Цитомегаловирусен хепатит

Цитомегаловирусният хепатит е независима форма на CMV инфекция, при която увреждането на черния дроб се проявява изолирано, ако цитомегаловирусът има тропизъм не към епитела на жлъчните пътища, а директно към хепатоцитите.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиология

CMV инфекцията е широко разпространена. 70-80% от възрастните имат вирус-неутрализиращи антитела в кръвта си. Вирусът се екскретира с урината при 4-5% от бременните жени, в цервикални проби се открива при 10% от жените, в млякото - при 5-15% от кърмещите майки. Сред новородените, починали от различни причини, признаци на генерализирана CMV инфекция се откриват при 5-15%. Цитомегаловирусният хепатит представлява 1% от етиологичната структура на острия иктеричен хепатит с вирусна етиология. Въпреки това, разпространението на цитомегаловирусния хепатит като цяло не е проучено до момента.

Източник на CMV инфекция е само човек, болен или вирусоносител. Предаването става чрез контакт, по-рядко - чрез въздушно-капков и ентерален път. Освен това, инфекцията може да се осъществи парентерално, включително по време на кръвопреливания. Този път на предаване очевидно е по-често срещан, отколкото се смята, което се потвърждава от честото откриване на цитомегаловирус при донори (до 60%). Трансплацентарният път на предаване на инфекцията е надеждно доказан. Заразяването на плода става от майката - вирусоносител. Инфекцията се предава директно през плацентата или интрапартално по време на преминаването на детето през родовия канал. Новородените могат да се заразят чрез майчиното мляко.

При цитомегаловирусен хепатит преобладаващите пътища на инфекция са очевидно парентерални и перинатални, когато цитомегаловирусът навлиза директно в кръвта, заобикаляйки лимфоидния апарат на пациента.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Причини цитомегаловирусен хепатит

Цитомегаловирусът, член на семейство Herpesviridae, е изолиран през 1956 г. от М. Смит. Според съвременната класификация той се нарича човешки херпесен вирус тип 5 (HHV5). Понастоящем са известни два серотипа цитомегаловирус. Морфологично е подобен на вируса на херпес симплекс. Вирионът съдържа ДНК и има диаметър 120-140 nm и се култивира добре в култура от човешки ембрионални фибробласти. Вирусът се съхранява добре при стайна температура, чувствителен е към етер и дезинфектанти. Има слаб интерфероногенен ефект. Цитомегаловирусът причинява заболяване изключително при хора. Плодът и новородените са особено чувствителни към вируса.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Патогенеза

Патогенезата на цитомегаловирусния хепатит все още е неясна. Традиционно се смята, че CMV засяга предимно жлъчните пътища с развитието на холестатичен хепатит. Въпреки това, допуска се и директен цитопатичен ефект на CMV директно върху чернодробния паренхим. Някои считат цитомегаловируса за безспорен хепатотропен агент. В този случай увреждане на черния дроб може да се наблюдава както при вродена, така и при придобита CMV инфекция.

При образуването на изолирани увреждания на хепатоцитите при цитомегаловирусен хепатит, важна роля може да играе директното навлизане на патогена в кръвта (парентерален механизъм на инфекция). В този случай вирусът не навлиза в лимфната система и следователно - в регионалните лимфни възли, а още повече не се размножава в тях. Патогенът веднага се появява в общия кръвен поток, откъдето навлиза в чернодробния паренхим. Тази фаза от патогенетичната верига може условно да се нарече паренхимна дифузия. В този случай вирусът може веднага да проникне в хепатоцитите, където намира условия за размножаване.

В патогенезата на изолирания цитомегаловирусен хепатит не може да се изключи ролята на различни цитомегаловирусни генотипове, както и на полиморфизма на кандидат-гените от главния комплекс за хистосъвместимост (HLA система) върху хромозома 6 на предразположен индивид.

Патоморфология

Морфологичните промени при остър цитомегаловирусен хепатит при здрави възрастни се характеризират с комбинация от интралобуларни грануломи със синусоидална инфилтрация от мононуклеарни клетки, както и перипортално възпаление. Хепатоцитната некроза може да бъде лека.

При имунокомпрометирани възрастни (претърпели бъбречна трансплантация) с хроничен цитомегаловирусен хепатит се наблюдават перипортална и перисинусоидална фиброза, смесено-клетъчна инфилтрация, балониране на хепатоцитите и признаци на холестаза. В най-ранните стадии на заболяването цитомегаловирусните антигени в черния дроб се откриват в синусоидалните клетки в резултат на хематогенно разпространение на вируса. Наблюдават се некротични, дистрофични промени в хепатоцитите, лимфоцитна инфилтрация, активиране на Купферови клетки, докато специфичната клетъчна трансформация е рядка. Цитомегаловирусният хепатит при тези пациенти е съпроводен с холестатичен синдром и синдром на изчезване на жлъчните пътища. В този случай в хепатоцитите се откриват pp65 антигенемия и CMV ДНК, а също така могат да се наблюдават признаци на чернодробна цироза.

В допълнение към класическите промени, характерни за вирусния хепатит, пациентите с цитомегаловирусно увреждане на черния дроб могат да имат малки агрегати от неутрофилни полиморфонуклеарни левкоцити, често разположени около заразения хепатоцит с вътреядрени CMV включвания. Имунохистохимичните методи разкриха, че базофилната гранулираност на цитоплазмата в клетки без класически вътреядрени CMV включвания се причинява от наличието на цитомегаловирусен материал. По този начин, не само вътреядрените включвания на вируса, но и базофилната гранулираност на цитоплазмата са характерен признак на CMV хепатит.

Като цяло, при имунокомпрометирани пациенти, CMV инфекцията има по-изразен цитопатогенен ефект и причинява по-обширно лизиране на хепатоцитите, отколкото при имунокомпетентни пациенти с CMV хепатит.

Морфологичните промени в чернодробната тъкан при деца с вроден CMV хепатит се характеризират с гигантоклетъчна трансформация на хепатоцитите, холестаза, портална фиброза, пролиферация на епитела на жлъчните пътища, а в случаите на фулминантни форми - масивна чернодробна некроза.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Симптоми цитомегаловирусен хепатит

Цитомегаловирусният хепатит може да има както остър, така и хроничен ход.

[ 23 ]

Остър придобит цитомегаловирусен хепатит

Придобитият остър CMV хепатит при деца, юноши и млади хора може да бъде диагностициран в рамките на симптомокомплекса на инфекциозна мононуклеоза. В някои случаи обаче се наблюдава изолирано увреждане на черния дроб. В този случай заболяването протича в аниктерична, лека, умерена или тежка форма. В изолирани случаи може да се развие фулминантен хепатит.

Инкубационният период за CMV хепатит не е точно установен. Предполага се, че е 2-3 месеца.

Преиктеричен период. Клиничните прояви и лабораторните показатели при остър CMV хепатит не се различават съществено от тези при вирусен хепатит с други етиологии. Заболяването започва постепенно. Пациентите изпитват намален апетит, слабост, главоболие, коремна болка. В някои случаи телесната температура се повишава до 38°C,

Продължителността на предиктеричния период на остър CMV хепатит А обикновено варира от 3 до 7 дни.

Клиничните прояви на предиктеричния период може да отсъстват. В такива случаи манифестната начална форма на цитомегаловирусен хепатит дебютира с появата на жълтеница.

Период на жълтеница. При пациенти след появата на жълтеница симптомите на интоксикация, наблюдавани в периода преди жълтеница, продължават или дори се увеличават.

Клиничните и лабораторните прояви на остър цитомегаловирусен хепатит не се различават съществено от тези на вирусен хепатит с други етиологии.

Продължителността на иктеричния период при остър цитомегаловирусен хепатит варира от 13 до 28 дни.

Пост-иктеричният период на заболяването се характеризира с нормализиране на благосъстоянието на пациента, намаляване на размера на черния дроб и далака и значително намаляване на ензимната активност.

[ 24 ], [ 25 ]

Хроничен цитомегаловирусен хепатит

Хроничният цитомегаловирусен хепатит най-често се развива при имунокомпрометирани пациенти (инфектирани с HIV, получаващи имуносупресивна терапия, претърпели чернодробна трансплантация и др.). По този начин, увреждане на присадката от цитомегаловирус се наблюдава при 11-28,5% от пациентите, претърпели чернодробна трансплантация по различни причини (автоимунни чернодробни заболявания, вирусен хепатит и др.). CMV ДНК се открива в хепатоцитите на 20% от реципиентите на чернодробна трансплантация с клинична, биохимична и хистологична картина на хепатита.

Развитието на хроничен цитомегаловирусен хепатит обаче е възможно и при имунокомпетентни деца и възрастни. В този случай хроничният хепатит може да се развие като първичен хроничен процес или в резултат на първоначално проявен цитомегаловирусен хепатит.

Клиничните и лабораторните параметри при пациенти с придобит хроничен CMV хепатит не се различават съществено от тези, наблюдавани при хроничен вирусен хепатит с други етиологии.

При пациенти с придобит хроничен CMV хепатит преобладава ниската и умерена активност на процеса. В почти 3/4 от случаите се диагностицира умерена и тежка чернодробна фиброза.

По време на периода на ремисия, симптомите на интоксикация при пациенти с придобит хроничен CMV хепатит практически липсват. Екстрахепаталните прояви изчезват при повечето пациенти. Черният дроб и слезката намаляват по размер, но не се наблюдава пълното им нормализиране. Обикновено ръбът на черния дроб стърчи изпод ребрената дъга с не повече от 1-2 см. Слезката се палпира на по-малко от 1 см под ръба на ребрената дъга. Ензимната активност в кръвния серум не надвишава нормалните стойности.

Клиничните прояви на придобития цитомегаловирусен хепатит съответстват на тези на остър и хроничен вирусен хепатит с различна тежест. В 3/4 от случаите на придобит хроничен цитомегаловирусен хепатит се диагностицира умерена и тежка чернодробна фиброза.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Вроден цитомегаловирусен хепатит

Вродената CMV инфекция може да протече както в генерализирана форма с увреждане на много органи и системи, така и в локализирани форми, включително черния дроб. Увреждането на черния дроб е типично за вродената CMV инфекция и се среща при 40-63,3% от пациентите. Промените в черния дроб включват хроничен хепатит, цироза, холангит, интралобуларна холестаза. Регистрирано е увреждане на екстрахепаталните жлъчни пътища, от възпаление до атрезия. Към днешна дата ролята на цитомегаловируса в генезиса на увреждането на екстрахепаталните жлъчни пътища (атрезия, кисти) остава неясна.

Вроденият цитомегаловирусен хепатит се регистрира главно при деца от първите месеци от живота, протича или в аниктерична форма с хепато-спленомегалия и биохимична активност, или в иктерична форма с иктер, тъмна урина, хепатоспленомегалия, хипертрансаминаземия, повишени нива на алкална фосфатаза и GGT, образуване на чернодробна цироза при половината от пациентите. В същото време, вроденият цитомегаловирусен хепатит може да протича под формата на остри и продължителни форми с едно- или двувълнова жълтеница, леки прояви на интоксикация, повишена 2-3 пъти активност на хепатоцелуларните ензими, холестатичен синдром (при 1/3 от пациентите), рядко приемайки хроничен ход, който в тези случаи се развива като първичен хроничен процес, протичащ без жълтеница и с умерена или висока патологична активност.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Вроден първичен хроничен цитомегаловирусен хепатит

Сред децата с вроден хроничен CMV хепатит, минимална активност на патологичния процес в черния дроб се диагностицира в 1/4 от случаите, ниска активност в 1/3 от случаите и умерена активност в 1/3 от пациентите.

Процесът има изразена фиброзираща насоченост. При 1/3 от пациентите се диагностицира изразена фиброза, при 1/3 - признаци на чернодробна цироза.

Клиничните прояви и лабораторните параметри при вроден хроничен CMV хепатит нямат фундаментални разлики от вирусния хепатит с други етиологии.

По време на периода на ремисия симптомите на интоксикация при пациенти с вроден хроничен CMV хепатит практически липсват. Екстрахепаталните прояви изчезват при повечето деца. Черният дроб и слезката намаляват по размер, но не се наблюдава пълното им нормализиране. Обикновено ръбът на черния дроб стърчи изпод ребрената дъга с не повече от 1-2 см. Слезката се палпира на по-малко от 1 см под ръба на ребрената дъга при повечето пациенти със спленомегалия. Ензимната активност в кръвния серум не надвишава нормалните стойности.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Цитомегаловирусен хепатит при пациенти с чернодробна трансплантация

Цитомегаловирусният хепатит е най-честата проява на CMV инфекция на фона на имуносупресивна терапия. В такива случаи диагнозата цитомегаловирусен хепатит се установява въз основа на резултатите от чернодробна биопсия и се потвърждава чрез метода на вирусна култура, ppb5 антиген, PCR и имунохистохимия. Повечето пациенти с CMV хепатит развиват изолирано чернодробно увреждане, а само малък брой пациенти развиват генерализирана CMV инфекция. На пациентите се предписва интравенозен ганцикловир. При СПИН цитомегаловирусният хепатит се наблюдава при 3-5% от пациентите.

При пациенти, претърпели ортотопична чернодробна трансплантация и при СПИН, е възможно развитие на стриктури на екстрахепаталните жлъчни пътища с цитомегаловирусна етиология, което се потвърждава чрез откриване на вируса B в епитела на жлъчните пътища. Инфекцията на донора и реципиента на черния дроб с цитомегаловирус преди трансплантация се счита за фактор, допринасящ за отхвърляне на трансплантата.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Протичане на цитомегаловирусен хепатит

Протичането на заболяването може да бъде остро (35%) и да завърши с възстановяване с пълно възстановяване на функционалното състояние на черния дроб в рамките на 1 до 3 месеца. При 65% от пациентите, в резултат на манифестен цитомегаловирусен хепатит, заболяването преминава в хронична форма.

Диагностика цитомегаловирусен хепатит

Цитомегаловирусният хепатит се диагностицира въз основа на комбинация от клинични, биохимични и серологични данни. Заболяването обикновено започва с астено-диспептични прояви: неразположение, слабост, загуба на апетит, придружени от увеличаване на размера на черния дроб и хиперферментемия. Анамнезата на пациента може да показва парентерални манипулации 2-3 месеца преди настоящото заболяване, в кръвния серум няма маркери на хепатитни вируси A, B, C, U, G и др.

Важно е да се има предвид, че цитомегаловирусният хепатит се характеризира с изразен синдром на цитолиза. За неговата индикация широко се използва определянето на аминотрансферазната активност (ALT, AST) и LDH фракциите (LDH-4, LDH-5). Повишената активност на чернодробните клетъчни ензими е характерна за острия хепатит и стадия на обостряне на хроничния цитомегаловирусен хепатит. Степента на повишаване на активността на чернодробните клетъчни ензими при различни форми на цитомегаловирусен хепатит съответства на тази при вирусен хепатит с други етиологии.

При наличие на жълтеница е важно да се определи нивото на общия билирубин и съотношението на конюгираните и неконюгираните фракции.

Активността на възпалителния процес в черния дроб се отразява до известна степен от протеиновия спектър на кръвния серум. В повечето случаи пациентите с хроничен CMV хепатит поддържат нормално ниво на общ протеин в кръвния серум - 65-80 g/l. При пациенти с хроничен CMV хепатит с висока активност се формира диспротеинемия поради намаляване на нивото на албумините и увеличаване на фракцията на γ-глобулите и нови. Характерът на диспротеинемията е умерен и достига значителна експресия само при някои пациенти, когато нивото на албумина падне под 45%, а нивото на γ-глобулина надвиши 25%.

По време на обостряне на хроничен цитомегаловирусен хепатит, намаляването на протеиносинтетичната функция е по-значително, колкото по-тежък е възпалителният процес в черния дроб. Нарушения в системата за кръвосъсирване (хипокоагулация) в различна степен се развиват при пациенти с хроничен хепатит главно поради намаляване на синтетичната функция на черния дроб.

Ултразвуковата картина в черния дроб при остър и хроничен CMV хепатит не се различава от тази при вирусен хепатит с други етиологии.

Доплеровият ултразвуков метод се използва за определяне на кръвния поток в системата на порталната вена и наличието на портокавални анастомози, което позволява диагностицирането на портална хипертония, включително при пациенти с чернодробна цироза с цитомегаловирусна етиология.

Морфологичните изследвания позволяват обективна оценка на естеството на патологичния процес в черния дроб, неговата посока и също така служат като един от задължителните критерии за ефективността на терапията.

Резултатите от пункционна биопсия могат да имат решаваща диференциално-диагностична стойност. При достатъчен размер на чернодробната пункция, получената морфологична информация е от решаващо значение при оценката на активността, степента на фиброза на хроничния хепатит и при избора на терапевтична тактика.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Лечение цитомегаловирусен хепатит

За лечение на цитомегаловирусен хепатит се използват препарати, съдържащи ганцикловир и рекомбинантен интерферон А.

По-долу са представени резултатите от едно клинично проучване, в което са лекувани 85 деца, получавали Виферон за хроничен цитомегаловирусен хепатит. Сред тях 31 деца са имали придобит, а 54 - вроден CMV хепатит. При 49 деца вроденият цитомегаловирусен хепатит е бил комбиниран с увреждане на жлъчната система (при 44 - атрезия и при 5 - кисти на жлъчните пътища), а при пет - с увреждане на централната нервна система.

Сред наблюдаваните пациенти е имало 47 момчета и 38 момичета. 55 деца са били под 1 година, 23 са били на възраст от 1 до 3 години и 7 са били над 3 години.

За протичане на хроничен вирусен хепатит, 45 деца са получили монотерапия с Виферон в ректални супозитории, 31 - Виферон в комбинация с интравенозни имуноглобулини, а 9 деца - комбинирана терапия, състояща се от Виферон и ганцикловир. Дозата на интерферон е 5 милиона/м² ^, 3 пъти седмично.

Продължителността на курса на лечение е била 6 месеца при 67 пациенти, 9 месеца при 11 и 12 месеца при 7 деца. Критериите за ефективност на интерфероновата терапия са определени в съответствие с консенсуса на EUROHEP.

Контролната група се състоеше от 43 деца. Тя включваше 29 пациенти с вроден и 14 с хроничен хепатит с цитомегаловирусна етиология. Тези деца получаваха основна терапия, включваща само холеретици, витаминни препарати и хепатопротектори.

В допълнение към клиничното и биохимичното наблюдение, репликативната активност на цитомегаловируса беше потвърдена по време на протичането на заболяването.

Делът на децата с хроничен CMV хепатит, които са постигнали пълна ремисия на фона на терапия с виферон, е нисък и не достига 20%. Въпреки това, комбинираната група деца, които са постигнали известна ремисия, представлява 78,8% от общия брой лекувани деца. В същото време ремисия липсва при почти 1/4 от пациентите. Трябва също да се отбележи, че спонтанна ремисия не се е развила при нито едно дете от контролната група в рамките на същия период от време.

Сравнителен анализ на ефективността на терапията с виферон при деца с вроден и придобит CMV хепатит показа, че не са открити достоверни разлики в процента на формиране на ремисия на фона на терапия с виферон. p-стойностите варират от p>0,05 до p>0,2.

За да се отговори на въпроса за зависимостта на честотата на постигане на ремисия при цитомегаловирусен хепатит по време на терапията от режима на лечение, бяха идентифицирани 3 групи. Първата включваше пациенти, получаващи монотерапия с Виферон, втората - деца, получаващи Виферон в комбинация с интравенозни имуноглобулини, и третата - тези, получаващи комбинирана терапия с Виферон и ганцикловир.

Не са установени значителни разлики в резултатите от лечението при пациенти от различните групи. Наблюдавана е само тенденция към по-ниска тежест на цитолизата при деца с комбинирано лечение с Виферон и интравенозни имуноглобулини. Стойностите на p варират от p>0,05 до p>0,1.

Подобна закономерност се наблюдава и при оценката на репликативната активност на CMV при хроничен цитомегаловирусен хепатит при деца, получили различни схеми на лечение. Честотата на откриване на CMV ДНК по време на динамично наблюдение е била практически идентична при децата от всичките три групи. Само малко по-ниска репликативна активност на CMV е наблюдавана при пациенти, лекувани с Виферон в комбинация с интравенозни имуноглобулини. p-стойностите варират от p>0,05 до p>0,2.

Предотвратяване

Специфична превенция на CMV инфекцията не е разработена. В ход е експериментална работа за създаване на ваксина.

Противоепидемичните мерки не се провеждат в огнища на инфекцията. Като се има предвид потенциалната роля на парентералния механизъм на инфекцията във формирането на цитомегаловирусен хепатит, мерките за потискане на всички възможности за парентерална, включително трансфузионна, инфекция изглеждат особено важни. Използването на игли за еднократна употреба, спазването на правилата за стерилизация на хирургически инструменти може напълно да предотврати инфекцията по време на парентерални манипулации.

За да се предотврати инфекция с цитомегаловирус по време на кръвопреливане и неговите компоненти, е необходимо да се вземе решение за изследване на донорска кръв за CMV ДНК.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]