Синдром на имунната дисрегулация, полиендокринопатията, ентеропатията (IPEX)

Синдром X-свързана имунна дезрегулация, малабсорбция и poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy и ентеропатия, X-Linked - IPEX) е рядко тежко заболяване. За първи път е описано преди повече от 20 години в голямо семейство, където се разкрива свързано със сексуално наследство наследство.

Патогенеза на X-свързан синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия

Показано е, че IPEX развива в резултат на дисрегулация на CD4 + клетки функции като увеличаване на активността на Т-клетки и tsitokinon на свръхпроизводство. Моделът IPEX е мишката "Scurfy" (sf). Заболяванията в тях е Х-свързана и се характеризира с кожни лезии, забавяне на развитието, прогресивна анемия, тромбоцитопения, левкоцитоза, лимфаденопатия, хипогонадизъм, инфекции, диария, стомашно-чревно кървене, кахексия, и преждевременна смърт. Когато имунологични изследвания показаха повишена активност на CD4 + клетките, които хиперпродукция на цитокини (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, и TNF-а). През 2001 г. В мишки f0hr3 генна мутация е идентифициран. Този ген кодира протеин - scurfin, участващи в регулацията на генната транскрипция.

Генът f0xp3, отговорен за развитието на IPEX, е преобразуван в Xp11.23-Xq13.3 в близост до WASP гена. Той се експресира специално от CD4 + CD25 + регулаторни Т клетки. При пациенти с IPEX са идентифицирани мутации на този ген.

Обикновено автореактивните Т и В клетки претърпят елиминиране на пулсации по време на съзряването. Заедно с пасивни механизми автотолерантност участват в този процес, регулаторни CD4 + Т клетки (Tn клетки), които поддържат периферната автотолерантност подтискане на активирането и разширяването на автореактивни Т-лимфоцити. Повечето, CD4 + Тр клетки формално експресират CD25.

F0xp3 ген, кодиращ кърифинов протеин, който инхибира транскрипцията, е специфично експресиран върху CD25 + CD4 + r клетки в тимуса и периферията. CD25 + CD4 + Тр клетки са популация от функционално зрели лимфоцити, които разпознават широк спектър от "собствени" и "чужди" антигени. Липсата на Tr в тимуса води до развитие на автоимунни заболявания. Показано е, че CD25 + CD4 + периферни кръвни Т клетки експресират fOxp3 и са в състояние да потиснат активирането и разширяването на други Т клетки. Активирането на CD25-CD4 + Т-клетки чрез TCR стимулиране индуцира експресия f0xp3, а f0xp3 + CD25- CD4 + Т-клетки имат същото супресивен активност като CD25 + CD4 + ТгCD25-Tr клетките могат да станат CD25 + след стимулиране с антиген.

Симптоми на X-свързан синдром на имунната дисрегулация, полиендокринопатията и ентеропатията

Основните симптоми на синдром X-свързана имунна дезрегулация и poliendokrinopatii са edokrinopatii ентеропатия, цьолиакия-отрицателни ентеропатия, екзема, автоимунна хемолитична анемия. Клиничните прояви се развиват, като правило, в перинаталния период или първите месеци от живота. Представени са единични случаи на "късното начало" на IPEX (след първата година от живота и дори при възрастни).

Обикновено първите симптоми на синдром X-свързана имунна дезрегулация, poliendokrinopatii и малабсорбция са диабет тип 1 и ентеропатия условие секреторна диария или илеус. При пациенти с диабет, въпреки употребата на инсулин, е трудно да се постигне евглицемия. Причината за диабета в IPEX е разрушаването на островните клетки поради възпалението, а не тяхната агенеза, както се смяташе преди това. Диарията понякога се развива преди началото на храненето и винаги се увеличава на фона на храненето, което често води до невъзможност да се използва ентерално хранене. Употребата на аглидадин диета е в повечето случаи неефективна. Често диарията се придружава от чревно кървене.

Други клинични симптоми на X-свързания синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия се проявяват главно при пациенти на възраст над три години. Както вече беше посочено по-горе, те включват екзема (атопичен дерматит ексфолиативен или), тромбоцитопения, Coombs-позитивна хемолитична анемия, автоимунна неутропения, лимфаденопатия, хипотиреоидизъм. При пациенти не страда от диабет, често развиват артрит, астма, язвен колит, membranoenaya glomerulonefropatiya и интерстициален нефрит, sarkoidoe, периферна полиневропатия.

Инфекциозните прояви (сепсис, включително свързан с катетър, перитонит, пневмония, септичен артрит) не винаги са усложнение на имуносупресивната терапия. Основните патогени на инфекциите са Enterococcus и Staphylococcus aureus. Причините за повишена склонност към инфекции могат да бъдат имунна деструкция и / или неутропения. Наличието на ентеропатия и кожни лезии допринася за инфекция.

Забавянето на растежа може да започне предимно, а кахексията е често срещан симптом на синдрома на IPEX. Ока се развива поради няколко причини: ентеропатия, слабо контролиран диабет, повишено освобождаване на цитокини.

Най-честите причини за смърт на пациентите са кървене, сепсис, неконтролирана диария и усложнения при диабет. Фаталните резултати често се свързват с ваксинация, вирусни инфекции и други екзогенни имуностимулиращи ефекти.

Лабораторни индекси на X-свързан синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия

Съотношението на CD4 + / CD8 + субпопулации на Т-лимфоцити в периферна кръв на нормален при повечето пациенти. Количеството на HLA-DR + и CD25 + Т клетките се увеличава. Лимфоцити от пролиферативен отговор на митогени леко намалена или нормално. Стимулиране на лимфоцити от митогени ин витро води до повишаване на експресията на IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и намалена експресия на INF-у. При повечето пациенти, концентрацията на серумния имуноглобулин IgA, IgG и IgM-нормална, само в редки случаи разкрива хипогамаглобулинемия, намалено производство на специфични антитела след ваксинация и намалява пролиферативна активност на Т-клетки. Концентрацията на IgE се увеличава. Еоинофилията често се открива. Автоантитела се намират в повечето пациенти, това антитяло към островните клетки на панкреаса, инсулин dekarboksilzze глутаминова киселина (глутаминова киселина декарбоксилаза - GAD), гладка мускулатура, еритроцити, чревен епител, глиадин, антигени бъбреците, хормони на щитовидната жлеза, кератиноцити.

Хистологичното изследване разкрива атрофия на чревната лигавица, инфилтрация на собствената си плака и субмукозен слой с възпалителни клетки. В много органи има възпалителна инфилтрация. В панкреаса - огнища на възпаление и намаляване на броя или отсъствието на островни клетки; в черния дроб - холестаза и мастна дегенерация; в кожата - инфилтрация от имунни клетки и промени, характерни за псориатична дисплазия; Бъбреци - тубулоинтерстициален нефрит, фокусно тръбен аплазия, мембранна гломерулопатия и гранулирани имунните депозити в гломеруларните базални мембрани и каналчета.

Лечение на X-свързан синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия

Постоянната имуносупресивна терапия, включваща циклоспорин А, такролимус, кортикостероиди, инфликсимаб и ритуксимаб, има положителен ефект при някои пациенти. Дългосрочната употреба на такролимус е ограничена поради токсичност. В повечето случаи, независимо от лечението, болестта продължава да се развива стабилно.

Трансплантацията на стволови клетки е извършена само при няколко пациенти, а наличните резултати не позволяват да се прецени нейната ефективност при синдрома на IREH.