Синдром на първична резистентност на рецепторите към глюкокортикоиди

Синдром на първична резистентност рецептор на глюкокортикоиди - заболяване проявява hypercortisolemic нормалната циркадианния ритъм на кортизол секреция, повишено ниво на АСТН в кръвта, увеличаване на отделянето на свободен кортизол екскреция в отсъствие на клинични прояви на синдром на Кушинг.

Причини синдром на първична резистентност на рецепторите към глюкокортикоиди

За първи път този синдром се нарича "спонтанно хиперкортизолизъм без Синдром на Кушинг", описан Vingerhoeds А. М., Tijssen JHH, Шварц F. През 1976 г. Баща и син.

Увеличаване на серумното ниво на кортизол се установява при 52-годишен пациент, изследван за артериална хипертония в комбинация с хипокалиема алкалоза с неизвестен генезис. В допълнение към увеличаването на кортизола в кръвта се отбелязва увеличение на екскрецията на 17 CS с урина. Клиничните признаци на синдрома на Кушинг липсват. Плазмената ренинова активност е нормална и освобождаването на алдостерон в урината е намаляло. Синът на 20-годишна възраст също установи увеличение на серумния кортизол и повишаване на секрецията му. Изолирането на 17 CS с урина се увеличава. Артериалното налягане и електролитите са в нормални граници. Клиничните признаци на синдрома на Кушинг липсват. Според САЩ, размерът на надбъбречните жлези не представлява отклонения от нормата. Генезисът на синдрома при изследваните пациенти остава неясен.

В 1980 грама. К. Kontula и сътр., Проучване периферните рецептори при пациенти с надбъбречните заболявания, съобщава пациенти с високи нива на серумния кортизол (в отсъствие на синдром клинично Кушинг), в която броят на глюкокортикоидни рецептори върху лимфоцити беше значително намалена, когато нормалната им афинитет ,

През 1982-1983 години. Chrousos et al. Са публикували резултатите от повторно подробно изследване на двама първо описани пациенти с хиперкортизолизъм. Шест години след откриването на хиперкортизолемия при пациенти няма клинични признаци на синдром на Кушинг. Нивата на серумния кортизол, дехидроепиандростерон, андростендион и ежедневното отделяне на свободния кортизол са били повишени и при двата пациента и по-значително при бащата.

17-хидроксипрогестерон и 11-дезоксикортизол се увеличават само в бащата. Съдържанието на ACTH е два пъти по-високо от нормалното в двете. Тест Принудителна потискане дексаметазон е положителен (т.е., понижаване на базалните нива на кортизол в нормален ..) След единична доза от 3 мг от лекарството в бащата, и 1.2 мг - у син. Авторите предполагат, че наблюдаваната степен на устойчивост на хипофизата на дексаметазон корелира със степента на тежест на синдрома. Изследване на глюкокортикоидния рецептор мононуклеарни левкоцити, фибробласти, и свидетелства за нормалното количество, но намаляване на афинитета на кортизол в двете пациенти, които позволяват на авторите да се използва терминът "първична резистентност към кортизол" за характеризиране на този синдром.

Терминът "семейство първична резистентност към глюкокортикоиди" Най-наскоро използван в литературата, като в процеса на изследвания е открито и частично съпротивление глюкокортикоидния рецептор (GR), за да дексаметазон.

Синдром на първична резистентност на рецепторите към глюкокортикоиди е рядко заболяване. До 1999 г. В литературата са публикувани около 50 случая, които включват пациенти с полиморфни клинични прояви и асимптоматични форми, които се проявяват само чрез хормонални нарушения. Повечето публикувани случаи са семейни форми на заболяването, характеризиращи се с автозомно доминантно наследство. Описани са обаче и спорадични случаи на синдрома. Проучването на възможните причини за частична резистентност на глюкокортикоидните рецептори към кортизола, проведено във всички публикувани случаи, както при пробаджии, така и при роднини води до смесени резултати.

Установено е, че глюкокортикоидни рецептори първичен синдром на резистентност може да се дължи на количествени и / или качествени вредите глюкокортикоидни рецептори в намаляване на техния брой, афинитет, thermolability и / или разстройства на GR ядрено взаимодействие с ДНК. Освен причини може да служи глюкокортикоидния рецептор мутации, които намаляват свързването на GH към ДНК и делецията на гена на глюкокортикоидния рецептор. Точкова мутация и генна микроделеция глюкокортикоиден рецептор, придружено от намаляване на броя на глюкокортикоидни рецептори и техния афинитет към дексаметазон, е причина за синдрома на първична резистентност към глюкокортикоиди. Мутация на глюкокортикоидни рецептори генни намерени между роднини на четири от пет семейства с синдром на резистентност към глюкокортикоиди, както и наличието на намалена чувствителност към кортизол рецептори на хипофизата и хипоталамуса.

[1], [2], [3], [4]

Патогенеза

Патогенезата на клиничните прояви на този синдром понастоящем е представена както следва. Частичната резистентност към кортизола на тъканните рецептори, включително хипофизните рецептори, води до нарушаване на обратната връзка и по този начин секрецията на кортизола се компенсира за преодоляване на резистентността. Повишеното производство на АСТН стимулира секрецията на андрогени и минералокортикоиди, увеличавайки по този начин продукт Doxa кортикостерон и причинява високо кръвно налягане, с или без алкалоза. Може увеличаването на производството на надбъбречните стероиди налични, докато се увеличава обема на плазмата, което води до потискане на алдостерон и ренин секреция без развитие на артериална хипертония в някои случаи.

Повишената секреция на 8-андростендион, DHEA и DHEA-сулфат причинява признаци на излишък от андрогени. При жените това се проявява като симптом-комплекс с развитието на аневирусизъм, плешивост, дис-и опозомени, ановулация, безплодие. При мъжете, нарушения на сперматогенезата и безплодие могат да се появят в резултат на нарушение на обратната връзка между андрогените и FSH. Изобразява се синдром на първична резистентност към кортизол при 6-годишно момче, което се проявява от изосексуален преждевременно пубертет.

Голям брой пациенти имат само хормонални прояви в отсъствието на клинични признаци на синдром на първична резистентност на рецептори към глюкокортикоиди. Тези пациенти се идентифицират само когато се изследват роднините на пробанд. Така, М. Karl et al. Описва 26-годишна жена с хирзутизъм, плешивост и дисменорея с основно ниво на кортизол 1110-1290 nmol / L без хипертония и хипокалиемия. Клиниката от синдрома на Кушинг липсваше. Циркадианният ритъм на кортизола е нормален и нивото на ACTH, 8-андростендион и тестостерон се увеличава. В отговор на инсулиновата хипогликемия се получава нормален отговор на ACTH и кортизол. Хиперкортизолемия се потиска до 580 nmol / l като се приема 1 mg дексаметазон. В бащата и двамата братя единственият признак на синдрома на първична резистентност на рецепторите към глюкокортикоидите е хиперкортизолом.

Така, естеството на клиничните прояви на първична резистентност синдром рецептори за  глюкокортикоидите  се дължи главно на тежестта на съпротивлението на глюкокортикоидните рецептори на кортизол и АСТН отговор в по-голяма или по-малка степен стимулиране стероидогенезата минералокортикоиден и андрогени. В допълнение, индивидуалната чувствителност към хормоните играе роля, която може да варира значително.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Диагностика синдром на първична резистентност на рецепторите към глюкокортикоиди

Диагностика на първична резистентност синдром на глюкокортикоиден рецептор представя значителни трудности поради високата полиморфизъм и клинични прояви отсъствие кардинална клинични признаци на заболяване. Следователно, диагнозата на синдрома е до голяма степен случайна, когато естеството на заболяването включваше участие в неговия генезис на надбъбречните хормони. В повечето случаи, е заподозрян глюкокортикоидни рецептори първичен синдром на резистентност по време на разглеждането на пациенти с артериална хипертония и хипокалиемия и на пациентите - жени с признаци androgenemii.

Потвърждение на диагноза е да се увеличи съдържанието  на кортизола  и минералкортикоидни метаболити в кръвта стероидогенезата (при нормални или намалени нива на алдостерон) или надбъбречните андрогени (дехидроепиандростерон или негов сулфат, андростендион, във връзка с тестостерон). Основната особеност е наличието на хиперкортизолом в роднините на пробандата. Нормалната циркадианния ритъм и потискащ ефект на дексаметазон върху серумния кортизол, и ако е необходимо за провеждане на тестове с инсулин, КТ и МРТ позволява да се изключи други заболявания и състояния, които не са придружени от клинични признаци на синдрома на Кушинг (синдром на извънматочна АСТН, които в 60% от случаите не са придружени от клинично синдром на Кушинг, тумори на надбъбречната кора, устойчивост глюкокортикоидни рецептори кортизол причинени лечение с RU 486) формулировка.

[11], [12]

Лечение синдром на първична резистентност на рецепторите към глюкокортикоиди

Лечение на синдрома на първична резистентност към глюкокортикоидния рецептор е дневен прием потискащи дози от дексаметазон, които могат да варират от 1 до 3 мг в зависимост от тежестта на степента на устойчивост на глюкокортикоиди.

Лечението с дексаметазон спомага за нормализиране на ACTH, серум и екскретиран ден без кортизол, предотвратявайки възможна хиперплазия на надбъбречната и хипофизната жлеза. Намалена към нормална секреция на кортизол и АСТН елиминира прекомерното производство на минералокортикоидни и андрогенни метаболити, в резултат отстраняване на хипертония и клиничните прояви на хиперандрогенизъм.