Цитомегаловирусен хепатит

CMV хепатит - независима форма на CMV инфекция, в който настъпва увреждане на черния дроб в изолация, ако не цитомегаловирус има тропизъм на епитела на жлъчните пътища и директно хепатоцити.

[1], [2], [3], [4],

Епидемиология

CMV инфекцията е широко разпространена. При 70-80% от възрастните, в кръвта се откриват вирусни неутрализиращи антитела. При 4-5% от бременните жени, вирусът се екскретира в урината, в отпадъците от шийката на матката, се определя при 10% от жените, в млякото - при 5-15% от кърмещите майки. Сред новородените, които са починали от различни причини, се откриват признаци на генерализирана CMV инфекция при 5-15%. Цитомегаловирусният хепатит е 1% в етиологичната структура на остър итерен хепатит с вирусна етиология. Въпреки това разпространението на цитомегаловирусния хепатит като цяло не е изследвано досега.

Източникът на CMV инфекция е само човек, пациент или вирусен носител. Предаването се осъществява чрез контакт, по-рядко - чрез въздушно и ентерално. В допълнение, инфекцията може да възникне парентерално, включително при трансфузия на кръвни продукти. Този път на предаване изглежда по-вероятно да се смята, отколкото често се потвърждава, което се потвърждава от честото откриване на цитомегаловирус при донори (до 60%). Трансплацентният път на предаване на инфекцията е надеждно доказан. Инфекцията на плода възниква от майката - носител на вируса. Инфекцията се предава директно през плацентата или извънземно по време на преминаването на детето през родовия канал. Новородените могат да се заразят чрез майчиното мляко.

Когато цитомегаловирусни хепатит благоприятни начини, както изглежда, са парентерални и перинатални когато цитомегаловирус попада директно в кръвния поток, заобикаляйки лимфоидна апарат на пациента.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Причини цитомегаловирусен хепатит

Цитомегаловирус, представител на семейство Nepresviridae, е изолиран през 1956 г. От М. Смит. Съвременната класификация се нарича човешки херпесвирус тип 5 (HHV5). Понастоящем има два серотипа на цитомегаловирус. По морфология тя е подобна на вируса на херпес симплекс. Вирионът съдържа ДНК и има диаметър от 120-140 nm, добре се култивира в култура на човешки ембрионален фибробласт. Вирусът е добре запазен при стайна температура, чувствителен на етер и дезинфектанти. Има слаб интерфероногенен ефект. Цитомегаловирусът причинява заболяване само при хора. Плодът и новородените са особено чувствителни към вируса.

[13], [14], [15], [16], [17]

Патогенеза

Патогенезата на цитомегаловирусния хепатит все още е неясна. Традиционно се смята, че CMV засяга главно жлъчните пътища с развитието на холестатичен хепатит. Обаче директният цитопатичен ефект на CMV директно върху черния паренхим е разрешен. Някои считат цитомегаловируса за несъмнено хепатотропен агент. В този случай може да се забележи увреждане на черния дроб както с вродена, така и с придобита CMV инфекция.

При образуването на изолирана лезия на хепатоцити в цитомегаловирусния хепатит, незабавното влизане на причинителя в кръвта (парентерален механизъм на инфекция) може да играе важна роля. В този случай вирусът не влиза в лимфната система, а следователно - в регионалните лимфни възли и особено не се размножава в тях. Причиняващият агент веднага се появява в общото кръвообращение, откъдето влиза в паренхима на черния дроб. Тази фаза на патогенетичната верига може условно да се нарече паренхимна дифузия. В този случай вирусът веднага може да проникне в хепатоцити, където намира условия за възпроизводство.

Изолираният цитомегаловирус патогенезата на хепатит не може да изключи ролята на различни генотипове цитомегаловирус, както и кандидат гени полиморфизъм главния хистосъвместим комплекс (HLA-система) на хромозома 6 на податлив индивид.

Патоморфология

Морфологични промени в остра цитомегаловирусни хепатит В при здрави възрастни, характеризиращ се с комбинацията intralobulyarnyh грануломи на хармоници с инфилтрация на мононуклеарни клетки и перипортална възпаление. Феномените на некроза на хепатоцитите могат да бъдат изразени само леко.

При възрастни имунокомпрометирани (са претърпели трансплантация на бъбрек) с хроничен хепатит цитомегаловирус и перипортална наблюдава перисинусоидална фиброза, смесена клетъчна инфилтрация, балон дегенерация на хепатоцити и признаци на холестаза. В ранните етапи на заболяването в цитомегаловирус антигени на черния дроб, открити в синусоидални клетки в резултат на хематогенен разпространение. Маркирано некротични, дегенеративни промени в хепатоцитите, лимфоцитна инфилтрация, активиране на Kupffer клетки, докато специфичната трансформация на клетки е рядкост. Цитомегаловирусният хепатит при тези пациенти е придружен от холестатичен синдром и синдром на изчезване на жлъчните пътища. В този случай се откриват pp65-антигенемия и CMV ДНК в хепатоцитите и могат да се наблюдават признаци на чернодробна цироза.

Освен класическите промени, характерни за вирусен хепатит, цитомегаловирус при пациенти с чернодробно заболяване могат да бъдат открити малки агрегати на неутрофилни полиморфонуклеарни левкоцити, често разположени около хепатоцитен заразени с CMV Вътрешноядрен включвания. Чрез имунохистохимия разкри, че зърнистост базофилна цитоплазмата на клетки без класически Вътрешноядрен включвания, причинени от присъствието на CMV цитомегаловирусен материал. По този начин, не само Вътрешноядрен вирус включване, но също така и базофилни гранулиран цитоплазма са характерна черта на CMV хепатит.

Като цяло, при имунокомпрометирани пациенти CMV инфекция е по-изразена цитопатичен ефект и има по-широка лизис на хепатоцити от при имунокомпетентни пациенти с CMV хепатит.

Морфологични промени в чернодробната тъкан при деца с вродена CMV хепатит характеризират гигантски клетки трансформация на хепатоцити явления холестаза, портал фиброза, жлъчни епителни клетъчна пролиферация, както и в случаите скоротечните форми - масивна чернодробна некроза.

[18], [19], [20], [21], [22],

Симптоми цитомегаловирусен хепатит

Цитомегаловирусният хепатит може да има както остър, така и хроничен ход.

[23]

Остър придобит цитомегаловирусен хепатит

Придобитият остър CMV-хепатит при деца, юноши и млади възрастни може да бъде диагностициран в рамките на симптомния комплекс на инфекциозната мононуклеоза. В някои случаи обаче се наблюдава изолирано увреждане на черния дроб. В този случай заболяването се развива в аниктна, лека, умерена или тежка форма. В отделни случаи може да се образува фулминантен хепатит.

Инкубационният период за CMV-хепатита не е точно установен. Предполага се, че това е 2-3 месеца.

Пред-zheltushny период. Клиничните прояви и лабораторните показатели при остър CMV-хепатит не се различават съществено от тези на вирусния хепатит от друга етиология. Заболяването започва постепенно. При пациентите се наблюдава намаляване на апетита, слабост, главоболие, коремна болка. В някои случаи температурата на тялото се повишава до 38 ° C,

Продължителността на периода преди жълтеницата на остър CMV-хепатит обикновено варира от 3 до 7 дни.

Клиничните прояви на периода преди жлъчката може да отсъстват. В такива случаи явната начална форма на цитомегаловирусния хепатит дебютира с появата на жълтеница.

Иктерическият период. При пациентите след появата на жълтеница симптомите на интоксикация, наблюдавани в периода преди цикъл, продължават или дори се увеличават.

Клиничните и лабораторни прояви на острия цитомегаловирусен хепатит не се различават съществено от тези на вирусния хепатит от друга етиология.

Продължителността на иктеричния период с остър цитомегаловирусен хепатит е от 13 до 28 дни.

Междинен период на заболяването се характеризира с нормализиране на доброто състояние на пациента, намаляване на размера на черния дроб и далака, значително намаляване на активността на ензимите.

[24], [25]

Хроничен цитомегаловирусен хепатит

Хроничният цитомегаловирусен хепатит често се развива при имунокомпрометирани пациенти (заразени с ХИВ, получаващи имуносупресивна терапия, подложени на чернодробна трансплантация и др.). И така цитомегаловирусна лезия на присадката се наблюдава при 11-28,5% от пациентите, които са претърпели чернодробна трансплантация по различни причини (автоимунни чернодробни заболявания, вирусен хепатит и др.). ДНК на CMV се открива в хепатоцити на 20% от реципиентите на чернодробна трансплантация с клинична, биохимична и хистологична картина на хепатит.

Въпреки това, образуването на хроничен цитомегаловирусен хепатит е възможно при имунокомпетентни деца и възрастни. В този случай, хроничният хепатит може да се образува като първичен хроничен процес или в резултат на първоначалния явен цитомегаловирусен хепатит.

Клиничните и лабораторните показатели при пациенти с придобит хроничен CMV-хепатит не се различават съществено от наблюдаваните при хроничен вирусен хепатит с друга етиология.

Пациентите с придобит хроничен CMV-хепатит са доминирани от ниската и умерена активност на процеса. В този случай при почти 3/4 случая се диагностицира умерена и тежка чернодробна фиброза.

В периода на ремисия симптомите на интоксикация при пациенти с придобит хроничен CMV-хепатит практически липсват. При повечето пациенти изчезват екстрахепаталните прояви. Размерите на черния дроб и далака са намалени, но завършването на тяхната нормализация не се наблюдава. Обикновено ръбът на черния дроб се простира от под дъговидния дъга на не повече от 1-2 см. Слезката се палпира по-малко от 1 см под ръба на крайбрежната дъга. В кръвния серум активността на ензимите не надвишава нормалните стойности.

Клиничните прояви на придобития цитомегаловирусен хепатит съответстват на тези при остър и хроничен вирусен хепатит с различна тежест. При 3/4 случая на придобит хроничен цитомегаловирусен хепатит се диагностицира умерена и тежка чернодробна фиброза.

[26], [27], [28], [29], [30]

Вродени цитомегаловирусни хепатити

Вродена CMV инфекция може да възникне както в генерализирана форма с поражението на много органи и системи, така и в локализирани форми, включително и на черния дроб. Заразяването с черния дроб е характерно за вродена CMV инфекция и се проявява при 40-63,3% от пациентите. Промените в черния дроб включват хроничен хепатит, цироза, холангит, интрабобална холестаза. Лезиите на екстрахепаталните жлъчни пътища, от възпаление до атрезия, са записани. Досега ролята на цитомегаловирус в генезиса на лезии на екстрахепаталните жлъчни пътища (атрезия, кисти) остава неясна.

Вродена цитомегаловирус хепатит наблюдава предимно при деца на първите месеци на живота е, постъпления или anicteric форма с хепатоспленомегалия и биохимична активност, или под формата на жълтеница с иктеричен, тъмна урина, хепатоспленомегалия, hypertransaminasemia, повишени нива на алкалната фосфатаза и GGT, образуването на чернодробна цироза в половината пациенти. В същото време, вродена цитомегаловирус хепатит може да се появи като остри или продължителни форми с единична или двойна дължина на вълната жълтеница, прояви slabovyrazhennymi интоксикация, хепатоцелуларен ензимна активност, увеличени с 2-3 пъти, холестатично синдром (1/3 пациенти), хронична рядко Като за които в тези случаи се развива като първичен хроничен процес, който се случва без жълтеница и с умерено или високо патологична активност.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Вроден първичен-хроничен цитомегаловирусен хепатит

Сред децата с вроден хроничен CMV-хепатит, в 1/4 от случаите е диагностицирана минимална, в 1/3 от случаите - ниска, при 1/3 пациенти - умерена активност на патологичния процес в черния дроб.

Процесът има подчертана фиброгенна ориентация. При 1/3 от пациентите се диагностицира тежка фиброза, при 1/3 - признаци на чернодробна цироза.

Клиничните прояви и лабораторните показатели с вроден хроничен CMV-хепатит не се различават по принцип от вирусен хепатит с друга етиология.

В периода на ремисия симптомите на интоксикация практически липсват при пациенти с вроден хроничен CMV-хепатит. При повечето деца изчезват екстрахепатичните прояви. Размерите на черния дроб и далака са намалени, но завършването на тяхната нормализация не се наблюдава. Обикновено ръбът на черния дроб се простира от под дъговидния дъга на не повече от 1-2 см. Слезката се палпира по-малко от 1 см под ръба на крайбрежната дъга при повечето пациенти със спленомегалия. В кръвния серум активността на ензимите не надвишава нормалните стойности.

[38], [39], [40]

Цитомегаловирусен хепатит при пациенти с чернодробна трансплантация

CMV хепатит е най-честата проява на CMV инфекция на имуносупресивна терапия в такива случаи, диагнозата на CMV хепатит е установено на базата на резултатите от биопсия на черен дроб и потвърдено от вирусна култура, rrb5-antigenemley, PCR, имунохистохимия. Повечето пациенти с CMV хепатит образуват изолиран увреждане на черния дроб, и само в отделни пациенти - генерализирана CMV инфекция. На пациентите се предписва ганцикловир интравенозно. СПИН цитомегаловирус хепатит се наблюдава при 3-5% от пациентите.

При пациенти, подложени на ортотопична чернодробна трансплантация, и СПИН може да се развие екстрахепатална билиарна стриктура етиология цитомегаловирус, което се потвърждава от откриване на вируса в епитела на жлъчните пътища. Инфилтрацията на донора и реципиента на черния дроб преди трансплантацията с цитомегаловирус се счита за фактор, допринасящ за отхвърлянето на присадката.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Курсът на цитомегаловирусния хепатит

Процесът на заболяването може да бъде остър (35%) и да доведе до възстановяване с пълно възстановяване на функционалното състояние на черния дроб в рамките на 1 до 3 месеца. При 65% от пациентите в резултат на очевиден цитомегаловирусен хепатит заболяването преминава в хроничен курс.

Диагностика цитомегаловирусен хепатит

Цитомегаловирусният хепатит се диагностицира чрез комбинация от клинични, биохимични и серологични данни. Болестта като правило започва с астено-диспептични прояви: неразположение, слабост, влошаване на апетита, придружено от увеличаване на размера на черния дроб и хиперферментемия. Пациентът може да има индикация в историята на парентералните манипулации в продължение на 2 до 3 месеца преди настоящата болест, в кръвния серум няма маркери на хепатит А, В, С, U, G и други вируси.

Важно е да се има предвид, че за цитомегаловирус хепатитът се характеризира със силно изразен цитолизен синдром. За неговата индикация се използва широко активността на аминотрансферазите (ALT, ACT) и LDH фракциите (LDG-4, LDG-5). Увеличаването на активността на ензимите в чернодробните клетки е характерно за острия хепатит и за степента на обостряне на хроничния цитомегаловирусен хепатит. Степента на повишаване на активността на ензимите на чернодробните клетки в различните форми на цитомегаловирусния хепатит съответства на тази на вирусния хепатит с друга етиология.

В присъствието на жълтеница е важно да се определи нивото на общия билирубин и съотношението на конюгираните и неконюгираните фракции.

Активността на възпалителния процес в черния дроб до известна степен отразява протеиновия спектър на кръвния серум. В повечето случаи пациентите с хроничен CMV-хепатит поддържат нормално ниво на общия протеин в серума - 65-80 g / l. При пациенти с хроничен високо-активен CMV-хепатит се образува диспротеинемия чрез понижаване нивата на албумин и увеличаване на фракцията на y-глобули и нови. Природата на диспротеинемията е умерена и достига до значителна степен само при някои пациенти, когато нивото на албумина падне под 45%, а нивото на y-глобулина надхвърля 25%.

При екзацербация на хроничен цитомегаловирусен хепатит намаляването на параметрите на протеино-синтетичната функция е по-голямо, колкото по-тежък е възпалителния процес в черния дроб. Наблюдавани са нарушения в системата за коагулация на кръвта (хипокоагулация) в различна степен при пациенти с хроничен хепатит, главно чрез намаляване на синтетичната функция на черния дроб.

Ултразвуковата картина в черния дроб с остър и хроничен CMV-хепатит не се различава от тази при вирусния хепатит с друга етиология.

Метод Doppler ултразвук се използва за определяне на кръвния поток в порталната вена и присъствието portocaval анастомози, която позволява да се диагностицира портална хипертония, включително при пациенти с чернодробна цироза цитомегаловирус етиология.

Морфологичните изследвания позволяват обективна оценка на характера на патологичния процес в черния дроб, неговата ориентация и също така служат като един от задължителните критерии за ефективността на терапията.

Резултатите от биопсии на пробиване могат да имат решаващо диференциално-диагностично значение. С достатъчно количество точков черен дроб, получената морфологична информация е от решаващо значение при оценката на активността, степента на фиброза на хроничния хепатит и при избора на терапевтична тактика.

[47], [48], [49], [50], [51],

Лечение цитомегаловирусен хепатит

За лечение на цитомегаловирусен хепатит се използват ganciclovir и препарати от рекомбинантен интерферон.

По-долу са дадени резултатите от едно клинично проучване, при което са лекувани 85 деца, които са лекувани с виферон за хроничен цитомегаловирусен хепатит. Сред тях са 31 деца с придобити и 54 с вроден CMV-хепатит. В 49 деца вродена цитомегаловирус хепатит комбинира с лезии на жлъчната система (44 - атрезия и 5 - жлъчна киста), и пет - с увреждания на ЦНС.

Сред наблюдаваните пациенти са 47 момчета и 38 момичета. 55 деца са били под 1 година, 23 - от 1 до 3 години и 7 - по-големи от 3 години.

За процеса на хроничен вирусен хепатит 45 деца, получени монотерапия viferonom в ректални супозитории 31 - viferon в комбинация с интравенозен имуноглобулин, 9 деца - комбинирана терапия, състояща се от viferona и ганцикловир. Доза интерферон - 5 милиона / m ², три пъти седмично.

Продължителността на лечението е 6 месеца при 67 пациенти, 9 на 11 и 12 месеца при 7 деца. Критериите за ефективността на терапията с интерферон са определени в съответствие с консенсуса на EUROHEP.

Контролната група се състои от 43 деца. Той включва 29 пациенти с вродена и 14-хронична хемотипа на цитомегаловирус. Тези деца са получили основна терапия, включваща само холеретични, витаминни препарати и хепатопротектори.

В допълнение към клиничния и биохимичния контрол, репликационната активност на цитомегаловируса е потвърдена в динамиката на заболяването.

Делът на децата с хроничен CMV-хепатит, който е получил пълна ремисия при лечение с viferon, е бил нисък и не достига 20%. Обаче, комбинираната група от деца, които са имали ремисия, е 78,8% от общия брой на лекуваните деца. При тази ремисия липсва при почти 1/4 от пациентите. Също така трябва да се отбележи, че в същото време никой в контролната група няма спонтанна ремисия.

Сравнителен анализ на ефективността на виферонотерапията при деца с вроден и придобит CMV хепатит показва, че няма значителни разлики в процента на ремисия с лечение с виферон. Стойностите на р варират от p> 0.05 до p> 0.2.

За да се отговори на въпроса за зависимостта на честотата на постигане на ремисия при цитомегаловирусния хепатит на фона на терапията от режима на лечение, бяха идентифицирани три групи. Първият включваше пациенти, получаващи монотерапия viferonom вторично - деца, получаващи viferon в комбинация с интравенозен имуноглобулин и третата - получаване на комбинирана терапия viferonom и ганцикловир.

Няма значителни разлики в резултатите от лечението при пациенти от различни групи. Само тенденция към по-ниска цитолиза при деца е наблюдавана на фона на комбинирано лечение с виферон и интравенозни имуноглобулини. Стойностите на р варират от p> 0.05 до p> 0.1.

Този модел се наблюдава и при оценката на репликативната активност на CMV при хроничен цитомегаловирусен хепатит при деца, които получават различни режими на лечение. Честотата на откриване на CMV ДНК в хода на динамичното наблюдение е практически непроменена при децата от всичките три групи. Само леко по-ниска репликативна активност на CMV е наблюдавана при пациенти на фона на лечението с viferon в комбинация с интравенозни имуноглобулини. Стойностите на р варират от p> 0.05 до p> 0.2.

Предотвратяване

Не е разработена специфична профилактика на CMV инфекцията. Осъществява се експериментална работа за създаване на ваксината.

Не се извършват противоепидемични мерки в огнищата на инфекция. Като се има предвид потенциалната роля на парентерално механизъм инфекция при формирането на цитомегаловирус хепатит, особено важни са мерки за ограничаване на всички парентерални на възможности, включително и преливане, инфекция, Използването на игли за еднократна употреба, спазването на правилата за стерилизация на хирургични инструменти може напълно да се предотврати заразяване с парентерални манипулации.

За да се предотврати инфекцията с цитомегаловирус по време на кръвопреливания и неговите компоненти, е необходимо да се реши проблемът с тестването на дарената кръв за CMV ДНК.

[52], [53], [54], [55], [56],