Синдром на първична резистентност към глюкокортикоидните рецептори

Синдромът на първична глюкокортикоидна рецепторна резистентност е заболяване, характеризиращо се с хиперкортизолемия, нормален циркаден ритъм на секреция на кортизол, повишени нива на ACTH в кръвта и повишено отделяне на свободен кортизол в урината при липса на клинични прояви на синдрома на Кушинг.

Причини на синдрома на първична резистентност към глюкокортикоидните рецептори

Този синдром, наречен „Спонтанен хиперкортизолизъм без синдром на Кушинг“, е описан за първи път от Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. през 1976 г. при баща и син.

При 52-годишен пациент, изследван за артериална хипертония в комбинация с хипокалиемична алкалоза с неизвестен генезис, е установено повишение на серумния кортизол. Освен повишение на съдържанието на кортизол в кръвта, е наблюдавано и повишение на екскрецията на 17 KS в урината. Липсват клинични признаци на синдром на Кушинг. Плазмената ренинова активност е нормална, а екскрецията на алдостерон в урината е намалена. 20-годишен син също има повишение на серумния кортизол и повишена скорост на неговата секреция. Екскрецията на 17 KS в урината е повишена. Кръвното налягане и електролитите са в нормални граници. Липсват клинични признаци на синдром на Кушинг. Според ултразвукови данни, размерът на надбъбречните жлези не се отклонява от нормата. Генезисът на синдрома при изследваните пациенти остава неясен.

През 1980 г., Kontula K. et al., изучавайки периферните рецептори при пациенти с надбъбречни заболявания, съобщават за пациент с високо ниво на серумен кортизол (при липса на клиничен синдром на Кушинг), при когото броят на глюкокортикоидните рецептори върху лимфоцитите е значително намален при нормален афинитет.

През 1982–1983 г. Chrousos et al. публикуват резултатите от подробно повторно изследване на двамата пациенти с хиперкортизолизъм, описано за първи път. Шест години след като при пациентите е установена хиперкортизолемия, клиничните признаци на синдрома на Кушинг са отсъствали. Нивата на серумен кортизол, дехидроепиандростерон, андростендион и дневната екскреция на свободен кортизол са били повишени и при двамата пациенти, а по-значително при бащата.

17-хидроксипрогестерон и 11-дезоксикортизол бяха повишени само при бащата. Нивата на ACTH бяха два пъти нормални и при двамата пациенти. Тестът за супресия с дексаметазон беше положителен (т.е. базалните нива на кортизол намаляха до нормални) след еднократна доза от 3 mg при бащата и 1,2 mg при сина. Авторите предполагат, че степента на хипофизна резистентност към дексаметазон корелира с тежестта на синдрома. Тестването на глюкокортикоидните рецептори върху мононуклеарни левкоцити и фибробласти показа нормални нива, но намален афинитет към кортизол и при двамата пациенти, което накара авторите да използват термина „първична кортизолова резистентност“, за да характеризират този синдром.

Напоследък терминът „фамилна първична резистентност към глюкокортикоиди“ се използва по-често в литературата, тъй като по време на изследователския процес беше открита и частична резистентност на глюкокортикоидните рецептори (ГР) към дексаметазон.

Синдромът на първична глюкокортикоидна резистентност е рядко заболяване. До 1999 г. в литературата са публикувани около 50 случая, които включват пациенти както с полиморфни клинични прояви, така и с асимптоматични форми, проявяващи се само с хормонални нарушения. Повечето от публикуваните случаи са фамилни форми на заболяването, характеризиращи се с автозомно доминантно унаследяване. Описани са обаче и спорадични случаи на синдрома. Проучване на възможните причини за частична резистентност на глюкокортикоидните рецептори към кортизол, проведено във всички публикувани случаи, както при пробанди, така и при роднини, доведе до нееднозначни резултати.

Оказа се, че синдромът на първична резистентност на рецепторите към глюкокортикоиди може да бъде причинен от количествено и/или качествено увреждане на глюкокортикоидните рецептори под формата на намаляване на техния брой, афинитет, термолабилност и/или нарушаване на взаимодействието на ядрения GR с ДНК. Освен това, причината може да са мутации в гена на глюкокортикоидните рецептори, намаляващи свързването на GR с ДНК, както и делеции на гена на глюкокортикоидния рецептор. Точковата мутация и микроделецията на гена на глюкокортикоидните рецептори, придружени от намаляване на броя на глюкокортикоидните рецептори и техния афинитет към дексаметазон, са причината за синдрома на първична резистентност към глюкокортикоиди. Мутация в гена на глюкокортикоидния рецептор е открита сред роднини на четири от пет семейства със синдром на глюкокортикоидна резистентност, както и наличието на намалена чувствителност към кортизол на хипофизните и хипоталамусните рецептори.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патогенеза

Патогенезата на клиничните прояви на този синдром понастоящем е представена по следния начин. Частичната резистентност към кортизол на тъканните рецептори, включително хипофизните рецептори, води до нарушаване на обратната връзка, поради което секрецията на кортизол се увеличава компенсаторно, за да се преодолее резистентността. Повишеното производство на ACTH стимулира секрецията на минералкортикоиди и андрогени, в резултат на което увеличаването на производството на DOXA и кортикостерон причинява артериална хипертония със или без алкалоза. Възможно е увеличението на производството на тези надбъбречни стероиди да е налице, докато се увеличи плазменият обем, което води до потискане на секрецията на алдостерон и ренин, без в някои случаи да се развие артериална хипертония.

Повишената секреция на 8-андростендион, DHEA и DHEA сулфат причинява признаци на андрогенен излишък. При жените това се проявява чрез симптомен комплекс с развитие на акнехирзутизъм, плешивост, дис- и опсоменорея, ановулация и безплодие. При мъжете могат да възникнат нарушения на сперматогенезата и безплодие в резултат на нарушена обратна връзка между андрогените и FSH. При 6-годишно момче е описан синдром на първична кортизолова резистентност, проявяващ се с изосексуален преждевременен пубертет.

Голям брой пациенти имат само хормонални прояви при липса на клинични признаци на синдром на първична глюкокортикоидна рецепторна резистентност. Тези пациенти се откриват само при преглед на роднините на пробанда. Така, M. Karl et al. описват 26-годишна жена с хирзутизъм, алопеция и дисменорея с базално ниво на кортизол от 1110-1290 nmol/l без артериална хипертония и хипокалиемия. Няма клинична картина на синдрома на Кушинг. Дневният ритъм на кортизол е нормален, а нивото на ACTH, 8-андростендион и тестостерон е повишено. В отговор на инсулинова хипогликемия е постигнат нормален ACTH и кортизолов отговор. Хиперкортизолемията е потисната до 580 nmol/l чрез прием на 1 mg дексаметазон. При бащата и двамата братя единственият признак на синдром на първична глюкокортикоидна рецепторна резистентност е хиперкортизолемия.

По този начин, характерът на клиничните прояви на първичния синдром на резистентност към глюкокортикоидни рецептори до голяма степен се определя от степента на резистентност на глюкокортикоидните рецептори към кортизол и от ACTH отговора, който в по-голяма или по-малка степен стимулира стероидогенезата на минералкортикоиди и андрогени. Освен това, роля играе индивидуалната чувствителност към хормони, която може да варира значително.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Диагностика на синдрома на първична резистентност към глюкокортикоидните рецептори

Диагнозата на синдрома на първична глюкокортикоидна рецепторна резистентност е доста трудна поради високия полиморфизъм на клиничните прояви и липсата на кардинален клиничен признак на заболяването. Следователно, диагнозата на синдрома е била до голяма степен случайна, когато естеството на заболяването предполага участието на надбъбречни хормони в неговия генезис. Най-често синдромът на първична глюкокортикоидна рецепторна резистентност може да се подозира по време на преглед на пациенти с артериална хипертония в комбинация с хипокалиемия, както и по време на преглед на жени с признаци на андрогенемия.

Диагнозата се потвърждава от повишаване на съдържанието на кортизол и минералкортикоидни метаболити на стероидогенезата в кръвта (с нормално или намалено ниво на алдостерон) или надбъбречни андрогени (дехидроепиандростерон или неговият сулфат, андростендион в комбинация с тестостерон). Основният симптом е наличието на хиперкортизолемия при роднини на пробанда. Нормалният циркаден ритъм и потискащият ефект на дексаметазон върху нивото на серумния кортизол, а при необходимост и инсулинов тест, компютърна томография и магнитно-резонансна томография (КТ) и магнитно-резонансна томография (ЯМР) позволяват да се изключат други заболявания и състояния, които не са съпроводени с клинични прояви на синдрома на Кушинг (ектопичен АКТХ синдром, който в 60% от случаите не е съпроводен с клиничен синдром на Кушинг, тумори на надбъбречната кора, резистентност на глюкокортикоидните рецептори към кортизол поради терапевтичната употреба на лекарството Ru 486).

[ 11 ], [ 12 ]

Лечение на синдрома на първична резистентност към глюкокортикоидните рецептори

Лечението на синдрома на първична глюкокортикоидна рецепторна резистентност включва ежедневно приложение на супресивна доза дексаметазон, която може да варира от 1 до 3 mg в зависимост от тежестта на глюкокортикоидната резистентност.

Лечението с дексаметазон спомага за нормализиране на ACTH, серумния и ежедневно екскретирания свободен кортизол, предотвратявайки евентуална хиперплазия на надбъбречните жлези и хипофизната жлеза. Намаляването на секрецията на кортизол и ACTH до нормалното елиминира излишното производство на минералкортикоидни метаболити и андрогени, което се изразява в елиминиране на артериалната хипертония и клиничните прояви на хиперандрогенизъм.