Трофобластно заболяване

Трофобластната (гестационна) болест е общ термин за спектър от свързани с бременността пролиферативни аномалии, произлизащи от трофобласта. Важна характеристика на трофобластната болест е образуването на лутеални кисти на яйчниците, което се наблюдава в 50% от случаите. Повечето пациенти имат двустранни лутеални кисти, които могат да достигнат големи размери и да запълнят цялата коремна кухина.

Епидемиология

Честотата на трофобластната болест има определен географски модел - варира от 0,36% в азиатските до 0,008% в европейските страни (спрямо броя на бременностите). Подобна епидемиология е свързана с нарушение на имунния статус на жени с голям брой бременности и кратък интервал между тях. Точно обяснение за този факт обаче все още не е намерено.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми трофобластно заболяване

Водещият симптом на трофобластната болест е, че след аменорея се появява маточно кървене, понякога съпроводено с отделяне на множество мехурчета с прозрачно съдържание.

Други симптоми на трофобластна болест:

• тежка ранна гестоза (гадене, повръщане), прееклампсия;
• размерът на матката надвишава очакваната гестационна възраст;
• по време на вагинален преглед - матката е с твърда еластична консистенция, по-дълга от очаквания период на бременността;
• палпация на матката (ако е голяма - няма признаци на плода);
• липса на сърдечен ритъм и движение на плода;
• липса на признаци на плод в маточната кухина (според ултразвукови данни);
• качествено и количествено откриване на човешки хорионгонадотропин в урина и кръв (при хидатидиформен мол нивото на човешки хорионгонадотропин надвишава нивото му при нормална бременност 50-100 пъти).
• болка в долната част на корема с развитието на хориокарцином;
• симптоми, причинени от преобладаващата локализация на туморните метастази (хемоптиза, неврологични симптоми и др.).

Етапи

Клинична класификация на хориокарцинома (FIGO, 1992):

• Стадий I - лезията е ограничена до матката, няма метастази.
• Стадий II - лезията се простира отвъд матката, но все още е ограничена до гениталиите.
• Етап III - метастази в белите дробове.
• Етап IV - метастатични лезии на други органи.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Форми

Трофобластната болест включва:

• хидатидообразна къртица,
• инвазивна (злокачествена) бенка,
• хориокарцином,
• трофобластичен тумор на плацентарния участък.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Хидатидиформен мол

Хидатидоформният мол се характеризира с оток и уголемяване на плацентарните въси с хиперплазия на двата слоя на трофобласта. Има две разновидности - пълна и частична; последната се отличава с наличието на плода или негови части заедно с непокътнати въси.

Инвазивната бенка е хидатидообразна бенка с инвазия в миометрия, хиперплазия на трофобласта и запазване на структурата на плацентарните въси.

В случай на хидатиформен мол, лутеалните кисти могат да се появят през първите 2 седмици. Тяхното наличие служи като неблагоприятен прогностичен белег. Регресия на лутеалните кисти се наблюдава в рамките на 3 месеца след отстраняването на хидатиформения мол.

Трофобластен тумор на плацентарното място

Плацентарният трофобластичен тумор възниква от трофобласта на плацентарното легло и се състои главно от цитотрофобластни клетки; може да бъде с ниска или висока степен на злокачественост.

[ 16 ]

Хорионкарцином

Хориокарциномът, свързан с бременността, възниква от цито- и синцитиотрофобласта, т.е. от двата слоя на трофобласта, най-често се локализира в матката и може да се появи както по време, така и след завършване на нормална или патологична бременност (аборт, спонтанен аборт, раждане, хидатидоформен мол, извънматочна бременност). В случай на извънматочна бременност, той се локализира в тръбата или яйчника, което е изключително рядко. Овариалният хориокарцином може да се развие от зародишни клетки, не е свързан с бременността и се класифицира като зародишно-клетъчен тумор (т.е. не е трофобластичен).

Макроскопски, хориокарциномът може да бъде нодуларен тумор, разположен по вътрешната повърхност на маточната кухина, интермускулно, под серозната обвивка или под формата на дифузни образувания. Туморът е с тъмнолилав цвят, мека консистенция, не съдържа съдове и е с размер от 0,5 до 12 сантиметра или повече. В повечето случаи е разположен субмукозно.

Микроскопски, хориокарциномът има 3 хистотипа: синцитиален, цитотрофобластичен и смесен. Характерните белези включват инвазия на хорионния епител, обширни области на некроза и кръвоизлив, както и изолирани клъстери от клетки на Лангханс.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Усложнения и последствия

Приемът на етопозид увеличава риска от развитие на левкемия. Той трябва да се използва само при пациенти с тежко заболяване.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Диагностика трофобластно заболяване

Диагнозата на трофобластната болест се основава на следните данни:

• анамнеза;
• клиничен преглед;
• радиационни, хистологични и хормонални методи на изследване.

Клинично важно: подробна анамнеза, гинекологичен преглед с откриване на цианоза на лигавиците на влагалището и шийката на матката, уголемяване и болезненост на матката, възможни метастази.

Радиологичната диагностика включва ултразвук, доплерова ултрасонография, ангиография, магнитно-резонансна томография (MRI) и компютърна томография (CT).

Ултразвукът и доплерографията са информативни, прости, надеждни и могат да се използват за диагностициране на хидатиформен и инвазивен мол и хориокарцином, както и на метастази в черния дроб, бъбреците и яйчниците. Тъй като са неинвазивни и безвредни, те са незаменими за наблюдение на ефективността на химиотерапията. Контрастната ангиография позволява по-прецизна диагноза на хориокарцинома, особено при отрицателни хистологични данни от ендометриално остъргване и трофобластни хормони.

[ 26 ], [ 27 ]

Лечение трофобластно заболяване

Трофобластната болест е една от редките форми на злокачествени заболявания, характеризираща се с висок процент на излекуване с химиотерапия дори при наличие на отдалечени метастази.

Основният метод за лечение на трофобластната болест е химиотерапията, която се използва както самостоятелно, така и в комплексна терапия. При комплексното лечение на някои форми на трофобластната болест се използват хирургична и лъчетерапия.

Принципи на лечение на хидатиформен мол

1. Вакуумна аспирация или отстраняване на хидатидоподобна бенка чрез кюретаж на матката с приложение на средства за контракция на матката (интравенозен окситоцин и др.).
2. Хистеректомия при големи хидатидоподобни бенки, значително кървене, липса на условия за изпразване на матката; нежелание на жената за по-нататъшни бременности. Яйчниците с теко-лутеални кисти не се отстраняват.
3. След отстраняване на бенката се провежда наблюдение в продължение на две години (мониторинг на съдържанието на човешки хорионгонадотропин в урината веднъж месечно).
4. Превантивна химиотерапия (метотрексат) след евакуация на хидатиформената мола чрез вакуумна аспирация се провежда в следните случаи: възраст над 40 години, несъответствие между размера на матката и очаквания период на бременност, наличие на лутеални кисти през периода на хидатиформената мола, повишени нива на човешки хорионгонадотропин над 20 000 IU/ml след 2-3 евакуации или след хирургично лечение на инвазивна мола, липса на динамично наблюдение на нивата на човешки хорионгонадотропин.

Принципи на лечение на хориокарцином

1. Химиотерапия от първа линия (метотрексат, актиномицин D, хлорамбуцил, 6-меркаптопурин, адриамицин, платинови препарати и алкалоиди).
2. Хирургично лечение. Показания: обилно маточно кървене, склонност на тумора към перфорация, голяма матка, резистентност на тумора към химиотерапия. Обем на операцията: при млади жени с тумор без метастази - екстирпация на матката без придатъци, след 40 години - екстирпация на матката с придатъци.
3. Изписването се извършва след 3 отрицателни теста за човешки хорионгонадотропин, проведени на интервали от 1 седмица.
4. Наблюдение. Определяне на титъра на човешки хорионгонадотропин (веднъж на всеки 2 седмици) в продължение на 3 месеца, след това веднъж на всеки 6 месеца в продължение на 2 години. Рентгенова снимка на гръдния кош веднъж на всеки 3 месеца (в продължение на една година). Препоръчва се контрацепция (КОК) в продължение на една година.

Изборът на режим на лечение понастоящем се извършва, като се отчита степента на риск от развитие на туморна резистентност към химиотерапия според скалата на СЗО.

Според скалата на СЗО има 3 степени на риск от развитие на резистентност: нисък (сума от точки по-малка от 5), умерен (5-7 точки) и висок (8 точки или повече).

В случай на нисък риск от туморна резистентност към химиотерапия (липса на метастази, малък, до 3 см, размер на маточния тумор, ниско ниво на hCG в кръвния серум и продължителност на заболяването по-малка от 4 месеца) се провежда монохимиотерапия на първа линия с метотрексат или дактиномицин. Ефективността на монохимиотерапията варира от 68,7 до 100%.

Най-ранният признак на туморна резистентност към химиотерапия е липсата на намаление или повишение на серумния hCG при два повторни теста с интервал от 1 седмица.

Скала на СЗО за определяне на резистентност на хориокарцинома към химиотерапия

Рисков фактор	Брой точки
	0	1	2	3
Възраст, години	До 39	Над 39 години
Резултат от предишна бременност	Хидатидиформен мол	Аборт	Раждане
Интервал*, месец	По-малко от 4	4-6	7-12	Повече от 12
Ниво на HCG, IU/L	По-малко от 10**	10 3 -01 4	10 4 -10 5	Повече от 10 5
Кръвна група		0 или А	Б или АБ
Най-големият тумор, включително тумор на матката	По-малко от 3 см	3-5 см	Повече от 5 см
Локализация на метастази		Слезка, бъбрек	Стомашно-чревен тракт, черен дроб	Мозък
Брой метастази		1-3	4-8	Повече от 8
Предишна химиотерапия			1 лекарство	2 или повече цитостатика

• * Интервалът между края на предишната бременност и началото на химиотерапията.
• ** Ниски нива на човешки хорион гонадотропин могат да се появят при трофобластни тумори на мястото на плацентата.

За лечение на пациенти с резистентни форми на тумори се използват различни химиотерапевтични режими (втора линия) с увеличаване на дозата на прилаганите лекарства и честотата на курсовете.

В случай на умерен и висок риск от развитие на туморна резистентност (наличие на метастази, размер на тумора повече от 3 см, високо ниво на човешки хорионгонадотропин, продължителност на симптомите повече от 4 месеца, начало на заболяването веднага след раждане) се използва комбинирана полихимиотерапия по различни схеми: MAC (метотрексат, дактиномицин, хлорамбуцин); EMA-CO (етопозид, дактиномицин, метотрексат, винкристин, циклофосфамид, левковорин), SNAMOSA (хидроксиурея, дактиномицин, метотрексат, левковорин, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин); PVB (цисплатин, винбластин, блеомицин), EHMMAC (етопозид, хидроксиурея, дактиномицин, метотрексат, винкристин). Най-ефективната и по-малко токсична комбинация от лекарства от втора линия е схемата EMA-CO.

За лечението на резистентни туморни огнища, от голямо значение е комбинацията от хирургичното им отстраняване и химиотерапия от втора линия. При отдалечени метастази в мозъка се провежда комбинирана полихимиотерапия в комбинация с лъчетерапия на целия мозък; лъчетерапия е възможна при метастази в параметриума.

Следователно, хирургията и лъчетерапията са допълнителни методи на лечение.

Предотвратяване

Проследяването на пациенти след хидатидоформен мол се провежда в продължение на 4 години. То е насочено към ранна диагностика на евентуален хориокарцином и включва следното: наблюдение на менструалния цикъл, контрацепция в продължение на 2 години, общ преглед и гинекологичен преглед, определяне на нивото на hCG в кръвния серум веднъж на всеки 2 седмици до нормализиране на показателите и след това на всеки 6 седмици през първите шест месеца, а след това на всеки 8 седмици през следващите 6 месеца.

Веднъж на всеки 4 месеца - през втората година и веднъж годишно през третата и четвъртата година; ултразвуково изследване на тазовите органи и рентгенография на гръдния кош 2 седмици след евакуация на хидатиформената мол и след това веднъж годишно през първите две години. За пациенти, получили превантивна химиотерапия след хидатиформена мол, се препоръчват следните периоди на наблюдение: първите 3 месеца - веднъж на всеки 2 седмици, след това месечно в продължение на 3 месеца, след което съгласно посочената схема.

Проследяването на пациенти с хориокарцином се провежда в продължение на 5 години и включва също менограма, контрацепция в продължение на 2 години, общ преглед с изследване на млечните жлези, гинекологичен преглед, определяне на нивото на hCG в кръвния серум месечно през първата година, веднъж на всеки 3 месеца през втората година, веднъж на всеки 4 месеца през третата година и два пъти годишно през четвъртата и петата година, след това веднъж годишно. Ултразвук на тазовите органи и рентгенография или компютърна томография на белите дробове веднъж на всеки 2 месеца през първата година и след това веднъж годишно по време на проследяването.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]