхов не е могъл да обясни причината за рязкото увеличение на броя на белите кръвни телца (левкоцитите), той просто констатира картината, която е видял в периферната кръв. След като през 20-те години на миналия век са получени някои данни за патогенезата на заболяването, съветските учени (Елерман, Касирски) предлагат нови термини за описание на заболяването - „левкемия“ и „хемобластоза“, които според тях по-добре отговарят на същността на заболяването, тъй като левкемията не се среща при всички пациенти, а самото заболяване се свързва не с кръвта, а с костния мозък. В други европейски езици все още е запазен традиционният, вирховски термин „левкемия“.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епидемиология на левкемията при деца

Честотата на острата левкемия в детска възраст е 2-5 случая на 100 000 деца годишно. Острата лимфобластна левкемия (ОЛЛ) се среща в 75-85% от случаите на левкемия при децата, което я прави най-често срещаното онкологично заболяване в детска възраст. ОЛЛ се среща най-често при деца на възраст от 2 до 5 години. Момчетата са малко по-склонни да се разболеят от момичетата (1,3:1).

Острата нелимфобластна левкемия (ANLL) се среща с честота 0,6-0,8 случая на 100 000 деца и представлява 18-20% от всички левкемии при деца. При възрастните ANLL е най-често срещаната форма на левкемия, представляваща 70% от случаите. Средната възраст на засегнатите е 60 години. При децата ANLL е по-често срещана през първите години от живота, по-често при момчета.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Причини за левкемия при деца

Известно е, че острата левкемия е „клонално“ заболяване. Мутация, възникваща в хематопоетичната клетка, води до нарушаване на нейната диференциация на етапа на най-незрелите форми (т.нар. бласти) с последващата им пролиферация. В този случай се образува злокачествен тумор, който замества костния мозък и предотвратява нормалното хематопоетично образуване. Туморните клетки (бласти) напускат костния мозък в кръвта и се разпространяват по цялото тяло с нейния поток, причинявайки левкемична инфилтрация на различни тъкани и органи. Проникването на бласти през кръвно-мозъчната бариера с последваща инфилтрация на мембраните и мозъчното вещество от бластните клетки се нарича невролевкемия.

Всички туморни клетки имат общи биохимични, морфологични, имунологични характеристики, което доказва общия им произход от една мутирала клетка. Основният въпрос е какви са причините за тази соматична мутация, както и неспособността на защитните системи на организма да се съпротивляват на туморния процес.

В по-голямата част от случаите е невъзможно да се открие какъвто и да е етиологичен фактор за заболяването при конкретен пациент. Само няколко рискови фактора могат да бъдат надеждно обсъдени. Известно е, че честотата на ALL при децата се е увеличила рязко в Япония след бомбардировките над Хирошима и Нагасаки. Понастоящем обаче няма доказателства за ефекта на ниски дози радиация (например рентгенови лъчи) върху развитието на остра левкемия. Използването на лъчетерапия, химиотерапия, по-специално лекарства като етопозид, тенипозид, циклофосфамид (циклофосфамид), прокарбазин хидрохлорид (прокарбазин) за лечение на всяко онкологично заболяване, води до развитие на остра левкемия (обикновено ALL) при някои пациенти след 2-9 години, която има специални свойства. Този факт направи възможно разграничаването на вторичната ALL като отделен вариант на остра левкемия според съвременната класификация.

В-клетъчната ОЛЛ е свързана с инфекция, причинена от вируса на Епщайн-Бар. Ролята на други вируси, по-специално ретровируси, които причиняват левкемия при лабораторни животни и са отговорни за развитието на Т-левкемия при възрастни, в генезиса на остра левкемия при деца не е доказана.

Острата левкемия се среща значително по-често при хора, страдащи от определени генетични заболявания. Това са, на първо място, заболявания, свързани с репарацията на ДНК, като анемия на Фанкони, синдром на Блум, синдром на Наймеген и други. При първични имунодефицити (атаксия-телеангиектазия на Луи-Бар, Х-свързана агамаглобулинемия, тежък комбиниран имунен дефицит и др.), противотуморният имунитет страда на първо място, което води до развитие на злокачествени новообразувания. Острата левкемия се среща по-често от средното за популацията и при деца с други генетични заболявания, като синдром на Даун.

Какво причинява левкемия при дете?

Симптоми на левкемия при дете

Клиничните симптоми на остра левкемия при деца са силно вариабилни и се състоят от симптоми, възникващи в резултат на туморно заместване на костния мозък (и произтичащото от това спиране на нормалната хематопоеза), както и симптоми на инфилтрация на органи и тъкани от бласти (туморни клетки). При оценка на клиничното състояние на пациента се разграничават следните синдроми.

Анемичен синдром: обща слабост, бърза умора, бледа кожа, систоличен шум на върха на сърцето, като следствие от анемия, свързана с недостатъчно образуване на червени кръвни клетки в костния мозък. Това води до развитие на хемична хипоксия.

Хеморагичен синдром, който протича по микроциркулаторен (петехиално-петнист) тип кървене. Проявите му варират по тежест: от малки петехии и екхимози по кожата и лигавиците до големи подкожни кръвоизливи, тежко кървене от лигавиците (носни, стомашно-чревни, бъбречни, маточни). Основните характеристики на кръвоизливите са асиметрията на лезията, връзката с увреждащия агент чрез мястото и времето на възникване. Причината за кървене при левкемия е тромбоцитопения, свързана с изчезването или потискането на мегакариоцитите и недостатъчното производство на тромбоцити в костния мозък, който е напълно заменен от туморни клетки.

Хиперпластичен синдром: уголемяване на черния дроб и далака (хепатоспленомегалия), лимфните възли (лимфаденопатия), поява на левкемични инфилтрати по кожата (левкемиди), в различни тъкани и органи (хлороми или - по-съвременен термин - миелоидни саркоми). Болката в костите е често срещан симптом, свързан с бластна инфилтрация на костния мозък, остеопороза и разтягане на периоста. Уголемените лимфни възли обикновено са безболезнени, плътни, "студени", несраснали с околните тъкани. При палпация на черния дроб и далака се определя каменист ръб, може да има болка поради разтягане на капсулата на органа.

Честите инфекциозни заболявания възникват поради нарушаване на производството на левкоцити от костния мозък. В този случай детето се разболява от тежки бактериални, гъбични и вирусни инфекции без видима причина за неговите близки. Типично е наличието на няколко инфекциозни огнища в несвързани области (например пневмония и панариций, отит и фурункулоза).

Туморна интоксикация: немотивирано повишаване на телесната температура без видими огнища на инфекция, загуба на апетит, загуба на тегло, астения на централната нервна система.

Неврологичните симптоми на левкемия при деца могат да показват разпространение на левкемичния процес в централната нервна система (невролевкемия). Клиничната картина зависи от локализацията на процеса; лезията често може да бъде напълно асимптоматична. Най-характерните клинични признаци са главоболие, замаяност, повишен апетит с наддаване на тегло. Възможно е да се появят болки в мускулите на крайниците, крампи, повръщане, скованост на тилната мускулатура, симптоми на Кернинг и Брудзински, фокални симптоми.

Наред с описаните признаци, характерни за всички видове остра левкемия като цяло, различните ѝ варианти също имат свои собствени клинични особености, които обаче не противоречат на общите признаци на заболяването.

Генерализираната лимфаденопатия е по-типична за различни варианти на ОЛЛ, както и за М4 и М5 варианти на ОМЛ. При Т-линейната ОЛЛ се наблюдава по-често увреждане на лимфоидните органи на медиастинума (тимус и лимфни възли), чието усложнение е обструкция на дихателните пътища, синдром на компресия на горната празна вена (оток на горната половина на тялото). Зрялата В-линейна ОЛЛ се характеризира с бърз растеж на туморната маса, а хиперпластичният синдром се проявява по-често с увеличаване на лимфоидната тъкан в областта на главата и шията.

При M2 варианта на APL хлоромите се срещат по-често, отколкото при други видове левкемия. При M4 и M5 вариантите на APL по-често се наблюдава гингивална хиперплазия. При остра промиелоцитна левкемия (левкемия t(15; 17) или M3 според FAB) се наблюдава тежък хеморагичен синдром, свързан предимно с коагулопатия и следователно съпроводен с хематомно-типично кървене. Проявите на дисеминиран интраваскуларен коагулационен синдром могат да започнат и с проявата на заболяването при M4 варианта на APL. M4 вариантът се характеризира с по-често наличие на начално увреждане на централната нервна система - невролевкемия. Артралгия, серозит и хемолитична анемия са характерни за еритробластната левкемия в клиничната картина. Мегакариобластният вариант на ONLL се характеризира с миелофиброза и остеосклероза, което значително усложнява пункционната биопсия на костния мозък и прави проблематична интерпретацията на морфологичното изследване на пункцията.

Симптоми на левкемия при деца

Класификация на левкемията

Още през 1889 г. Ебщайн предполага полиморфизма на левкемията и предлага разделянето ѝ на остра и хронична, а Негели през 1900 г. на лимфоидна и миелоидна. С задълбочаването на познанията за същността на заболяването, появата на нови методи за изследване на пациентите и сравняването на резултатите от лечението, които преди това са изглеждали като сходни разновидности на една и съща форма на левкемия, става все по-ясно колко голяма и хетерогенна група заболявания се крие под името „левкемия“.

Френско-американо-британската класификация (FAB), предложена през 1976 г., все още е общоприета в света. Тя предвижда разделяне на острите левкемии според морфологичните характеристики на туморните клетки. Разграничават се остра лимфобластна левкемия и остра нелимфобластна левкемия.

Остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ).

• L1 - ALL с малка лимфобластна морфология.
• L2 - ALL с голяма полиморфна лимфобластна морфология.
• L3 - ALL с морфология на големи полиморфни лимфобласти с вакуоли.

Остра нелимфобластна левкемия (ANLL).

• M0 - недиференцирана левкемия.
• Ml - миелобластна левкемия без зрялост.
• М2 - миелобластна левкемия със зрялост.
• М3 - промиелоцитна левкемия.
• M4 - миеломоноцитна левкемия и миеломоноцитна левкемия с еозинофилия (M4eo).
• M5 - монобластна левкемия (M5a) и моноцитна левкемия (M5b).
• МБ - еритромиелоза.
• M7 - мегакариобластна левкемия.

За съжаление, оказа се, че морфологичните характеристики на туморните клетки не ни предоставят пълна информация за разновидностите, очакваната прогноза и не винаги ни позволяват да се ориентираме в избора на тактика на лечение за конкретен пациент. Поради това, през 2001 г. Световната здравна организация (СЗО) предложи нова класификация на острата левкемия, която трябваше да съгласува клиницистите и морфолозите. Остра нелимфобластна левкемия (ОНЛ).

ONLL с характерни генетични аномалии:

• ONLL с транслокация на хромозома 8 към хромозома 21, водеща до образуването на гена AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL с инверсия или транслокация на хромозома 16 (inv 16(p 13q22) или t(16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL с транслокация на хромозома 15 към хромозома 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL с различни аномалии на хромозома 11 (11 r23).
• ONLL с мултилинейна дисплазия:
• ONLL на фона на прелевкемично заболяване (миелодиспластичен синдром или миелопролиферативно заболяване);
• ONLL без доказано прелевкемично заболяване, но с дисплазия на поне 50% от клетките, показваща признаци на няколко линии на миелоидна диференциация.
• Свързаната с терапията ANLL е вторична ANLL. Този тип се развива при пациенти, които преди това са получавали химиотерапия за друго онкологично заболяване.
• ONLL, който не е включен в предходните три групи, се класифицира според морфологичните критерии на RAV класификацията, където се разграничават 8 подтипа. В тази група се разграничават варианти, които се срещат отделно (изключително рядко) в детска възраст:
  • остра базофилна левкемия;
  • остра панмиелоза с миелофиброза;
  • миелоиден саркома.

Отделно се разграничава остра бифенотипна левкемия, при която туморните клетки носят морфологични, цитохимични, имунологични признаци на миелоидни и лимфоидни диференциращи линии или едновременно В- и Т-линейни признаци. Към тази група остри левкемии се включват и така наречените билинеарни варианти, когато туморът се състои от няколко независими клона на бластни клетки.

Острата лимфобластна левкемия (ОЛЛ) се разделя на варианти според имунологичните характеристики на лимфобластите, които реагират на неуспех в различни етапи на диференциация в Т- или В-лимфоцити.

Т-линейни опции:

• про-Т;
• преди Т;
• зрял Т.

B-линейни опции:

• про-Б;
• предварителна подготовка (или обща подготовка);
• пред-Б;

F е зрял B-клетъчен вариант, който има b3-клетъчна морфология според FAB.

Освен това се разграничава ALL с характерни генетични аномалии.

• ALL с Филаделфийска хромозома t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• ALL с транслокация t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• ALL с транслокация t(12;21) TEL/AM L.

Класификацията на СЗО позволява по-прецизно идентифициране на различни терапевтични групи и определяне на прогнозата на заболяването. Варианти на ONLL с t(8;21), t(15;17), inv 16 и приблизително съответстващи морфологични варианти според FAB (M2, M3, M4eo) се характеризират с относително благоприятна прогноза по време на полихимиотерапия. В същото време, варианти на ONLL с llq23 MLL, вторичен ONLL, ONLL с мултилинейна дисплазия се характеризират с изключително лоша прогноза, въпреки провежданата химиотерапия по съвременни протоколи.

При ALL, най-неблагоприятна прогноза се наблюдава в случаите на ALL с Филаделфийска хромозома и инфантилна ALL t(4;11), която се проявява през първата година от живота. В същото време, ALL t(12;21) и хипердиплоидните варианти, при които броят на хромозомите в туморните клетки е увеличен, реагират сравнително добре на лечение.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Как да разпознаем левкемия при деца?

Диагнозата се основава на характерната клинична картина, анамнестични данни и лабораторни изследвания. При съмнение за остра левкемия е необходимо да се направи пълна кръвна картина със задължително изчисляване на левкоцитния брой. Основните характеристики на пълната кръвна картина за остра левкемия ще бъдат и признаци, показващи потискане на нормалната хематопоеза - анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоза (намалени нива на хемоглобин, еритроцити, тромбоцити и неутрофили). При изчисляване на левкоцитния брой е характерно левкемичното зейване - появата на ранни гранулоцитни прекурсори (бласти, миелобласти, промиелоцити), които обикновено липсват в периферната кръв, и зрели сегментирани неутрофили при липса на късни прекурсори, които могат да присъстват при левкемоидна реакция (лентовидни неутрофили, метамиелоцити). Появата на бластни клетки в левкоцитната формула при наличие на анемия, тромбоцитопения и агранулоцитоза прави диагнозата остра левкемия очевидна още по време на общ кръвен тест, но за да се потвърди диагнозата и да се определи видът на острата левкемия, е необходима биопсия на костен мозък.

Изследването на костния мозък обикновено се извършва чрез пункционна биопсия на предния или задния горен илиачен гръбнак. Понякога се извършва пункция на горната трета на гръдната кост (стернална пункция), а при деца през първите седмици от живота - пункция на калканеуса или тибиалния бугор. Така се получава течен червен костен мозък, който се подлага на морфологично, цитохимично, имунологично и генетично изследване за установяване на вида на острата левкемия. При извършване на биопсия винаги трябва да се използва принципът на референтното изследване (провеждане на подобни анализи в различни, независими лаборатории).

Морфологичното (цитологично) изследване на костния мозък е преброяване на броя на хематопоетичните клетки (миелокариоцити) със стандартно оцветяване. Миелограмата е резултат от това преброяване, тя представя процента на популациите от клетки в костния мозък. Критерият за диагноза на остра левкемия е повече от 30% левкемични (бластни) клетки (критерий на СЗО - повече от 20%). Морфологичното изследване определя и структурните особености на бластните клетки, които, заедно с техните цитохимични характеристики, са в основата на RAB класификацията на левкемията.

Цитохимичното изследване се основава на откриването на различни линии на диференциация на бластните клетки чрез оценка на наличието на различни биохимични маркери (главно ензими) в тях. Високата миелопероксидазна (MPO) активност е специфична за миелоидната, гранулоцитна линия на диференциация. Лимфобластите и мегакариобластите винаги са MP O-отрицателни. Монобластите могат да бъдат както MPO-позитивни, така и отрицателни. Реакцията към липиди със суданово черно е по-малко специфична, обикновено е положителна в същите клетки като MPO. В редки случаи се отбелязват судан-позитивни лимфобласти. Така, MPO- и судан-позитивните варианти на левкемия включват M1, M2, M3 и M4 варианти според FAB. Маркерът на моноцитната и мегакариоцитната серия на диференциация е неспецифичната естераза (алфа-нафтил естераза), инхибирана от натриев флуорид, т.е. M4, M5 и M7 варианти според FAB могат да се считат за NE-NaP-позитивни. Оцветяването с гликоген (PAS реакция) се използва за диференциална диагностика между ALL и ALL. В лимфобластите PAS реакцията се проявява като гранули, докато в клетки с миелоиден произход се наблюдава дифузно оцветяване на цитоплазмата. Съществуват и други цитохимични тестове, но този метод не позволява определянето на всички видове остра левкемия, разграничени от класификацията на СЗО. Основната му област на приложение е миелоидната левкемия. Във всеки конкретен случай диагнозата на различните видове остра левкемия може да се постави само въз основа на всички методи на изследване (морфологични, цитохимични, имунологични, генетични).

Имунологичното изследване е от голямо значение, на първо място, за определяне на варианти на ALL, както и за диференциална диагноза с варианти на AML. Методът се основава на определяне на мембранни и цитоплазмени маркери на левкемични клетки с различни линии на диференциация и стадии на зрялост, използвайки маркирани моноклонални антитела. Наборът от маркери на туморни клетки, определени с този метод, се нарича имунофенотип. През последните години методът на флоуцитометрия стана най-широко използван за оценка на резултатите от имунофенотипизирането, позволявайки автоматично преброяване на броя на маркираните клетъчни елементи и по този начин да се направи окончателно заключение в деня на пункцията на костния мозък. Международната система от диференциращи клъстери (CD) на левкоцитни антигени се използва за оценка на имунофенотипа на бластните клетки. За диагностицирането на ALL е важно да се определят така наречените ранни маркери, присъстващи върху недиференцирани лимфобласти (CD34, CD10), и антигени на В-клетъчни (CD19, CD20, CD22) и Т-клетъчни (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) диференциращи линии. Въз основа на имунофенотипа може да се постави окончателна диагноза на варианта на ALL в съответствие със съвременната класификация. В случай на ANLL е необходимо да се определят антигени на кръвни стволови клетки (CD34), миелобласти и монобласти (CD 13, CD33), мегакариобласти (CD61), еритробласти (гликофорин А) и други маркери, присъстващи върху клетки от различни линии на диференциация на различни етапи на зрялост.

Генетичното тестване обикновено включва търсене на най-характерните и често срещани генетични аномалии, необходими за установяване на точна диагноза съгласно класификацията на СЗО. За тази цел се използва молекулярно-генетично тестване, което се основава на принципа на полимеразно-верижната реакция (PCR). Търсят се специфични мутации (химерни гени). PCR позволява не само диагностициране на различни видове левкемия, но и оценка на резултатите от лечението, т.нар. минимална остатъчна болест (MRD), в ситуация, в която в костния мозък остава популация от бластни клетки, които не се различават по време на морфологично изследване. В някои случаи се използва стандартно цитогенетично тестване (кариотипизиране), което позволява да се оцени целият набор от хромозоми. То е необходимо за диагностициране на промени в броя на хромозомите, както и за търсене на редки аберации. Освен това се използва методът на флуоресцентната in situ хибридизация (FISH), който позволява откриване на химерни гени с висока точност с помощта на ДНК сонди, използвайки например готови цитологични препарати от костен мозък.

За да се открие увреждане на централната нервна система (невролевкемия), е необходимо да се изследва и цереброспиналната течност; за това се извършва лумбална пункция. Определя се нивото на протеин и глюкоза и се извършва цитологично изследване на утайката (цитоза). Откриването на 5 или повече бластни клетки на микролитър е диагностично. При наличие на характерни неврологични симптоми и липса на диагностичен брой туморни клетки в цереброспиналната течност се извършва компютърна или магнитно-резонансна томография на главата за диагностициране на невролевкемия.

За диагностициране на невролевкемия е необходимо да се потърси помощта на специалисти консултанти (невролог и офталмолог). В тази връзка изследването на фундуса е от основно значение. Характерно е, че разликите в цвета на артериите и вените изчезват. Вените са разширени, извити, пълнокръвни, бавният кръвен поток в тях наподобява изсипване на пясък в пясъчен часовник. Стените на вените в периферните отдели са покрити с белезникав "ръкав", представляващ паравазални струпвания на бласти. Понякога се откриват белезникави възли, обградени от червеникава граница. Често се отбелязва помътняване на ретината, разширяване на границите на диска на зрителния нерв. Понякога могат да се видят кръвоизливи и произтичащото от тях отлепване на ретината.

Ултразвуково изследване (УЗ) на коремната кухина и ретроперитонеалното пространство се извършва при всички пациенти със съмнение за остра левкемия. То позволява да се идентифицират фокални левкемични лезии на паренхиматозни органи, увеличени лимфни възли и образуване на хлороми във висцералната тъкан. Ултразвуковото изследване на тестисите при момчетата е от голямо значение за диагностицирането на техните лезии, тъй като те често могат да се превърнат в източник на рецидив в бъдеще.

Рентгеновата снимка на гръдния кош се използва за диагностициране на увреждане на белите дробове и лимфоидните органи на медиастинума.

Острата левкемия при децата е тежко системно заболяване, което засяга всички органи и системи на тялото по един или друг начин. Следователно, за да се диагностицират тези лезии, всички пациенти се подлагат на биохимичен кръвен тест със задължително определяне на остатъчен азот (пикочна киселина, урея, креатинин), активност на чернодробните и панкреатичните ензими (ALT, AST, g-GTP, алкална фосфатаза, LDH, амилаза), обща концентрация на протеини, директен и индиректен билирубин, електролити, показатели за острофазов отговор (C-реактивен протеин, серомукоид). От първостепенно значение е определянето на показателите за клетъчен разпад (концентрация на калий, пикочна киселина, активност на LDH), които могат да показват наличието на такова сериозно усложнение като синдрома на остър туморен лизис, което изисква незабавно лечение.

За да се определят тежки системни нарушения, се оценяват и състоянието на сърдечния мускул (електрокардиография, ехокардиография), хемостазната система (коагулограма) и отделителната система (общ анализ на урината). Извършват се изследвания на нивата на серумните имуноглобулини, серологични тестове за редица инфекции, свързани с трансфузията (ХИВ, сифилис, хепатит, СМУ), както и опортюнистични инфекции (микоплазма, хламидия, херпесни вируси, варицела, вирус на Епщайн-Бар).

Диференциална диагностика

Диференциалната диагностика се провежда, на първо място, с така наречените левкемоидни реакции, при които настъпват промени в общия кръвен тест (откриват се прекурсорни клетки, атипични левкоцити, анемия), а също така може да има хепатоспленомегалия, лимфаденопатия. Тези промени са реактивни прояви на заболяването (най-често инфекциозен процес).

Инфекциозната мононуклеоза е заболяване, причинено от вируса на Епщайн-Бар. Характеризира се с треска, хепатоспленомегалия, генерализирана лимфаденопатия, атипични мононуклеарни клетки в общия кръвен тест, анемия и тромбоцитопения.

Генерализиран цитомегаловирус и други инфекции, причинени от опортюнистични патогени, могат да протичат със сходни симптоми, което е особено типично за малките деца. При по-големи деца често се налага диференциална диагноза с туберкулоза.

При тежки септични процеси в общия кръвен тест могат да се наблюдават анемия, тромбоцитопения, левкоцитоза с поява на прекурсорни клетки, до бласти.

При редица системни заболявания на съединителната тъкан, предимно системен лупус еритематозус и паникулит, панцитопенията може да се появи в комбинация с треска, хепатоспленомегалия и хеморагичен обрив.

Други системни кръвни заболявания са апластична анемия, хронична миелогенна левкемия в стадий на бластна криза и др. Панцитопенията може да съпътства тежка мегалобластна анемия с дефицит на B12 и фолат. Подобни прояви на хеморагичен синдром и тромбоцитопения се срещат и при идиопатична тромбоцитопенична пурпура, понякога заедно с постхеморагична анемия и лимфаденопатия (с реактивен инфекциозен произход). Панцитопенията може да съпътства протичането на апластична криза, а анемия и левкоцитоза с появата на ранни прекурсори - протичането на хемолитична криза при различни хемолитични анемии.

Панцитопения с откриване на бластни клетки в костния мозък може да възникне при метастази на солидни тумори.

Особеността на реактивните промени в общия кръвен тест е липсата на левкемична празнина, характерна за остра левкемия, като клетките-прекурсори имат морфология, различна от туморната. Подробната анамнеза, назначаването на допълнителни, предимно серологични изследвания, може да бъде добра помощ при провеждането на диференциална диагноза. Във всички съмнителни случаи се препоръчва провеждане на пункционна биопсия на костния мозък. Трябва да се помни, че откриването на инфекциозно заболяване не изключва диагнозата остра левкемия, а напротив, може да бъде един от симптомите, които позволяват да се подозира.

Диагностика на левкемия при дете

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Лечение на левкемия при деца

Лечението на остра левкемия при деца трябва да се провежда само в специализирана болница, където има необходимите технически възможности: лабораторна база, отделение или отделение за интензивно лечение, оборудване за кръвопреливане, обучен и квалифициран персонал.

Основата на лечението на остра левкемия при деца е полихимиотерапията, която, както и в случаите на лечение на други онкологични заболявания, се предписва от протокола за лечение. Протоколът е набор от правила, които отразяват времето, дозите, начина и условията на приложение на специфично химиотерапевтично лекарство, определят списък с задължителни изследвания както за първична диагностика, така и за оценка на ефективността на терапията, като се наблюдава така наречената минимална остатъчна болест. Протоколът определя и времето и условията на диспансерно наблюдение. В зависимост от честотата на поява в популацията на определена форма на онкологично заболяване, съществуват международни и национални протоколи, които обединяват цели мрежи от хематологични клиники. Една от тези клиники поема отговорност за изследователския център за определена нозологична форма на онкологично заболяване и се занимава със събиране, научна и статистическа обработка на информация за лечението на всеки конкретен пациент, предоставя консултативна помощ, референтна ревизия на диагностичните тестове, разработва актуализация на протокола въз основа на натрупания емпиричен опит и съвременните фундаментални разработки. Друга важна функция на изследователския център е рандомизацията на пациентите. Пациентите със сходна диагноза и клиничен статус получават различно лечение на различните етапи от терапията. Резултатите от лечението на получените групи се сравняват и получените данни се използват за подобряване на протокола.

Съвременният подход включва специфично лечение на различни варианти на остра левкемия при деца, като ги разделя по редица признаци на различни терапевтични групи в съответствие с рисковите фактори. Различните клиники използват различни протоколи за лечение на различни форми на остра левкемия. Комбинациите от химиотерапевтични лекарства, дозите и методите на тяхното приложение се различават. На различните етапи от терапията на ОЛЛ обикновено се използват глюкокортикоиди (преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон), алкалоиди (винкристин), антрациклини (даунорубицин), ензими (бета-аспарагиназа), антиметаболити (метотрексат, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин), алкилиращи агенти (циклофосфамид, ифосфамид) и др. За лечение на ОМЛ се използват предимно антрациклини (даунорубицин, идарубицин, митоксантрон), антиметаболити (цитарабин, пуринетол), алкалоиди (етопозид) и др.

Класическите принципи на полихимиотерапията за остра левкемия при деца са прилагането на поетапна терапия: индуциране на ремисия, консолидация, поддържаща терапия, превенция или лечение на усложнения (например невролевкемия).

Основната цел на индукцията е постигане на клинична и хематологична ремисия - изчезване на клиничните симптоми на заболяването и бластните клетки от костния мозък (по-малко от 5% в миелограмата).

Следващият етап е консолидацията, по време на която обикновено се използват други комбинации от химиотерапевтични лекарства, насочени към борба с минималните прояви на заболяването (остатъчна туморна маса в костния мозък, която не може да бъде открита чрез рутинно цитологично изследване и изисква използването на молекулярно-генетични методи). Изчезването на минималната остатъчна болест характеризира молекулярна ремисия.

Поддържащата терапия включва дългосрочна употреба на химиотерапевтични лекарства с ниски дози, използвани за предотвратяване на ранни рецидиви на заболяването. Понастоящем поддържащата терапия не се използва за всички видове остра левкемия.

Лечението на невролевкемия е трудна задача, тъй като химиотерапевтичните лекарства, когато се прилагат перорално или парентерално, слабо проникват през кръвно-мозъчната бариера. При пациенти без увреждане на централната нервна система е необходимо да се провежда профилактика на невролевкемия, която се състои в редовно интратекално приложение на химиотерапевтични лекарства по време на лумбални пункции и профилактично краниално облъчване. Интратекално приложение на химиотерапевтични лекарства, последвано от облъчване, също се използва за лечение на невролевкемия. В този случай обаче се инсталира специален резервоар Ommaya, който позволява химиотерапевтичните лекарства да се прилагат в централната нервна система (директно в мозъчните камери) с по-голяма честота.

През последните години се обръща специално внимание на включването на алтернативни лекарства, като диференциращи агенти и моноклонални антитела, в протоколите за лечение, наред с химиотерапията. За лечение на остра промиелоцитна левкемия [APML 1(15;17)], наред с химиотерапията, се използва производно на витамин А, третиноин (ATRA). Той няма цитостатичен ефект, т.е. не убива туморните клетки, а им позволява да узреят, да се диференцират и впоследствие да претърпят апоптоза, както всички нетуморни клетки в организма. Използването на третиноин при лечението на APML 1(15;17) позволи постигането на безпрецедентно висок процент на преживяемост при миелоидна левкемия - 85% при тази група пациенти.

Освен това, за лечение на B-ALL със зрели клетки понастоящем се използват моноклонални анти-CD20 антитела (ритуксимаб), които позволяват фиксацията на туморните клетки, за да се потенцира ефектът на химиотерапевтичните лекарства върху тях. На етап клинични изпитвания се разработват и други диференциращи агенти - инхибитори на тирозин киназата (иматиниб мезилат), инхибитори на хистонова ацетилаза (депакин), моноклонални антитела - анти-CD33 (гемтузумаб), анти-CD52 (алемтузумаб), интерлевкини и много други.

Една от основните области на разработване на терапевтични протоколи е разработването на методи за оценка на т. нар. минимална остатъчна болест (МОРБ) - състояние, при което остава малка популация от туморни клетки, неоткриваеми чрез светлинна микроскопия. В тази ситуация наличието на бласти може да се определи само с помощта на молекулярни методи. Именно към борбата с МОРБ е насочена цялата терапия след завършване на първия етап - индуциране на ремисия. Стандартизацията на методите за оценка на МОРБ позволява ново идентифициране на рисковите групи пациенти още на следващите етапи на полихимиотерапията и по-ефективно предотвратяване на рецидив на заболяването.

Алогенната трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) (костен мозък, периферни кръвни стволови клетки, кръв от пъпна връв) се използва за лечение на редица варианти на остра левкемия, главно на рецидиви и първични пациенти от високорискови групи. Показанията и характеристиките на HSCT метода също се определят във всеки конкретен случай от протокола за лечение и зависят от варианта на остра левкемия, рисковата група, наличието на роднински донор и степента на хистосъвместимост на трансплантата. Основният принцип на действие е миелоаблация (радикално отстраняване на костния мозък на реципиента, съдържащ туморни клетки), както и активиране на противотуморен имунитет, базиран на феномена "присадка срещу левкемия".

Как се лекува левкемия при деца?

Прогноза за левкемия при деца

Острата левкемия при деца, подобно на други онкологични заболявания, без специфично лечение води до фатален изход в 100% от случаите. Оценявайки резултатите от съвременната терапия, се говори за петгодишна преживяемост, която може да бъде обща (с изключение на появата на рецидив) и безсъбитийна (като се вземат предвид случаите на развитие на рецидив). Основният фактор, определящ тези показатели, е биологията на тумора, предимно неговият генетичен вариант, както и морфологичните, имунологични варианти, както е споменато по-горе. Определена роля играе и клиничното състояние на пациента към момента на поставяне на диагнозата. В този случай значение имат количеството левкоцитоза в периферната кръв, наличието или отсъствието на невролевкемия и възрастта на пациента. За общата група пациенти с ALL преживяемостта без събития е 70%, за пациенти с ONLL - 50%.

Амбулаторното наблюдение и препоръките се определят във всеки конкретен случай от протокола за лечение и зависят от вида на острата левкемия и рисковата група. Амбулаторното наблюдение трябва да се провежда в специализиран хематологичен център. Основните му принципи: потвърждаване на ремисия на заболяването, редовни прегледи, общ кръвен тест и, ако е показано, наблюдение на минималната остатъчна болест, функциите на вътрешните органи и състоянието на централната нервна система.

Пациентите, претърпели трансплантация на хемопоетични клетки (HSCT), се подлагат на специално проследяване. Тези пациенти изискват мониторинг на състоянието на трансплантацията (тестване за химеризъм - наличие на молекулярни маркери на хематопоетичната система на донора), мониторинг на т.нар. болест „присадка срещу гостоприемник“ и оценка на инфекциозния статус (предимно редовен скрининг за редица вирусни инфекции).