Хронична миелогенна левкемия при деца

Хронична миелогенна левкемия при деца (XML) - форма на хронична левкемия, която се характеризира с увеличена и нерегулирана клонална пролиферация на миелоидни клетки в костния мозък, което се проявява образуване на тумори, състоящ се в хронична фаза на зрели гранулоцити и техните прекурсори.

Болестта се свързва с образуването на т. Нар. Филаделфийска хромозома - транслокация t (9; 22), с образуването на химерен BCR / ABL ген.

Хроничната миелоидна левкемия при дете е описана в началото на XIX век. Първата от другите онкохематологични заболявания. В средата на ХХ век. ХМЛ е първото онкологично заболяване, което дешифрира молекулярната основа на патогенезата и в края на ХХ век. - един от първите, за които се развива така наречената точка (целенасочена) терапия, когато лекарството действа избирателно върху молекулярна мишена в туморната клетка, което предизвиква неконтролирано възпроизвеждане.

[1], [2]

Епидемиология на хроничната миелогенна левкемия при деца

Хроничната миелогенна левкемия е често срещана при всички възрастови групи, но е най-често при по-големи деца и при възрастни. Най-често се среща на възраст 50-60 години. Честотата на 1-2 на 100 население годишно, по-често мъжете страдат от жените. При децата честотата на ХМЛ е 0,1 - 0,5 на 100 деца от детска LLC, 3-5% от всички форми на левкемия. Това е по-често при деца на възраст над 10 години.

Честотата на хронична миелогенна левкемия е 0.12 на 100 000 деца на година, т.е. Хроничната миелоидна левкемия представлява 3% от всички левкемии при деца.

[3], [4], [5], [6],

Причини за хронична миелогенна левкемия при деца

Причината за хронична миелогенна левкемия при деца не е известна. Единственият описан рисков фактор за ХМЛ е йонизиращото лъчение. Така например, се наблюдава увеличаване на появата на CML в оцелели от атомната бомбардировка на Хирошима и Нагасаки през 1945 г., както и при пациенти с спондилоартрит, лекувани с лъчетерапия.

[7], [8], [9], [10], [11]

Как се развива хроничната миелогенна левкемия при деца?

Хроничната миелогенна левкемия при деца е първото онкологично заболяване, при което е доказана генетична разруха, известна като филаделфийската хромозома. Името на тази аберация се получава на мястото на отваряне - град Филаделфия, САЩ, през 1960 г., когато за първи път видях и описани Петър Nowell (Университета на Пенсилвания) и Дейвид Хангърфорд (Fox Chase Cancer Center).

В резултат на тази транслокация хромозоми съединени части 9 и 22. Част от BCR ген на хромозома 22 е свързан с гена на тирозин киназа (ABL) на хромозома 9. Получава се анормален BCR / ABL ген, чийто продукт е анормална тирозин киназа - протеин с молекулно тегло 210 kDa (означен като р210). Този белтък активира сложна каскада от ензими, които контролират клетъчния цикъл, като по този начин ускоряват клетъчното делене, възпрепятстващи процесите на ремонт на ДНК. Това води до нестабилност на генома на клетката, което го прави податлива на допълнителни мутации.

Симптоми на хронична миелогенна левкемия при деца

Симптомите на хронична миелогенна левкемия при деца варират в зависимост от фазата на заболяването, при което пациентът е. Хроничната фаза е асимптоматична за дълго време. Единствената проява може да бъде увеличаването на далака. Диагнозата в този период може да бъде направена чрез общ кръвен тест. Пациентите със слабост, умора, болка и усещане за тежест в левия хипохондриум, особено по-лошо след хранене, се отбелязват. Понякога има задух, свързан с намаляване на белодробната екскурзия, което е ограничено до голяма далака. Увеличаването на черния дроб в хроничната фаза на ХМЛ е вторично от увеличението на далака и не се наблюдава при всички пациенти.

Фазата на ускоряване (ускорение, прогресиране на заболяването) е клинично малко по-различна от хроничната фаза. Слезката се увеличава бързо. Базофилията в кръвта може клинично да се прояви като реакции, свързани с освобождаването на хистамин (сърбеж, топлина, течни изпражнения). Тази фаза се характеризира с периодично повишаване на телесната температура, склонност към инфекциозни заболявания. В края на фазата може да настъпи болка в костите и ставите.

Фазовата бластна криза (терминална, бластна фаза) при клинични прояви е подобна на острата левкемия. Разработен интоксикиран синдром. Анемичният синдром е свързан с неадекватна еритропоеза. Хеморагичен синдром, причинен от тромбоцитопения, кървене се проявява чрез микроциркулацията (петехии-петна) тип - множествена петехии, екхимози, кървене от лигавиците. Хиперпластичният синдром се проявява като увеличение на теглото на далака и черния дроб, бластна инфилтрация в различни органи и тъкани, лимфаденопатия, болка в костите. Увеличаването на черния дроб в сравнение с разширената далака се отбелязва при ХМЛ само във фазата на бластна криза, в предишни периоди обемът на далака винаги надвишава черния дроб. Ето защо разширяването на черния дроб може да бъде един от неблагоприятните симптоми на заболяването.

Младежки тип хронична миелогенна левкемия

Обикновено се появява при деца 2-3 годишна възраст и се характеризира с комбинация от анемия, хеморагичен, интоксикация, пролиферативни синдроми. При анамнеза и често при навлизане в клиниката се забелязват екзематозни обриви. В анализ на кръв показват различна степен на анемия (с тенденция да макроцитоза), тромбоцитопения, повишена СУЕ и левкоцитоза рязко смени, докато миелобластите (от 2 до 50% и повече) с наличието на преходни форми (промиелоцити, миелоцитите, млад, хладно оръжие) изразена моноцитоза. Левкоцитозата обикновено варира от 25 до 80 х 10 / л. В костния мозък - увеличена клетъчност, потискане на мегакариоцитния зародиш; процентът на бластните клетки е малък и съответства на този в периферната кръв, но всички те са признаци на анаплазия. Типични лабораторни признаци в ювенилен форма също са лишени Ph'-хромозома в култура на клетки от костен мозък, високо ниво на фетален хемоглобин (30-70%), който разграничава тази форма на възрастен тип миелоидна левкемия при деца. Някои деца показват липса на една от седмата двойка хромозоми.

Възрастен тип хронична миелогенна левкемия

Понякога се диагностицира с рутинни изследвания, кръвни тестове при деца в училищна възраст, т.е. Болестта се развива постепенно. Възрастният тип хронична миелогенна левкемия се среща два пъти по-често, отколкото при младежкия тип. Изчислено е, че приблизително 40% от пациентите с хронична миелогенна левкемия по време на диагностицирането нямат клинични симптоми и имат хематологична диагноза. Хепатоспленомегалия се наблюдава при 20% от пациентите, при 54% - само с спленомегалия. Понякога хроничната миелогенна левкемия започва със загуба на телесно тегло, слабост, повишена температура, студени тръпки. Има три фази на хронична миелогенна левкемия;

1. забавен, хроничен (продължава около 3 години);
2. Ускоряване (продължава около 1-1.5 години), но при подходящо лечение болестта може да бъде върната на хроничната фаза;
3. крайното (утежняване на термина, фазата на бързо ускоряване, траен 3-6 месеца и обикновено завършва със смърт).

В периода на ускорение разширени клинични и хематологични снимки заболяване обикновено се наблюдава неразположение, умора, слабост, увеличен корем, болка в левия горен квадрант, болезненост, когато почука на костите. Слезката обикновено е много голяма. Хепатомегалия е по-малко изразена. Лимфаденопатията обикновено е минимална. При анализа на кръвта, се установяват умерена анемия, нормален или повишен брой тромбоцити и хиперлевкоцитоза (обикновено повече от 100 х ¹⁰⁹ / L). В преобладават левкоцитна формула промиелоцити, миелоцити, но, като миелобласти (5-10%), и metamyelocytes, пробождане и сегментирания форма, т.е.. Е. Не левкемична разпукването. Много форми на еозинофилни и базофилни серии, лимфопения и ESR се увеличават. В костния мозък на фона на повишена клетъчните наблюдава леко увеличение на бластни клетки експресират metamielotsitarnaya и миелоцитна реакция. Когато кариотипиране в 95% от пациентите се покаже малко допълнителна хромозома 22 в група-ти чифт - т.нар Филаделфийска хромозома (Ph'-хромозома) - в резултат на балансирана транслокация материал между 9-ти и 22-ри хромозомите. С тази транслокация протоонкогенът се транспортира, този ген причинява развитието на хронична миелогенна левкемия. Ph'-хромозомата се открива при 5% от децата с остра лимфобластна левкемия и 2% с AML.

Терминал обостряне на хронична миелоидна левкемия потоци от типа на остра бластна криза с хеморагичен синдром и интоксикация: сив и жълтеникав цвят на кожата, генерализирана лимфаденопатия, костни лезии, хипертермия, не винаги е свързано с инфекцията.

[12], [13], [14]

Класификация на хронична миелогенна левкемия

Според съвременната класификация, приета от Световната здравна организация през 2001 г., хронична миелогенна левкемия при деца е част от група от хронични миелопролиферативни заболявания (CMPD), който включва и изключително рядко в детството хронична неутрофилна левкемия, хипереозинофилен синдром (хронична еозинофилна левкемия), полицитемия вера, есенциална тромбоцитемия, хронична идиопатична миелофиброза и некласифицирана CMPD. Този клонални (туморни) заболявания, при които тумор субстрат съдържа зрели диференцирани функционално активни клетки от миелоиден произход. В този случай, няма признаци на дисплазия, липса на кръвните клетки (анемия, тромбоцитопения, левкопения). Основни прояви на заболявания, свързани главно с хиперпластични синдром (хепатоспленомегалия, тумор инфилтрация органи), нарастващи количества от различни (в зависимост от изпълнение CMPD) клетките в кръвната картина (еритроцити, тромбоцити, неутрофили, еозинофили).

Основната характеристика на всички KMMP е хроничен ток, чиято продължителност във всеки конкретен случай не може да бъде определена. В бъдеще заболяването може да прогресира, има симптоми на хематопоеза дисплазия за едно или повече кълнове. Disturbed съзряване на кръвни клетки, нови мутации, нови незрелите туморни клонове, което води до постепенно превръщане на CMPD в миелодиспластичен синдром, а след това - в остра левкемия. Възможно е да има и по-доброкачествен курс с подмяна на костния мозък с съединителна тъкан (миелофиброза) и миелоидна метаплазия на далака.

Механизмите на развитие на хронична миелогенна левкемия при деца са добре проучени. В хода на ХМЛ се разграничават три фази:

• хронична фаза;
• фаза на ускоряване;
• взривната криза.

Хроничната фаза има всички характеристики на KMMP. Гранулоцитопоезата и хиперплазия в костния мозък мегакариоцитопоеза проявява чрез промени в цялостен анализ на кръвта като левкоцитоза с изместване наляво, последвано от тромбоцитоза. В клиничната картина през този период увеличаването на далака е най-характерно.

Критериите за преминаване към ускоряващата фаза са:

• външен вид в общия анализ на кръвни взривни клетки> 10%, но <30%;
• количеството на бласти и промиелоцити при общ кръвен тест> 20%;
• брой базофили в общия кръвен тест> 20%;
• намаляване на броя на тромбоцитите под 100 000 / mm3, което не е свързано с терапия;
• увеличение на размера на далака с 50% за 4 седмици;
• допълнителни хромозомни аберации (като 2-ри Филаделфийска хромозома, изчезване на Y хромозомата, тризомия 8, изохромозома 17 и т.н.).

Критериите за преход към фазата на взривната криза са:

• броят на бластните клетки в общия тест на кръвта и / или в костния мозък надвишава 30%;
• бластична инфилтрация на органи и тъкани извън костния мозък, черния дроб, далака или лимфните възли.

[15], [16], [17], [18]

Диагностика на хронична миелогенна левкемия при деца

В повечето случаи може да се подозира хронична миелогенна левкемия при деца въз основа на общ кръвен тест. Анамнезата и клиничните прояви обикновено имат малка специфичност. Най-голямо внимание при изследването трябва да се даде на оценката на размера на далака и черния дроб. Промените в общия анализ на кръвта при ХМЛ се различават по време на различни периоди от хода на заболяването.

При биохимичния кръвен тест се определя активността на лактат дехидрогеназата, нивата на пикочната киселина, електролитите. Тези индикатори са необходими за оценка на интензивността на процесите на дезинтегриране на клетките - неразделна част от всеки туморен процес. Оценява остатъчни показатели азотни - урея и креатинин нива и активността на чернодробните ензими (ALT, AST, гама-GTP, ALP), съдържанието на пряко и непряко билирубин.

За да се установи окончателната диагноза на хронична миелогенна левкемия при деца, е необходимо да се извършат изследвания на костния мозък - биопсия на пункцията и трепанобиофия. Материалът, събран при пункцията, се подлага на цитологични и генетични изследвания.

В миелограмата (цитологичен анализ на костния мозък) в хроничната фаза се открива хиперплазия на гранулоцитни и мегакариоцитни микроби от хемопоеза. Във фазата на ускоряване се отбелязва увеличение на съдържанието на незрели форми, появата на взрива, чийто брой не надвишава 30%. Снимката на костния мозък във фазата на бластна криза наподобява острата левкемия.

Генетичното изследване на костния мозък трябва да включва кариотипизиране (стандартно цитогенетично изследване), при което се прави морфологична оценка на хромозомите в метафазните ядра. По този начин е възможно не само да се потвърди диагнозата, разкривайки Philadelphia хромозома 1 (9; 22), но също така и допълнителни аберации че споменатите критерий преход от хронична фаза на заболяването във фазата на ускоряване.

Освен това, провежда молекулярно-генетични изследвания чрез хибридизация на място (FISH) и мултиплекс полимеразна верижна реакция може да се открие не само химерен ген BCR / ABL, което потвърждава диагнозата на CML, но също така да се определят различни сплайс варианти (молекулни характеристики BCR / ABL ген - специфични точки, при които възникна сливането на хромозоми 9 и 22).

Наред с пробивната биопсия за диагностициране на ХМЛ е необходимо да се проведе трепанобиопсия на костен мозък с последващо хистологично изследване на биопсичната проба. Това ни позволява да оценим клетъчното състояние на костния мозък и степента на фиброза, за да идентифицираме възможните признаци на дисплазия, които могат да бъдат ранни признаци на трансформация.

Определяне на основния комплекс на хистосъвместими антигени (HLA-типизиране) в пациента и неговите членове на семейството (роднини и родители) се извършва между първични диагностични мерки за определяне на потенциалните донор хематопоетични стволови клетки.

Сред необходимите проучвания за ХМЛ са ултразвуковото изследване на органите на коремната кухина и ретроперитонеалното пространство, електрокардиографията, рентгенография на гръдния кош.

[19]

Диференциална диагностика

Диференциалната диагноза на ХМЛ се извършва с неутрофилни левкеоидни реакции, които често се срещат при пациенти с тежки бактериални инфекции. За разлика от ХМЛ, острата фаза на възпалението никога не увеличава нивото на базофилите, а по-слабо изразената левкоцитоза. Освен това, при пациенти с левкоидни реакции разширяването на далака е нетипично. За да се извърши диференциална диагноза на миелопролиферативно заболяване и реакция на неутрофилна левкемия в най-трудните спорни случаи, се препоръчва определянето на алкална фосфатаза в неутрофилите (това се открива при левкоидната реакция).

Крайното заключение за наличието или отсъствието на пациент с ХМЛ може да бъде направено въз основа на генетични изследвания, определяне на присъствието на Филаделфийската хромозома и BCR / ABL гена.

Диференциалната диагноза на ХМЛ с други ПМП се извършва при възрастни. Във връзка с казуистичната рядкост на други KMMP в детската популация, ХМЛ се диференцира само с ювенилна миеломоноцитна левкемия (JMML). Това е доста рядко заболяване (честота от 1,3 на 1 000 000 деца на година, или 2-3% от детските левкемии). Наблюдава се при деца на възраст от 0 до 14 години (в 75% от случаите - до 3 години). Както при ХМЛ, неконтролирана пролиферация на гранулоцитни зародиши протича, се развива хепатоспленомегалия.

Във вътрешната литература доскоро YUMML се разглежда като опция за ХМЛ. Въпреки YUMML различава коренно различни злокачествени разбира се, нестабилност на терапията на CML и изключително лоша прогноза. СЗО класификация през 2001 г. Се разпределя в специална група YUMML миелопролиферативно / миелодиспластични заболявания, за които, заедно с неконтролирана пролиферация на миелоидни клетки произход се характеризира с признаците на дисплазия - дефекти диференциация на клетки от костен мозък. В контраст с CML YUMML офлайн Филаделфия хромозом (или BCR / ABL ген). За YUMML моноцитоза характеризиращ се с периферна кръв (по-1h109 / л). Броят на бласти в YUMML на костен мозък най-малко 20%. За да се потвърди диагнозата YUMML също необходими два или повече от следните критерии: по-високо ниво на фетален хемоглобин, присъствието на незрели гранулоцити в периферната кръв левкоцитоза повече от 10x10 ⁹ / L, откриване на хромозомни аберации (най-често - монозомия 7), свръхчувствителност на миелоидни прогенитори на действието на колония стимулиращи фактори ( GM-CSF) in vitro.

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Лечение на хронична миелогенна левкемия при деца

Принципите на диетата и режима, организацията на грижите за пациентите са същите като при острата левкемия. Спленокемията не е показана. В случаите на взривни кризи, лечението се извършва съгласно програмите за остра миелоидна левкемия. Малкият вариант е много по-устойчив на терапия и схемата на неговото лечение не е изработена. Предписвайте лечение според схемите на VAMP, CAMP и др.

Първите опити за лечение на хронична миелогенна левкемия при деца са направени още през XIX век. Единственото средство за лечение е арсеник, с който е възможно да се съкрати туморът за кратко време, да се намали размерът на далака и да се намали левкоцитозата. През XX век. Основните лекарства за лечение на ХМЛ са станали хидроксиурея, цитарабин, миелозан, интерферон. Използването им може да получава не само хематологичен (липса на клиничните признаци и симптоми на заболяването в общия анализ на кръвта и костния мозък), но цитогенетичен (не BCR / ABL мутации) ремисия. Ремисиите обаче са краткотрайни, а изчезването на мутантния ген се забелязва в малък процент от случаите. Основната цел на такава терапия беше да се прехвърли от ускорената фаза към хроничната фаза, да се увеличи продължителността на хроничната фаза, да се предотврати прогресирането на заболяването.

Въвеждането на метода на алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки (TSCC) направи възможно постигането на значителен успех в лечението на ХМЛ. Показано е, че поведението на хемопоетични стволови клетки от донор HLA-съвпадащи (брат или сестра) в началото на хроничната фаза на заболяването дава възможност да се постигне излекуване при 87% от децата. Резултатите са по-лоши с ТХСК от несвързан и (или), HLA-несъвместима донор, по време на фазата на лечение на ускорена или бластна криза, както и в по-късните периоди от време на диагностиката и на фона на консервативно лечение.

Метод SCT прави възможно не само да се замени хемопоетични система засегнатата контрол подстанция holyu пациента здрави, но също така и за извършване на профилактика на рецидиви на болестта, като се използва активирането на противотуморен имунитет, въз основа на имунологичния явлението "присадка срещу левкемия". Трябва обаче да се отбележи, че използването на този метод трябва да бъде съизмеримо с риска от усложнения от самата процедура на ТССС, което често води до смърт.

Нови възможности за лечение на ХМЛ се появяват след въвеждането в началото на XXI век. В клиничната практика на инхибитори на BCR / ABL-тирозин киназата, първата от които (и засега само в Русия) е иматиниб (glivec). За разлика от лекарства за лечение, избира емпирично, в този случай, молекулно механизъм на действие, насочена към ключов елемент в патогенезата на заболяването - патологична BCR / ABL-тирозин киназа. Този ензим се разпознава като субстрат на химерен BCR / ABL ген, той задейства процесите на неконтролирано клетъчно делене и неизправност в системата за ремонт на ДНК. Този подход при лечението на рак се нарича точка (целенасочена) терапия.

Лечението на хронична миелогенна левкемия при деца с иматиниб позволява на повечето пациенти да постигнат персистиращ пълен хематологичен и цитогенетичен отговор. Въпреки това, с течение на времето, някои пациенти развиват резистентност към лекарството, което води до бърза прогресия на заболяването. За да се преодолее устойчивостта към иматиниб, в близко бъдеще могат да се използват други инхибитори на тирозин киназата (дазатиниб / нилотиниб и др.), Които понастоящем са на етап клинични изпитвания. Те също така разработват лекарства с други молекулни цели в патогенезата на ХМЛ, което ще направи възможно да се направи CML терапията многопосочна в бъдеще. През 2005 г. Бяха публикувани първите окуражаващи данни за ваксинирането със специална ваксина върху BCR / ABL.

Докато при някои възрастни пациенти е взето решение да се откаже от TSCC в полза на лечението с инхибитори на тирозин киназата, този проблем не е окончателно решен за деца поради ограничената продължителност на иматиниб. Изясняване на ролята HCT и инхибитори на тирозин киназа, както и други конвенционални лекарства за лечение на CML (интерферон, хидроксиурея, и т.н.) При деца позволи текущото проучване многоцентрово.

Лечението на пациентите в хроничната фаза и фазата на ускоряване се различава главно в дозите на използваните лекарства. Криза фаза взрив където моделът на заболяване напомня на остра левкемия, химиотерапия с висока доза се извършва с помощта на схемата на лечение на остра лимфобластна левкемия и остра левкемия nonlymphoblastic (в зависимост от преобладаващите клон бластни клетки). Световният опит показва, че във фазата на ускоряване или бластна криза след предварително консервативно лечение няма алтернатива на TSCC. Въпреки факта, че по време на тези периоди на болестния курс TSCC дава значително по-малък ефект в сравнение с резултатите от приложението му към хроничната фаза на ХМЛ.

Прогноза за хронична миелогенна левкемия при дете

Прогнозата на заболяването зависи от много фактори, включително възрастта на проявата, размера на далака, броя на бластите, тромбоцитите, еозинофилите и базофилите в периферната кръв. В допълнение, в момента важен фактор за прогнозата се счита за текуща терапия. В публикуваните проучвания средната продължителност на живота след потвърждаване на диагнозата ХМЛ варира от 42 до 117 месеца. Трябва да се отбележи, че тези проучвания не са взели предвид използването на инхибитори на тирозин киназата за лечение на ХМЛ в клинична практика само през последните години, което се очаква драстично да увеличи продължителността на живота на пациентите с ХМЛ.

Прогнозата за младежки тип е неблагоприятна - пациентите умират през първата година от лечението. При възрастни, продължителността на заболяването е няколко години. Някои пациенти живеят 10 или повече години. След успешна трансплантация на костен мозък и обща лъчева терапия и при двете форми на хронична миелогенна левкемия, възстановяването е възможно.

Диспечерско наблюдение и препоръки

Хроничната миелогенна левкемия при деца е хронично заболяване, така че всички пациенти трябва да бъдат наблюдавани за цял живот от хематолог. Изследванията на пациентите, лекувани с иматиниб, се провеждат веднъж седмично през първите 3 месеца от лечението, в следващия период - 1 път на 2 седмици. Когато е необходим клиничен преглед за оценка на размера на далака, идентифицирайте симптомите на ХМЛ и страничните ефекти на иматиниб. Задайте общ кръвен тест, като определяте нивото на ретикулоцитите и левкоцитната формула и биохимичен кръвен тест с оценка на активността на лактат дехидрогеназата.

Молекулярно-генетично изследване на левкоцити от периферна кръв с определяне на количеството химерен BCR / ABb ген се извършва ежемесечно. Пункцията на костния мозък с морфологични и цитогенетични изследвания за ранна диагностика на прехода на хроничната фаза към ускоряващата фаза се предписва 1 път на 3 месеца. На всеки шест месеца се изисква костно-мозъчна трепанобиофия, за да се определи степента на миелофиброза. Наблюдението през третата година от лечението се извършва допълнително в зависимост от клинично-хематологичния и молекулярно-генетичния ефект на лечението.

След TSCS, пациентите обикновено се наблюдават в специализиран трансплантационен център съгласно специално разработени схеми, в зависимост от използвания метод на TSCT. В допълнение към диагностичните и лечебните процедури, необходими за проследяване на състоянието на ремисия за основното заболяване, оценявайте последователността на трансплантацията, инфекциозния статус, активността на имунологичната реакция "присадка срещу гостоприемника".

[26], [27], [28],