Хронична миелолевкемия при деца

Хроничната миелогенна левкемия при деца (ХМЛ) е форма на хронична левкемия, характеризираща се с повишена и нерегулирана клонална пролиферация на миелоидни клетки в костния мозък, която се проявява в образуването на тумор, състоящ се в хроничната фаза на зрели гранулоцити и техните прекурсори.

Заболяването е свързано с образуването на т. нар. Филаделфийска хромозома - транслокация t(9;22), с образуването на химерен ген BCR/ABL.

Хроничната миелогенна левкемия при дете е описана в началото на 19 век като първата сред другите онкохематологични заболявания. В средата на 20 век ХМЛ става първото онкологично заболяване, за което е дешифрирана молекулярната основа на патогенезата, а в края на 20 век е едно от първите, за които е разработена така наречената точкова (таргетна) терапия, когато лекарството действа селективно върху молекулярната цел в туморната клетка, което задейства процесите на неконтролирано размножаване.

[ 1 ], [ 2 ]

Епидемиология на хроничната миелогенна левкемия при деца

Хроничната миелогенна левкемия е често срещана във всички възрастови групи, но е най-често срещана при по-големи деца и възрастни. Най-често се среща при хора на възраст 50-60 години. Честотата е 1-2 на 100 000 души население годишно, като мъжете са засегнати по-често от жените. При децата честотата на ХМЛ е 0,1-0,5 на 100 000 деца, 3-5% от всички форми на левкемия. Най-често се среща при деца над 10-годишна възраст.

Честотата на хронична миелоидна левкемия е 0,12 на 100 000 деца годишно, т.е. хроничната миелоидна левкемия представлява 3% от всички левкемии при децата.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини за хронична миелоидна левкемия при деца

Причината за хроничната миелогенна левкемия при децата е неизвестна. Единственият описан рисков фактор за ХМЛ е йонизиращото лъчение. Например, съобщава се за повишена честота на ХМЛ при оцелели от атомната бомбардировка на Хирошима и Нагасаки през 1945 г., както и при пациенти със спондилоартрит, които са получили рентгенова терапия.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Как се развива хроничната миелогенна левкемия при деца?

Хроничната миелогенна левкемия при децата е първото онкологично заболяване, при което е доказан генетичен дефект, известен като Филаделфийска хромозома. Тази аберация получава името си от мястото на откриването - град Филаделфия, САЩ, където през 1960 г. е наблюдавана и описана за първи път от Питър Ноуел (Университет на Пенсилвания) и Дейвид Хънгърфорд (Онкологичен център Фокс Чейс).

В резултат на тази транслокация, части от хромозоми 9 и 22 се свързват. В този случай, част от BCR гена от хромозома 22 е свързана с тирозин киназния ген (ABL) на хромозома 9. Образува се анормален BCR/ABL ген, чийто продукт е анормална тирозин киназа - протеин с молекулно тегло 210 kDa (обозначен като p210). Този протеин активира сложна каскада от ензими, които контролират клетъчния цикъл, като по този начин ускорява клетъчното делене, инхибира процесите на възстановяване (репарация) на ДНК. Това води до нестабилност на клетъчния геном, правейки го податлив на по-нататъшни мутации.

Симптоми на хронична миелоидна левкемия при деца

Симптомите на хронична миелоидна левкемия при деца варират в зависимост от фазата на заболяването, в която се намира пациентът. Хроничната фаза протича безсимптомно дълго време. Единствената ѝ проява може да бъде увеличен слезка. Диагнозата през този период може да се постави с помощта на общ кръвен тест. Пациентите изпитват слабост, повишена умора, болка и чувство на тежест в лявото подребрие, което особено се засилва след хранене. Понякога се наблюдава задух, свързан с намаляване на екскурзията на белите дробове, която е ограничена от голям слезка. Уголемяването на черния дроб в хроничната фаза на ХМЛ е вторично на увеличена слезка и не се наблюдава при всички пациенти.

Фазата на акселерация (ускорение, прогресия на заболяването) клинично е малко по-различна от хроничната фаза. Обемът на слезката се увеличава бързо. Базофилията в кръвта може да се прояви клинично с реакции, свързани с освобождаването на хистамин (сърбеж по кожата, усещане за топлина, редки изпражнения). Тази фаза се характеризира с периодично повишаване на телесната температура, склонност към инфекциозни заболявания. В края на фазата може да се появи болка в костите и ставите.

Фазата на бластната криза (терминална, бластна фаза) е подобна на острата левкемия по своите клинични прояви. Развива се изразен интоксикационен синдром. Анемичният синдром е свързан с недостатъчна еритропоеза. Хеморагичният синдром, причинен от тромбоцитопения, се проявява с кървене от микроциркулаторен (петехиално-петнист) тип - множествени петехии, екхимози, кървене от лигавиците. Хиперпластичният синдром се проявява с увеличаване на масата на черния дроб и далака, бластна инфилтрация в различни органи и тъкани, лимфаденопатия, костна болка. Уголемяване на черния дроб, сравнимо с уголемената слезка, се наблюдава при ХМЛ само във фазата на бластната криза; в предходни периоди слезката винаги превишава черния дроб по обем. Ето защо уголеменият черен дроб може да бъде един от неблагоприятните симптоми на заболяването.

Ювенилен тип хронична миелогенна левкемия

Обикновено се появява при деца под 2-3 години и се характеризира с комбинация от анемичен, хеморагичен, интоксикационен, пролиферативен синдром. В анамнезата, а често и при постъпване в клиниката, се отбелязват екзематозни обриви. Кръвният анализ разкрива различна степен на анемия (с тенденция към макроцитоза), тромбоцитопения, повишена СУЕ и левкоцитоза с рязко изместване нагоре към миелобластите (от 2 до 50% или повече) с наличието на всички преходни форми (промиелоцити, миелоцити, млади, лентовидни неутрофили), изразена моноцитоза. Левкоцитозата обикновено варира от 25 до 80 х 10⁻⁹/л. В костния мозък - повишена клетъчност, потискане на мегакариоцитния зародиш; процентът на бластните клетки е малък и съответства на този в периферната кръв, но всички те имат признаци на анаплазия. Характерни лабораторни признаци на ювенилната форма са също липсата на Ph' хромозомата в клетъчната култура от костен мозък, високо ниво на фетален хемоглобин (30-70%), което отличава тази форма от възрастния тип миелоидна левкемия при деца. При някои деца се установява липсата на една от 7-мата двойка хромозоми.

Хронична миелогенна левкемия с начало в зряла възраст

Понякога се диагностицира по време на рутинни прегледи, по време на кръвни изследвания при деца в училищна възраст, т.е. заболяването се развива постепенно. Хроничната миелоидна левкемия при възрастни е два пъти по-честа от ювенилната. Смята се, че приблизително 40% от пациентите с хронична миелоидна левкемия нямат никакви клинични симптоми по време на поставяне на диагнозата и се диагностицират само хематологично. 20% от пациентите имат хепатоспленомегалия, 54% имат само спленомегалия. Понякога хроничната миелоидна левкемия започва със загуба на тегло, слабост, треска, втрисане. Има три фази на хроничната миелоидна левкемия:

1. бавно, хронично (трае около 3 години);
2. ускорение (трае около 1-1,5 години), но при подходящо лечение заболяването може да се върне в хронична фаза;
3. окончателен (терминално обостряне, фаза на бързо ускорение, продължаваща 3-6 месеца и обикновено завършваща със смърт).

В периода на ускорение на разширената клинична и хематологична картина на заболяването обикновено се наблюдават общо неразположение, повишена умора, слабост, уголемен корем, болка в лявото подребрие и болка при перкусия на костите. Слезката обикновено е много голяма. Хепатомегалията е по-слабо изразена. Лимфаденопатията обикновено е минимална. Кръвните изследвания показват умерена анемия, нормален или повишен брой тромбоцити и хиперлевкоцитоза (обикновено повече от 100 x 10 ⁹ /l). Левкоцитната формула е доминирана от промиелоцити и миелоцити, но се срещат и миелобласти (около 5-10%) и метамиелоцити, лентовидни и сегментирани форми, т.е. няма левкемично зейване. Съществуват много форми на еозинофилни и базофилни серии, лимфопения и повишена СУЕ. В костния мозък, на фона на повишена клетъчност, се отбелязва леко увеличение на бластните елементи, изразени метамиелоцитни и миелоцитни реакции. По време на кариотипизирането, при 95% от пациентите се открива допълнителна малка хромозома в групата на 22-рата двойка - т. нар. Филаделфийска хромозома (Ph'-хромозома) - резултат от балансирана транслокация на материал между 9-та и 22-ра хромозома. По време на тази транслокация се пренася протоонкоген и именно този ген причинява развитието на хронична миелоидна левкемия. Ph'-хромозомата се открива при 5% от децата с остра лимфобластна левкемия и 2% с ОМЛ.

Терминалното обостряне на хроничната миелогенна левкемия протича като остра бластна криза с хеморагичен синдром и интоксикация: сиво-землист цвят на кожата, генерализирана лимфаденопатия, костно увреждане, хипертермия, не винаги свързана с инфекция.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Класификация на хроничната миелогенна левкемия

Според съвременната класификация, приета от Световната здравна организация през 2001 г., хроничната миелогенна левкемия при децата е включена в групата на хроничните миелопролиферативни заболявания (ХМПЗ), която включва още хронична неутрофилна левкемия, хипереозинофилен синдром (хронична еозинофилна левкемия), истинска полицитемия, есенциална тромбоцитемия, хронична идиопатична миелофиброза и некласифицирана ХМПЗ, които са изключително редки в детска възраст. Това са клонални (туморни) заболявания, при които туморният субстрат се състои от зрели, диференцирани, функционално активни клетки с миелоиден произход. В този случай няма признаци на дисплазия, хематопоетична недостатъчност (анемия, тромбоцитопения, левкопения). Основните прояви на заболяването са свързани главно с хиперпластичен синдром (хепатоспленомегалия, туморна инфилтрация на органи), увеличаване на броя на определени (в зависимост от вида на хроничния хепатит С) клетки в общ кръвен тест (еритроцити, тромбоцити, неутрофили, еозинофили).

Основната характеристика на всички хронични форми на хемопоетична дисплазия (ХМПЗ) е хроничният ход, чиято продължителност не може да бъде определена във всеки конкретен случай. Заболяването може да прогресира допълнително, симптоми на хематопоетична дисплазия се появяват в един или няколко микроорганизма. Нарушава се съзряването на кръвните клетки, появяват се нови мутации, нови незрели туморни клонове, което води до постепенна трансформация на ХМПЗ в миелодиспластичен синдром, а след това в остра левкемия. Възможен е и по-"доброкачествен" ход със заместване на костния мозък със съединителна тъкан (миелофиброза) и миелоидна метаплазия на слезката.

Механизмите на развитие на хронична миелогенна левкемия при деца са добре проучени. Разграничават се три фази в хода на ХМЛ:

• хронична фаза;
• фаза на ускорение;
• взривна криза.

Хроничната фаза има всички характеристики на хроничната MPD. Хиперплазията на гранулоцитопоезата и мегакариоцитопоезата в костния мозък се проявява с промени в общия кръвен тест под формата на левкоцитоза с изместване наляво, придружена от тромбоцитоза. В клиничната картина през този период най-характерен е уголемен слез.

Критериите за преход към фазата на ускорение са:

• появата в общ кръвен тест на бластни клетки >10%, но <30%;
• сумата от бласти и промиелоцити в общия кръвен тест е >20%;
• броят на базофилите в общия кръвен тест е >20%;
• намаляване на броя на тромбоцитите до по-малко от 100 000/μl, което не е свързано с терапията;
• увеличаване на размера на далака с 50% в рамките на 4 седмици;
• допълнителни хромозомни аберации (като например втората Филаделфийска хромозома, изчезването на Y хромозомата, тризомия 8, изохромозома 17 и др.).

Критериите за преминаване към фазата на бластна криза са:

• броят на бластните клетки в общия кръвен тест и/или в костния мозък надвишава 30%;
• бластична инфилтрация на органи и тъкани извън костния мозък, черния дроб, далака или лимфните възли.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Диагностика на хронична миелогенна левкемия при деца

В повечето случаи хроничната миелогенна левкемия при деца може да се подозира въз основа на пълна кръвна картина. Анамнезата и клиничните прояви обикновено не са много специфични. Най-голямо внимание по време на прегледа трябва да се обърне на оценката на размера на далака и черния дроб. Промените в пълната кръвна картина при ХМЛ се различават в различните периоди на заболяването.

При биохимичен кръвен тест се определя активността на лактатдехидрогеназата, нивата на пикочна киселина и електролитите. Тези показатели са необходими за оценка на интензивността на процесите на клетъчен разпад, което е неразделна част от всеки туморен процес. Оценява се индексът на остатъчния азот - нива на урея и креатинин, както и активността на чернодробните ензими (ALT, AST, гама-GTP, ALP) и съдържанието на директен и индиректен билирубин.

За да се установи окончателна диагноза хронична миелогенна левкемия при деца, е необходимо провеждане на изследвания на костния мозък - пункционна биопсия и трепанобиопсия. Материалът, взет по време на пункцията, се подлага на цитологични и генетични изследвания.

В миелограмата (цитологичен анализ на костен мозък) в хроничната фаза се разкрива хиперплазия на гранулоцитни и мегакариоцитни хематопоетични микроорганизми. Във фазата на акселерация се отбелязва увеличение на съдържанието на незрели форми, появата на бласти, чийто брой не надвишава 30%. Картината на костния мозък във фазата на бластна криза наподобява картината при остра левкемия.

Генетичното изследване на костния мозък трябва да включва кариотипизиране (стандартно цитогенетично изследване), което включва морфологична оценка на хромозомите в метафазните ядра. Това може не само да потвърди диагнозата чрез откриване на Филаделфийска хромозома 1(9;22), но и допълнителни аберации, които се считат за критерий за прехода на заболяването от хронична фаза към фаза на акцелерация.

Освен това, молекулярно-генетичното изследване, използващо in situ хибридизация (FISH) и мултиплексна полимеразна верижна реакция, може да открие не само химерния BCR/ABL ген, което потвърждава диагнозата ХМЛ, но и да идентифицира различни варианти на сплайсинг (молекулярни характеристики на BCR/ABL гена - специфични точки, където хромозоми 9 и 22 са се слели).

Наред с пункционна биопсия, за диагностициране на ХМЛ е необходима трепаногенна биопсия на костен мозък с последващо хистологично изследване на биопсията. Това позволява да се оцени клетъчността на костния мозък и степента на фиброза, както и да се идентифицират евентуални признаци на дисплазия, които могат да бъдат ранни признаци на трансформация.

Определянето на антигени на главния комплекс за хистосъвместимост (HLA типизиране) при пациента и членовете на неговото семейство (братя и сестри и родители) се извършва като част от първичните диагностични мерки за определяне на потенциален донор на хемопоетични стволови клетки.

Необходимите изследвания за ХМЛ включват също ултразвуково изследване на коремните органи и ретроперитонеалното пространство, електрокардиография и рентгенография на гръдния кош.

[ 19 ]

Диференциална диагностика

Диференциалната диагностика на ХМЛ се извършва с неутрофилни левкемоидни реакции, които често се срещат при пациенти с тежки бактериални инфекции. За разлика от ХМЛ, нивото на базофили никога не се повишава в острата фаза на възпалението, а левкоцитозата е по-слабо изразена. Освен това, уголемената слезка не е типична за пациенти с левкемоидни реакции. За диференциална диагностика на миелопролиферативно заболяване и неутрофилна левкемоидна реакция в най-сложните спорни случаи се препоръчва определяне на алкална фосфатаза в неутрофилите (открита при левкемоидна реакция).

Окончателно заключение за наличието или отсъствието на ХМЛ при пациент може да се направи въз основа на генетично изследване, определящо наличието на Филаделфийската хромозома и гена BCR/ABL.

Диференциалната диагностика на ХМЛ с други ХМПЗ се провежда при възрастни. Поради казуистичната рядкост на други ХМПЗ в педиатричната популация, ХМЛ се диференцира само с ювенилна миеломоноцитна левкемия (ЮМЛ). Това е сравнително рядко заболяване (честота 1,3 на 1 000 000 деца годишно или 2-3% от детските левкемии). Среща се при деца от 0 до 14 години (в 75% от случаите - до 3 години). Както при ХМЛ, настъпва неконтролирана пролиферация на гранулоцитния зародиш, развива се хепатоспленомегалия.

Доскоро в руската литература JMML се считаше за вариант на ХМЛ. JMML обаче се характеризира с коренно различен, злокачествен ход, нестабилност към терапия на ХМЛ и изключително неблагоприятна прогноза. През 2001 г. класификацията на СЗО отделя JMML като специална група миелопролиферативни/миелодиспластични заболявания, които, наред с неконтролираната пролиферация на клетки с миелоиден произход, се характеризират с признаци на дисплазия - дефекти в диференциацията на клетките на костния мозък. За разлика от ХМЛ, JMML няма Филаделфийската хромозома (или гена BCR/ABL). JMML се характеризира с моноцитоза в периферната кръв (повече от 1x109/l). Броят на бластите в костния мозък при JMML е по-малък от 20%. За потвърждаване на диагнозата JMML са необходими още 2 или повече от следните критерии: повишени нива на фетален хемоглобин, наличие на незрели гранулоцити в периферната кръв, левкоцитоза по-голяма от 10x10 ⁹ /l, откриване на хромозомни аберации (най-често монозомия 7), свръхчувствителност на миелоидни прекурсори към действието на колонии-стимулиращи фактори (GM-CSF) in vitro.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Лечение на хронична миелогенна левкемия при деца

Принципите на диетата и режима, организацията на грижите за пациентите са същите, както при остра левкемия. Спленектомия не е показана. При бластни кризи лечението се провежда съгласно програмите за терапия на остра миелоидна левкемия. Ювенилният вариант е много по-резистентен на терапия и схемата му на лечение не е разработена. Лечението се предписва съгласно схемите на VAMP, CAMP и др.

Първите опити за лечение на хронична миелогенна левкемия при деца са направени през 19 век. Единственото лекарство тогава е арсенът, който успява да свие тумора, да намали размера на далака и да намали левкоцитозата за кратко време. През 20 век основните лекарства за лечение на ХМЛ са хидроксиурея, цитарабин, миелозан и интерферон. С тяхна помощ е възможно да се постигнат не само хематологични (липса на клинични симптоми и признаци на заболяването в общия кръвен тест и костния мозък), но и цитогенетични (липса на BCR/ABL мутацията) ремисии. Ремисиите обаче са краткосрочни и изчезването на мутантния ген се наблюдава в малък процент от случаите. Основната цел на подобна терапия е преминаване от фазата на акселерация към хроничната фаза, увеличаване на продължителността на хроничната фаза и предотвратяване на прогресията на заболяването.

Въвеждането в практиката на метода за алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) позволи постигането на значителен успех в лечението на ХМЛ. Доказано е, че HSCT от HLA-съвместим родствен донор (брат или сестра) в началото на хроничната фаза на заболяването позволява постигане на излекуване при 87% от децата. Резултатите са малко по-лоши при HSCT от несвързан и/или HLA-несъвместим донор, при лечение във фазите на акселерация или бластна криза, както и в по-късни етапи от момента на поставяне на диагнозата и на фона на консервативно лечение.

Методът HSCT позволява не само да се замени засегнатата от тумора хематопоетична система на пациента със здрава, но и да се предотврати рецидив на заболяването, използвайки активирането на противотуморен имунитет, базиран на имунологичния феномен „присадка срещу левкемия“. Трябва да се отбележи обаче, че ползата от използването на този метод трябва да се съпостави с риска от усложнения на самата HSCT процедура, които често водят до смърт.

Нови възможности в лечението на ХМЛ се появиха след въвеждането в клиничната практика на BCR/ABL тирозин киназни инхибитори в началото на 21-ви век, първият от които (и засега единствен в Русия) е лекарството иматиниб (Gleevec). За разлика от лекарствата за консервативно лечение, подбрани емпирично, в този случай те използват молекулярен механизъм на действие, насочен към ключовото звено в патогенезата на заболяването - патологичната BCR/ABL тирозин киназа. Именно този ензим е разпознат като субстрат на химерния ген BCR/ABL, той задейства процесите на неконтролирано клетъчно делене и неуспех в системата за репарация на ДНК. Този подход към лечението на онкологични заболявания се нарича точкова (таргет) терапия.

Лечението на хронична миелогенна левкемия при деца с иматиниб позволява на повечето пациенти да постигнат стабилен пълен хематологичен и цитогенетичен отговор. С течение на времето обаче някои пациенти развиват резистентност към лекарството, което води до бързо прогресиране на заболяването. За преодоляване на резистентността към иматиниб ще бъде възможно да се използват други тирозин киназни инхибитори (дазатиниб, нилотиниб и др.), които в момента са на етап клинични изпитвания. Разработват се и лекарства с други молекулярни мишени в патогенезата на ХМЛ, което ще позволи терапията на ХМЛ да бъде многопосочна в бъдеще. През 2005 г. бяха публикувани първите обнадеждаващи данни за ваксинация със специална ваксина, действаща върху BCR/ABL.

Въпреки че на някои възрастни пациенти е била дадена възможност да се откажат от трансплантация на хемопоетици (HSCT) в полза на инхибитори на тирозин киназата, този проблем не е напълно решен при деца поради ограниченото във времето действие на иматиниб. Многоцентрови проучвания, които се провеждат в момента, ще помогнат за изясняване на ролята на HSCT и инхибиторите на тирозин киназата, както и на други традиционни лекарства за ХМЛ (интерферон, хидроксиурея и др.) при деца.

Лечението на пациенти в хроничната фаза и фазата на акцелерация се различава главно в дозите на използваните лекарства. Във фазата на бластна криза, когато заболяването наподобява остра левкемия, се прилага полихимиотерапия с високи дози, използвайки режим на лечение за остра лимфобластна левкемия или остра нелимфобластна левкемия (в зависимост от преобладаващия клон на бластните клетки). Световният опит показва, че във фазата на акцелерация или бластна криза след предварително консервативно лечение, няма алтернатива на HSCT. Въпреки факта, че в тези периоди на заболяването, HSCT дава значително по-малък ефект в сравнение с резултатите от приложението му в хроничната фаза на ХМЛ.

Прогноза за хронична миелоидна левкемия при деца

Прогнозата на заболяването зависи от много фактори, включително възрастта на проява, размера на слезката, броя на бластите, броя на тромбоцитите, броя на еозинофилите и броя на базофилите в периферната кръв. Освен това, терапията понастоящем се счита за важен прогностичен фактор. В публикувани проучвания средната продължителност на живота след потвърждаване на диагнозата ХМЛ варира от 42 до 117 месеца. Трябва да се отбележи, че тези проучвания не са взели предвид употребата на тирозин киназни инхибитори за лечение на ХМЛ, които едва наскоро бяха въведени в клиничната практика, което се очаква драстично да увеличи времето на преживяемост на пациентите с ХМЛ.

Прогнозата за ювенилния тип е неблагоприятна - пациентите умират през първата година от лечението. При възрастния тип продължителността на заболяването е няколко години. Някои пациенти живеят 10 или повече години. След успешна трансплантация на костен мозък и тотална лъчетерапия е възможно възстановяване и при двете форми на хронична миелоидна левкемия.

Амбулаторно наблюдение и препоръки

Хроничната миелогенна левкемия при деца е хронично заболяване, така че всички пациенти трябва да бъдат наблюдавани от хематолог през целия живот. Пациентите, получаващи терапия с иматиниб, се преглеждат веднъж седмично през първите 3 месеца от лечението и веднъж на всеки 2 седмици след това. По време на клиничен преглед задължително се оценява размерът на далака, идентифицират се симптомите на ХМЛ и страничните ефекти на иматиниб. Предписва се пълна кръвна картина с определяне на нивото на ретикулоцитите и броя на белите кръвни клетки, както и биохимичен кръвен тест с оценка на активността на лактатдехидрогеназата.

Молекулярно-генетично изследване на левкоцити от периферна кръв за определяне на количеството на химерния BCR/ABb ген се извършва ежемесечно. Пункция на костен мозък с морфологично и цитогенетично изследване за ранна диагностика на прехода от хроничната фаза към фазата на акцелерация се предписва веднъж на всеки 3 месеца. Трепанобиопсия на костен мозък е необходима на всеки шест месеца за определяне на степента на миелофиброза. Мониторинг през третата година от терапията и след това се извършва в зависимост от клиничния, хематологичния и молекулярно-генетичния ефект от лечението.

След трансплантация на хемотрансплантати (HSCT), пациентите обикновено се наблюдават в специализиран трансплантационен център по специално разработени схеми в зависимост от използвания HSCT метод. В допълнение към диагностичните и терапевтичните процедури, необходими за проследяване на състоянието на ремисия на основното заболяване, се оценяват жизнеспособността на трансплантата, инфекциозният статус и активността на имунологичната реакция „присадка срещу гостоприемник“.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]