ХИВ инфекция при бременни жени

Човешкият имунодефицитен вирус (ХИВ) е антропонозна инфекция, характеризираща се с прогресивно увреждане на имунната система, водещо до развитие на синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) и смърт от вторични заболявания. Патогенът принадлежи към семейството на ретровирусите (Retroviridae), подсемейството на бавните вируси (Lentivirus).

Епидемиология

ХИВ инфекцията сред бременни жени се превърна в глобален проблем за общественото здраве със значителни здравни, икономически и социални последици. През 2019 г. приблизително 19,2 милиона жени са живели с ХИВ, което представлява 52% от всички възрастни, живеещи с инфекцията. ХИВ инфекцията по време на бременност се е превърнала във водеща причина за смърт сред жените в репродуктивна възраст. [ 1 ] Въпреки че самата бременност допринася малко за прогресията на ХИВ при асимптоматични жени или жени с ранна инфекция,4 тя представлява значителен риск за кърмачетата, семействата и здравните работници. [ 2 ]

При липса на антиретровирусна терапия (АРТ) или профилактика, рискът от предаване на ХИВ от майка на дете е приблизително 15–20% в Европа, 15–30% в Съединените щати (САЩ) и 25–35% в Африка ( Работна група за пренос на деца от майка на дете, 1995 г., Volmink et al., 2007 г. ). Въпреки че тези нива на предаване са се подобрили с въвеждането на антиретровирусна терапия за превенция на предаването от майка на дете (ППМД), само малка част от жените получават ППМД (СЗО, 2008 г.).

Патогенеза

ХИВ инфекцията може да се случи по следните начини:

• сексуален (по време на хетеросексуални и хомосексуални контакти);
• инжектиране (когато лекарствата се прилагат с помощта на общи игли и спринцовки);
• инструментални (при използване на нестерилизирани медицински инструменти: ендоскопи, хирургически инструменти, гинекологични огледала, стоматологични бормашини, както и ръкавици и др.);
• хемотрансфузия (по време на трансфузия на заразена донорска кръв или нейните компоненти);
• трансплантация (по време на трансплантация на донорски органи, изкуствено осеменяване със сперма от донор, който е в серонегативния „прозорец“ период);
• професионален (инфекция на здравните работници чрез увредена кожа и лигавици при контакт със заразена кръв или други секрети на ХИВ-инфектирани хора);
• перинатален (вертикален - предаване от майка на дете по време на бременност и раждане, хоризонтален - по време на кърмене, както и предаване на ХИВ от заразено дете на здрава жена, която го кърми).

Основните пътища на разпространение на инфекцията в света са сексуален, инжекционен и перинатален.

Предаването на вируса от заразена майка на детето ѝ може да се случи:

• антенатално (трансплацентарно, през околоплодните мембрани и околоплодната течност, по време на диагностични инвазивни манипулации);
• интрапартум (по време на раждане);
• след раждането (по време на кърмене).

Вътрематочна HIV инфекция може да възникне на всеки етап от бременността: HIV е изолиран от тъкани на 10-15-седмични аборти, околоплодна течност през първия и втория триместър на бременността и от плацентарна тъкан след доносени раждания. Доказателства за вътрематочно предаване (започвайки от 8-та седмица на бременността) могат да включват откриване на HIV-1 и вирусни антигени (p24) във фетални проби и плацентарна тъкан; изолиране на вируса при някои заразени бебета при раждане, което предполага предаването му преди раждането; фактът, че заболяването се развива много рано при някои заразени новородени, което предполага, че са придобили инфекцията in utero. Когато ембрионът е заразен през първия триместър, бременността най-често прекратява спонтанно, а когато е заразена на по-късен етап, тя е продължителна. Вътрематочната инфекция се случва главно в късните етапи на бременността, малко преди раждането.

Най-често срещаното време за предаване на ХИВ обаче е по време на раждане. Това заключение се основава на липсата на синдром на дисморфизъм, свързан с ХИВ, и прояви на ХИВ инфекция при раждането, както и на наблюдението, че 50% от децата, които не са диагностицирани с ХИВ през първата седмица от живота си, всъщност са заразени, когато се изследват по-късно. Кърменето е причина за около 20% от всички случаи на инфекция при деца.

Всяка година приблизително 600–800 хиляди новородени се заразяват от болни майки по целия свят; общият брой на децата с ХИВ/СПИН е надхвърлил 3 милиона; приблизително 500 хиляди деца умират от ХИВ/СПИН всяка година.

Честотата на перинаталното предаване на ХИВ варира:

• от 24 до 40% в развиващите се страни с кърмене и без други превантивни мерки;
• от 2 до 10% в развитите страни при прилагане на набор от превантивни мерки.

Причината, поради която вертикалното предаване на ХИВ инфекцията не винаги се случва, е сложността и разнообразието на факторите, които допринасят за предаването на вируса от майка на дете. Това са различни патологични състояния на майката и плода, нарушаване на защитната функция на плацентата и особеностите на протичането на раждането.

Разбира се, общото здравословно състояние на майката е важно. Употребата на наркотици и алкохол, безразборният секс по време на бременност и неправилното хранене оказват отрицателно влияние. Рискът от перинатална инфекция се увеличава в острия стадий на HIV инфекцията и прогресията на заболяването, когато се наблюдава високо ниво на виремия - повече от 10 000 копия в 1 μl. Доказано е, че повече от половината жени са предали инфекцията с вирусен товар над 50 000 копия в 1 μl. Рискът се увеличава с намаляване на броя на CD4 лимфоцитите до по-малко от 500 в 1 μl кръв, както и при наличие на екстрагенитална патология у майката (бъбречно заболяване, сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет) и полово предавани болести.

Генотипът и фенотипът на вируса са от определено значение. Установени са редица HIV-1 подтипове с различни географски зони на разпространение. При HIV-2 инфекция честотата на вертикалното предаване е значително по-ниска.

От голямо значение е състоянието на плацентата, нейната цялост, наличието на клетъчни увреждания и чувствителността на клетките към вируса. Доказана е корелация между повишаване на честотата на предаване на HIV и наличието на хориоамнионит, плацентарна недостатъчност, както и в случай на преждевременно отлепване на плацентата и кървене.

Необходимо е да се вземе предвид гестационната възраст на плода при раждане: инфектирането на недоносените бебета е по-високо. HIV инфекцията може да бъде причина за преждевременно раждане в случай на пренатална инфекция. По време на раждане недоносеното бебе също е изложено на по-висок риск поради незрялостта на имунната система. Нарушаването на целостта на кожата и лигавиците на новороденото е допълнителен рисков фактор.

Аномалии на раждането, продължителност на раждането повече от 12 часа, безводен период повече от 4 часа, голям брой вагинални прегледи, използване на амниотомия, епизиотомия, перинеотомия, поставяне на акушерски форцепс, наблюдение с помощта на инвазивни методи по време на раждане увеличават вероятността от предаване на вируса.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Форми

Класификация на ХИВ инфекцията

Според класификацията на В. И. Покровски (създадена през 1989 г., модифицирана през 2001 г.) се разграничават следните етапи на ХИВ инфекция:

1. Инкубационният етап е периодът от момента на заразяване до появата на признаци на остра инфекция и/или производството на антитела.
2. Ранният стадий на ХИВ инфекцията е основният отговор на организма към въвеждането на патогена под формата на клинични прояви и/или производство на антитела. Възможности за курс:
   • асимптоматична сероконверсия;
   • остра HIV инфекция без вторични прояви.
3. Субклиничен стадий - бавно прогресиране на имунодефицита с постепенно намаляване на нивото на CD4 лимфоцитите, умерена вирусна репликация и незначителна лимфаденопатия.
4. Стадият на вторичните заболявания представлява продължаващата репликация на HIV, водеща до смърт на CD4 лимфоцити и изчерпване на тяхната популация, развитие на вторични (опортюнистични), инфекциозни и/или онкологични заболявания на фона на имунодефицит. В зависимост от тежестта на вторичните заболявания се разграничават стадии IVA, IVB, IVB.
5. Терминален стадий - вторичните заболявания стават необратими, терапията не дава резултати, пациентите умират в рамките на няколко месеца. При възрастни времето от заразяването до появата на клинични прояви на заболяването обикновено е 2-4 седмици, но са описани случаи на по-дълъг инкубационен период - до 10 месеца.

Сероконверсията – появата на антитела срещу HIV – настъпва в рамките на 3–12 седмици след инфекцията.

Продължителността на етапа на първичните клинични прояви е 5–44 дни (при 50% от пациентите 1–2 седмици).

Латентният период след етапа на първичните клинични прояви може да продължи много години (от 2 до 20 години или повече).

Според определението на Центъра за контрол и превенция на заболяванията в САЩ, СПИН се диагностицира при пациенти, които имат антитела срещу ХИВ, с брой CD4 лимфоцити под 200 на 1 μl и наличие на едно от СПИН-индикативните заболявания. Най-често срещаните СПИН-индикативни заболявания у нас са:

• туберкулоза;
• кандидоза на хранопровода, трахеята, бронхите и белите дробове;
• цитомегаловирусна инфекция;
• Сарком на Капоши;
• Пневмоцистна пневмония;
• токсоплазмоза.

Високоактивната антиретровирусна терапия може да спре естественото развитие на инфекцията. Чрез подобряване на имунния статус се предотвратяват или лекуват опортюнистичните инфекции и се увеличава продължителността на живота на пациентите. Не всички пациенти, получаващи антиретровирусна терапия, обаче реагират на лечението: при тях може да има прогресия на заболяването с развитие на вторични и опортюнистични заболявания.

ХИВ инфекцията може да се случи по следните начини:

• сексуален (по време на хетеросексуални и хомосексуални контакти);
• инжектиране (когато лекарствата се прилагат с помощта на общи игли и спринцовки);
• инструментални (при използване на нестерилизирани медицински инструменти: ендоскопи, хирургически инструменти, гинекологични огледала, стоматологични бормашини, както и ръкавици и др.);
• хемотрансфузия (по време на трансфузия на заразена донорска кръв или нейните компоненти);
• трансплантация (по време на трансплантация на донорски органи, изкуствено осеменяване със сперма от донор, който е в серонегативния „прозорец“ период);
• професионален (инфекция на здравните работници чрез увредена кожа и лигавици при контакт със заразена кръв или други секрети на ХИВ-инфектирани хора);
• перинатален (вертикален - предаване от майка на дете по време на бременност и раждане, хоризонтален - по време на кърмене, както и предаване на ХИВ от заразено дете на здрава жена, която го кърми).

ХИВ инфекция при бременни жени - Епидемиология

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Диагностика ХИВ инфекция при бременни жени

Диагнозата на ХИВ инфекцията включва 2 етапа:

• установяване на действителния факт на ХИВ инфекция;
• определяне на стадия, естеството на протичане и прогнозата на заболяването.

Диагнозата се поставя въз основа на цялостна оценка на епидемиологични данни, резултати от клиничен преглед и лабораторни изследвания.

Лабораторни изследвания

• Ензимният имуноанализ е скринингов тест, който открива HIV антитела в кръвен серум и се провежда по време на доброволно тестване, във връзка с диагностично изследване на пациенти, както и по клинични показания. В случай на положителен резултат, анализът в лабораторията се извършва два пъти (със същия серум) и ако се получи поне още един положителен резултат, серумът се изпраща за потвърдителен тест.
  • Най-ранното откриване на антитела е 2 седмици от момента на заразяването.
  • При 90–95% от пациентите антителата се появяват в рамките на 3 месеца.
  • При 5–9% от пациентите – след 6 месеца.
  • При 0,5–1% от пациентите – на по-късна дата.
• Важно е да се помни, че отрицателен резултат от ензимен имуноанализ се наблюдава при наскоро заразен човек, който е в така наречения „прозорец“, но вече е източник на инфекция.
• Имуноблотингът е метод за проверка на специфичността на резултатите от ензимен имуноанализ. Принципът на метода е да се открият антитела към определени вирусни протеини. Докато не се получи положителен резултат и при отрицателен резултат от този тест, човек се счита за здрав.
• Полимеразна верижна реакция (PCR) се използва за изясняване на прогнозата и тежестта на HIV инфекцията. Тя позволява определяне на вирусното натоварване - броя на копията на HIV рибонуклеинова киселина (РНК) в кръвния серум.

Индикаторът за вирусно натоварване се използва за бърза оценка на ефективността на антиретровирусната терапия. За значителна промяна в концентрацията на HIV РНК се счита разлика от поне 3 пъти. При ефективна антиретровирусна терапия се наблюдава намаление на нивото на HIV РНК от 3-5 пъти до 4-та до 8-ма седмица. До 12-та до 16-та седмица нивото на HIV РНК става неоткриваемо при повечето пациенти.

PCR се използва успешно за диагностициране на HIV инфекция при деца, родени от HIV-инфектирани майки, тъй като майчините антитела, определени чрез ензимно-свързан имуносорбентен анализ, циркулират при деца до 18-месечна възраст.

Предимството на PCR е, че позволява откриване на вируса по време на инкубацията и ранните клинични периоди, когато може да няма антитела.

В допълнение към специфичните диагностични методи, имунологичните методи се използват за определяне на стадия на заболяването въз основа на:

• общ брой лимфоцити;
• броят на Т-хелперите (CD4);
• броят на Т-супресорите (CD8);
• имунорегулаторен индекс - съотношение CD4/CD8.

При повечето здрави възрастни минималният брой CD4 лимфоцити е около 1400/μL.

• Намаляването на броя на Т-хелперите до 500 в 1 μl показва развиваща се имуносупресия, а в стадия на СПИН може да има по-малко от 200.
• Съдържанието на Т-хелпери е важен прогностичен белег: рискът от развитие на СПИН и смърт през следващите 24 месеца при пациенти с брой CD4 лимфоцити под 500 в 1 μl е 5%, а при индивиди с брой под 50 в 1 μl - 70%.
• Нивото на Т-хелперите помага да се оцени необходимостта от антиретровирусна терапия, а повишаването на съдържанието на Т-хелпери 1 месец след началото на терапията се счита за критерий за нейната ефективност.
• Съотношението CD4/CD8 при здрави хора е 1,8–2,2, а намаляването на това съотношение показва имуносупресия.

При диагностициране на ХИВ инфекция винаги се посочва стадият на заболяването и се дава подробно обяснение за вторичните заболявания.

Според приетите стандарти за медицински грижи, бременните жени се изследват за първи път, когато се регистрират за бременност (при първото си посещение), а втори път - в 30-32-ра седмица от бременността. В някои родилни домове се прави и трети тест, когато жената е постъпила в родилна зала.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Диференциална диагноза

Двойно изследване с помощта на ензимен имуноанализ, последвано от потвърждение на резултата чрез имуноблотинг, позволява да се установи диагнозата HIV инфекция с почти 100% сигурност.

Лечение ХИВ инфекция при бременни жени

Основната цел на лечението на пациенти с ХИВ инфекция е удължаване на живота с максимално запазване на неговото качество.

Основни принципи на лечението

• Създаване на защитен психологически режим.
• Навременно започване на ефективна антиретровирусна терапия и предотвратяване на вторични заболявания.
• Внимателен подбор на необходимия минимум лекарства.
• Ранна диагностика и навременно лечение на вторични заболявания. За лечение на ХИВ инфекция и СПИН се използват лекарства от следните групи:
  • Инхибитори на обратната транскриптаза на HIV;
  • Инхибитори на HIV протеаза;
  • лекарства от групата на индукторите на интерферон, които имат неспецифична антивирусна активност.

Характеристики на антиретровирусната терапия по време на бременност

Има 2 основни групи показания за антиретровирусна терапия при бременни жени:

• антиретровирусна терапия за ХИВ инфекция;
• химиопрофилактика на перинатално предаване на HIV.

Това е от фундаментално значение, тъй като антиретровирусната терапия за HIV инфекция трябва да се разглежда като терапия, прилагана по жизненоважни показания. При вземането на решение за нейното приложение е необходимо да се спазва принципът за приоритет на запазването на живота на майката пред запазването на плода.

Хемопрофилактиката на перинаталното предаване на инфекцията се провежда в интерес на плода, тъй като състоянието на майката по това време не изисква употребата на антиретровирусни лекарства.

В някои случаи лечението на ХИВ инфекцията при майката служи и за превенция на инфекцията на плода.

Възможности за лечение в зависимост от ХИВ статуса на жената

1. Когато HIV инфекцията се открие в ранните етапи на бременността (първи триместър), ако жената планира да продължи бременността, въпросът за започване на терапия е изключително труден поради вероятността от ембриотоксични и тератогенни ефекти, но при високо вирусно натоварване, забавянето на предписването на антиретровирусна терапия ще влоши прогнозата на заболяването при майката и ще увеличи риска от инфекция на плода. Следователно, в такива случаи е препоръчително да се предложи на жената да прекрати бременността.

Показанията за антиретровирусна терапия се определят, като се вземат предвид:

• етапи на ХИВ инфекция;
• Ниво на CD4 лимфоцити;
• брой копия на вируса;
• период на бременност.

Ако бременността е до 10 седмици, лечението трябва да започне:

• в стадий IIA, IIB и IIB с вирусно натоварване над 100 000 копия в 1 ml;
• в стадии III и IVA с брой на CD4 клетките по-малък от 100 в 1 μl, вирусно натоварване над 100 000 копия в 1 ml;
• в стадий IVB, независимо от броя на CD4 клетките и нивото на вирусното натоварване.

Ако лечението се провежда през първите 14 седмици от бременността, за предпочитане са режими, които включват диданозин и фосфазид - лекарства, които са най-малко опасни за плода през този период.

От протеазните инхибитори се предпочита нелфинавир. Теоретично, всички известни в момента протеазни инхибитори могат да увеличат риска от диабет или поне хипергликемия при бременни жени. Следователно, бременните жени, приемащи протеазни инхибитори, трябва да бъдат инструктирани относно симптомите на хипергликемия. Мониторингът на кръвната захар трябва да се извършва поне веднъж на всеки 2 седмици.

Ако настъпи бременност, докато лечението вече е в ход, се препоръчва то да продължи, ако HIV инфекцията е в стадий IIB, IIB, IVB и IVB.

В този случай е необходимо да се вземе предвид рискът за плода и да се коригират схемите на лечение. На жената трябва да се обясни високата вероятност за тератогенни ефекти на лекарствата, използвани в ранните етапи на ембриогенезата. Най-добрият вариант в тази ситуация е прекъсването на бременността.

При продължаване на предписана преди това терапия се препоръчва зидовудин или ставудин да се замени с фосфазид, а залцитабин или ламивудин с диданозин.

Интензивността на терапията се определя въз основа на наличните клинични, имунологични и вирусологични показания и данни за специфичните ефекти на лекарствата върху организма на бременната жена и плода.

В по-благоприятни стадии на заболяването, ако нивото на CD4 лимфоцитите е поне 200 в 1 μl, лечението трябва да се прекъсне преди края на 13-та седмица от бременността. Ако обаче заболяването прогресира през този период, лечението трябва да се възобнови.

Важно е да се има предвид, че в случай на планирана бременност, употребата на антиретровирусни лекарства трябва да се спре преди началото на фертилния менструален цикъл на жената, за да се избегнат ембриотоксични ефекти. Спирането на лекарствата след пропусната менструация е по-малко ефективно, тъй като процесите на ранна ембриогенеза вече са приключили.

Химиопрофилактика на предаването на ХИВ от майка на дете

За да се намали рискът от предаване на ХИВ от майка на дете по време на раждане, са разработени няколко режима на химиопрофилактика:

1. Схема на лечение със зидовудин: химиопрофилактиката започва на 28-та седмица от бременността. Ако HIV инфекцията при бременна жена е открита на по-късен етап, химиопрофилактиката започва възможно най-рано (от момента на поставяне на диагнозата):
   • зидовудин перорално 200 mg 3 пъти дневно през цялата бременност;
   • при непоносимост - фосфазид 200 mg 3 пъти дневно през цялата бременност.
2. Схема с невирапин: таблетка от 0,02 g еднократно в началото на раждането (ако пациентката е получавала зидовудин по време на бременност, той не се спира до края на раждането).

Схема с интравенозно приложение на зидовудин: под формата на разтвор за интравенозно приложение се предписва в началото на раждането. В рамките на 1 час се прилага със скорост 0,002 g/kg, след това (ако е необходимо) - със скорост 0,001 g/(kg×h) до края на раждането.

Режимът с невирапин е по-лесен за употреба и по-евтин. Освен това, добавянето на ново лекарство, невирапин, помага за преодоляване на резистентността към зидовудин, която може да се развие при продължителна употреба по време на бременност. Интравенозният режим със зидовудин се препоръчва за употреба предимно при пациенти, които не са получавали лекарството по време на бременност, както и при пациенти, които преди това са получавали невирапин.

Освен това се предлагат така наречените резервни схеми. Те се препоръчват, ако по някаква причина е невъзможно да се използва една от основните схеми.

Перорален зидовудин: 0,3 g в началото на раждането, след това 0,3 g на всеки 3 часа до раждането.

Схема на приложение на фосфазид: 0,6 g перорално в началото на раждането, след това 0,4 g на всеки 4 часа. Ако пациентката е получавала зидовудин по време на бременност, приемът му трябва да се прекрати.

Оценка на ефективността на лечението

Критерият за ефективност на химиопрофилактиката е предотвратяването на инфекция при детето.

Химиопрофилактиката може да намали вероятността детето да се зарази 3-4 пъти. В момента обаче е невъзможно напълно да се предпази детето от предаване на ХИВ.

При провеждане на химиопрофилактика са необходими контролни прегледи, чиято цел е:

• да се оцени доколко бременната жена спазва режима на прием на лекарства;
• оценка на безопасността (идентифициране на страничните ефекти на химиотерапевтичните лекарства);
• оценка на хода на ХИВ инфекцията;
• определяне на индикации за предписване на антиретровирусна терапия.

Първият планов преглед се извършва след 2 седмици, вторият - след 4 седмици от началото на химиопрофилактиката, след това на всеки 4 седмици. Всички прегледи включват консултиране на пациента и физикален преглед. При всеки контролен преглед е необходимо да се проведе кръвен тест за определяне на нивото на хемоглобина, червените кръвни клетки, тромбоцитите и броя на белите кръвни клетки. В края на 4-та, 8-та, 12-та и 20-та седмица от терапията, както и 4 седмици преди очакваната дата на раждане, се определя нивото на CD4 лимфоцитите.

След 4 и 12 седмици химиопрофилактика и 4 седмици преди очакваната дата на раждане се определя вирусното натоварване. Ако нивото на CD4 лимфоцитите е под 300 в 1 ml или вирусното натоварване е повече от 30 000 копия в 1 ml, се препоръчва тези изследвания да се повторят след 2 седмици и, ако се получат същите резултати, да се започне високоинтензивна антиретровирусна терапия. Тя трябва да се започне и по клинични показания, ако пациентът развие вторични заболявания, свързани с HIV инфекция.

Странични ефекти от лечението

Безопасността на повечето антиретровирусни лекарства за плода не е доказана през първите 13 седмици от бременността.

Липсата на токсични ефекти върху плода при опити с животни е доказана за диданозин, зидовудин, ламивудин, невирапин, нелфинавир и саквинавир, но клинични изпитвания не са провеждани.

Експериментални проучвания върху животни показват, че индинавир и ефавиренц могат да бъдат потенциално опасни за плода през първия триместър на бременността. Ефавиренц е най-токсичният за плода.

Най-честите сериозни усложнения от терапията със зидовудин са анемия, гранулоцитопения и (по-рядко) тромбоцитопения.

Поради изразения токсичен ефект върху плода, на жени, които планират да продължат бременността, не трябва да се предписват терапевтични схеми, съдържащи ефавиренц и индинавир. Ако вече се провежда лечение с тези лекарства, те трябва да бъдат заменени с аналози.

Прогноза

Към днешна дата няма възможност за пълно излекуване на пациенти с ХИВ инфекция. Средната продължителност на заболяването от момента на заразяване с ХИВ-1 до смъртта е 11-13 години. Някои пациенти, особено тези, водещи асоциален начин на живот, умират много по-рано, докато други индивиди живеят 15 или повече години от момента на заразяването.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]