Синдром на множествен ендокринен тумор

Терминът „синдром на множествен ендокринен тумор“ (МЕТ) включва заболявания, при които тумори с невроектодермален произход (аденоми или рак) и/или хиперплазия (дифузна, нодуларна) се откриват в повече от два ендокринни органа.

Причини на синдрома на множествения ендокринен тумор.

Повечето случаи на множествени ендокринни туморни синдроми се срещат в семейства с автозомно доминантна експресия на определени гени, така че те се наричат още фамилни множествени ендокринни туморни синдроми (FMETS).

Първото предположение за участието на много ендокринни органи в синдрома е направено от Х. Ердхайм през 1904 г. Той описва пациент с аденом на хипофизата и хиперплазия на паращитовидните жлези. По-късно са описани различни комбинации от тумори на ендокринните жлези.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Симптоми на синдрома на множествения ендокринен тумор.

В момента има 3 основни типа SSMEO: I, IIa и IIb, III.

Основните клинични симптоми на синдром на множествен ендокринен тумор

I (синдром на Вермер)	II		III
	IIa (синдром на Сипъл)	IIб
Тумори на паращитовидните жлези (единични, рядко множествени) или хиперплазия на всички жлези Тумори на островчетата (инсулином, глюкагоном, гастрином, VIPoma и др.) Тумори (соматотропином, пролактином, кортикотропином и др.)	Медуларен рак на щитовидната жлеза Феохромоцитом Хиперпаратиреоидизъм (50% от случаите)	Медуларен рак на щитовидната жлеза Феохромоцитом Хиперпаратиреоидизъм (рядко) Невроми на лигавиците Мускулна и скелетна патология Невропатия	Хиперпаратиреоидизъм Феохромоцитом Карциноид на дванадесетопръстника

Синдром на множествените ендокринни тумори тип I

Тази група заболявания включва пациенти предимно с фамилна форма на хиперпаратиреоидизъм. Този синдром се характеризира с хиперплазия на всички паращитовидни жлези в комбинация с тумор на панкреаса и/или хипофизната жлеза, които могат да секретират гастрин, инсулин, глюкагон, VIP, PRL, STH, ACTH в излишък, причинявайки развитието на съответните клинични прояви. Множествените липоми и карциноми могат да се комбинират със синдрома на множествени ендокринни тумори тип I. Хиперпаратиреоидизмът е най-изразената ендокринопатия при синдрома на множествени ендокринни тумори тип I и се наблюдава при повече от 95% от пациентите. По-рядко се срещат гастриноми (37%) и пролактиноми (23%). Още по-рядко, в 5% от случаите, се срещат инсулином, соматотропином, ACTH-продуциращ тумор на хипофизата, VIPоми, карциноиди и др.

Характерна особеност на хиперпаратиреоидизма при синдром на множествен ендокринен тумор тип I е бързият му рецидив след първоначална резекция на паращитовидните жлези. Хиперпаратиреоидизмът най-често е първата проява на синдрома. Откриването на хиперплазия на паращитовидните жлези при пациенти е причина за скрининг с цел идентифициране на други невроендокринни нарушения (откриване на патология на ендокринния панкреас и хипофизната жлеза). При този синдром, самостоятелният хиперпаратиреоидизъм рядко се проявява преди 15-годишна възраст. Хиперплазията на паращитовидните жлези е от хуморален произход, тъй като през последните години е доказано, че плазмата на тези пациенти съдържа фактор, стимулиращ растежа на паращитовидните клетки in vitro. Установено е също, че неговата митогенна активност е средно с 2500% по-висока от тази на плазмата на здрави хора и многократно по-висока от тази на пациенти със спорадични случаи на самостоятелен хиперпаратиреоидизъм. Установено е, че този фактор е свързан с основните причини за растежа на фибробластите и очевидно участва и в хиперплазията на епителните клетки на паращитовидните жлези и евентуално в образуването на тумори в панкреаса и хипофизната жлеза.

Панкреатичната патология при синдром на множествените ендокринни тумори тип I се състои от мултифокална пролиферация на невроендокринни клетки на островчетата на Лангерханс и техните дуктални прекурсори. В приблизително % от случаите в патологичния процес участват предимно бета клетки с хиперпродукция на инсулин и развитие на хипогликемия. Инсуломите могат да бъдат множествени и да секретират не само инсулин, но и глюкагон, соматостатин, панкреатичен полипептид (II) и др. Когато в патологичния процес участват и други невроендокринни клетки на островчетата на Лангерханс, клиничните прояви са разнообразни и зависят от вида на еутопичния или ектопичния хормон, произвеждан от неопластичните клетки. При излишък на гастрин се развиват пептични язви на стомаха (синдром на Золингер-Елисън), при излишък на VIP - водниста диария (синдром на Вернер-Морисън), а при излишък на глюкагон - глюкагономен синдром. Известни са случаи на ектопично образуване на STH-RH от тези тумори, водещо до развитие на клиничната картина на акромегалия. При такива пациенти STH-RH тестът е отрицателен: приложеният STH-RH или негов аналог не повлиява нивото на STH в кръвта, което е надежден диференциално-диагностичен критерий, позволяващ диференциране на ектопичното образуване на STH-RH.

Увреждане на хипофизната жлеза (хиперпластични промени или аденоми) се развива при 1/3 от пациентите със синдром на множествен ендокринен тумор тип I. В този случай могат да се появят и клинични признаци на хипофизна недостатъчност или синдроми, причинени от излишък на различни хипофизни хормони.

За идентифициране на семейства със синдром на множествен ендокринен тумор тип I се извършва годишен скрининг на членовете му, който включва определяне на нивата на серумния калций и паратиреоидния хормон в кръвта за ранно откриване на увреждане на паращитовидните жлези. За ранна диагностика на увреждане на островния апарат на панкреаса трябва да се извърши радиоимунологичен анализ на гастрин и други панкреатични хормони в кръвта. За ранно откриване на увреждане на аденохипофизата е препоръчително да се определят нивата на пролактин (ПРЛ) и други хипофизни хормони, както и да се проведе рентгеново изследване на турското седло.

Синдром на множествените ендокринни тумори тип IIa

Характеризира се с наличието на медуларен рак на щитовидната жлеза, феохромоцитом и хиперплазия или тумори на паращитовидните жлези при пациенти. Комбинацията от медуларен рак на щитовидната жлеза с феохромоцитом е описана подробно за първи път от Сипъл (1961), така че този вариант на синдром на множествен ендокринен тумор се нарича синдром на Сипъл. Той също се унаследява по автозомно доминантен начин с висока пенетрантност, но с различна експресия. Мутацията в повечето случаи на синдром на множествен ендокринен тумор тип IIa и IIb се свежда до делеция на късото рамо на хромозома 20.

Хиперпаратиреоидизмът се среща при значителна част от пациентите (приблизително 50% от случаите) и често е първият клиничен симптом на заболяването. Хиперплазия на паращитовидните жлези понякога се открива дори при липса на клинични признаци на дисфункция, по време на операция за медуларен рак на щитовидната жлеза. Тежката хиперкалцемия при такива пациенти е рядка и, както при синдрома на множествените ендокринни тумори тип I, е съпроводена с образуване на бъбречни камъни.

Медуларен рак на щитовидната жлеза с C-клетъчен произход, често съпроводен или предшестван от C-клетъчна хиперплазия. Този тумор произвежда амилоид и различни полипептиди. По-рядко тези тумори секретират серотонин, който причинява развитието на карциноиден синдром, ACTH с развитието на синдром на Иценко-Кушинг. Диария, причинена от секрецията на VIP от тумора, се среща при 32% от пациентите с медуларен рак на щитовидната жлеза. Медуларните ракове на щитовидната жлеза са злокачествени, предимно двустранни тумори (за разлика от спорадичните случаи), често метастазират в шийните и медиастиналните лимфни възли, белите дробове и черния дроб. Типични туморни маркери са калцитонин и хистаминаза. В кръвта на пациентите се определят високи нива на калцитонин, карциноембрионен антиген (CEA), хистаминаза и др.

За диагностициране на медуларен рак на щитовидната жлеза, нивото на калций в кръвта се определя при базални условия и при условия на тестове с пентагастрин и интравенозно приложение на калций. Тези съединения стимулират освобождаването на калцитонин и позволяват диагностицирането на C-клетъчна хиперплазия и междуланторен рак на щитовидната жлеза (МРЩЖ). Най-информативният тест е с пентагастрин (в количество 0,5 мкг/кг в 5-10 мл физиологичен разтвор), прилаган интравенозно в продължение на 60 секунди. Кръв за изследването се взема преди теста на 2-ра, 5-та, 10-та, 15-та, 20-та и 30-та минута след началото на инжектирането.

Калциево натоварване: калциев хлорид в 50 ml нормален физиологичен разтвор до крайна концентрация от 3 mg/kg телесно тегло чрез бавно интравенозно инжектиране в продължение на 10 минути. Кръв се взема преди, в края на инжектирането и след 5, 10 и 20 минути, за да се определят нивата на калцитонин. Медуларният рак на щитовидната жлеза обикновено се появява на сканиране като студен възел или лезия. Подобно на феохромоцитомите, медуларните ракове на щитовидната жлеза понякога могат да абсорбират ¹³¹ 1-метилйодобензилгуанидин, което, от една страна, показва способността им да произвеждат катехоламини, а от друга страна, показва, че това лекарство може да се използва за диагностични и терапевтични цели при такива варианти на медуларен рак на щитовидната жлеза. Лечението на пациенти с медуларен рак на щитовидната жлеза е хирургично. Показана е тотална тиреоидектомия с отстраняване на регионалните лимфни възли.

Феохромоцитомите при синдром на множествен ендокринен тумор тип IIa често са множествени и двустранни. Дори в случай на едностранни тумори, противоположната надбъбречна жлеза често има хиперплазия на клетките на медулата, което от своя страна е източникът на тумора или туморите. Феохромоцитомите се откриват в семейства със синдром на множествен ендокринен тумор тип II в приблизително 50% от случаите и в 40% от семействата с медуларен рак на щитовидната жлеза. Феохромоцитомите секретират главно адреналин, за разлика от спорадичните случаи, при които основният хормон, произвеждан от тумора, е норадреналин. Двустранните надбъбречни феохромоцитоми могат да се комбинират с параганглиом на органа на Цукеркандл. Значителна част от феохромоцитомите при синдром на множествен ендокринен тумор тип IIa са доброкачествени. Клиничните им прояви варират значително и в повечето случаи не позволяват бързата им диагностика. По-голямата част от пациентите нямат класически пароксизми в комбинация с хипертонични кризи. Много от тях се оплакват от бърза умора, пристъпи на тахикардия и изпотяване. За диагностични цели се използват общоприети методи за определяне на нивото на катехоламини в кръвта и урината с измерване на съотношението адреналин/норадреналин, както и провокативни тестове с инхибиране (клонидин) и стимулиране (хистамин и пентоламин) на освобождаването на катехоламини. Въпреки това, за да се избегнат сериозни усложнения, последните не се използват широко. Освен това, клонидинът има ограничено приложение за откриване на феохромоцитоми при синдром на множествен ендокринен тумор тип II поради факта, че тези тумори, за разлика от спорадичните случаи, произвеждат предимно адреналин, а не норадреналин, чиято секреция се инхибира предимно от клонидин. Използва се и прост неинвазивен тест с физическо натоварване, който може да се използва при пациенти от всякаква възраст и физическо състояние. Той се извършва с помощта на субмаксимално натоварване на електрически велоергометър, което постепенно се увеличава, докато пациентът започне да изпитва дискомфорт и лека умора. По това време се измерват пулсовата честота, кръвното налягане и ЕКГ. Кръв за изследването се взема преди началото на теста след лека закуска през венозен катетър, след 30 минути почивка и веднага след спиране на работа в легнало положение. При пациенти с феохромоцитом повишаването на нивата на адреналин е статистически значимо по-високо, отколкото при лица без феохромоцитом. Същото важи и за съотношението адреналин- допамин. Компютърната томография позволява откриването на феохромоцитом с диаметър повече от 1 см, а ¹³¹ 1-метилйодобензилгуанидин позволява определянето на метастази на феохромоцитом. Лечението е хирургично, обикновено двустранна адреналектомия.

Скринингът за синдром на множествени ендокринни тумори тип II включва три компонента: анамнеза (подробна житейска история в продължение на 2-3 поколения), преглед на пациента, включително идентифициране на признаци за наличие на тумори на щитовидната жлеза, хромафинна тъкан и др.; прояви на синдрома в различните му варианти; лабораторно изследване на пациента и неговите близки роднини.

Синдром на множествен ендокринен тумор тип IIb

По отношение на клиничните симптоми, синдромът е подобен на синдрома на множествените ендокрини тумори тип IIa, но е генетично различен от него. Проявява се при по-млади индивиди, паращитовидните жлези рядко са засегнати. Пациентите обикновено имат нормокалцемия и нормални нива на имунореактивен паратироиден хормон (ПТХ). Нивото на ПТХ обаче не намалява при интравенозно приложение на калций, което не се наблюдава при пациенти със синдром на множествените ендокрини тумори тип II.

Основната разлика между синдрома на множествени ендокринни тумори тип IIb е наличието на множествени невроми на лигавиците на устната кухина, устните, клепачите, които често се откриват още в детска възраст. Те са особено ясно видими на върха и страничната повърхност на езика под формата на множество възли с диаметър до 1 см. Невромите се образуват почти по цялата дължина на стомашно-чревния тракт, до ануса. Много пациенти с този синдром имат Марфанов вид и други скелетни и мускулни прояви: конско стъпало, подхлъзване на главата на бедрената кост, кифоза, сколиоза, деформация на предната част на гръдния кош. Всички тези фенотипни промени придават на пациентите характерен външен вид. Прогнозата за този синдром е по-лоша, отколкото за синдрома на множествени ендокринни тумори тип IIa, поради агресивния характер на растежа на тумора. При пациенти със синдрома на множествени ендокринни тумори тип IIb, клиничните прояви, свързани с наличието на медуларен рак на щитовидната жлеза, често излизат на преден план. Последният в тези случаи е най-честата причина за смърт на пациентите.

Съществува гледна точка, че съществува и синдром на множествени ендокринни тумори тип III, който обединява редица заболявания: феохромоцитом, болест на Реклингхаузен, карциноид на дванадесетопръстника. Има и данни за смесени синдроми на множествени ендокринни тумори. При тези синдроми определен специфичен компонент на един от ясните типове синдром на множествени ендокринни тумори се комбинира с елементи на друг. Така има семейства, в които островен тумор на панкреаса се комбинира с феохромоцитом, произхождащ от надбъбречната медула, и в тези случаи заболяването се унаследява по автозомно доминантен тип. Хипофизните аденоми могат да се комбинират с параганглиоми. При някои от тези пациенти паращитовидните жлези също участват в патологичния процес. В тези случаи се открива хиперкалцемия. Хипофизните аденоми могат да се комбинират и с други варианти на синдроми на множествени ендокринни тумори тип IIa и IIb.

Комбинираните различни синдроми на множество ендокринни тумори подкрепят теорията за съществуването на една единствена прогениторна клетка за всички клетки на APUD системата, въпреки че е възможно по време на злокачествен растеж да настъпи дедиференциация на клетките, по време на която туморните клетки започват да произвеждат различни полипептиди.

Прогноза

Навременното откриване на лица с множество ендокринни туморни синдроми в различните им проявления и адекватното хирургично лечение подобряват прогнозата на заболяването и удължават живота на пациентите.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]