Синдром на имунна дисрегулация, полиендокринопатии, ентеропатии (IPEX)

Имунодисрегилация, полиендокринопатия и ентеропатия (X-свързана - IPEX) е рядко, тежко заболяване. То е описано за първи път преди повече от 20 години в голямо семейство, където е установено свързано с пола унаследяване.

Патогенеза на синдрома на Х-свързаната имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия

Доказано е, че IPEX се развива в резултат на нарушена регулация на функциите на CD4+ клетките под формата на повишена Т-клетъчна активност и хиперпродукция на цитокини. Моделът на IPEX са мишки "Scurfy" (sf). Заболяването при тях е Х-свързано и се характеризира с кожни лезии, забавяне на развитието, прогресивна анемия, тромбоцитопения, левкоцитоза, лимфаденопатия, хипогонадизъм, инфекции, диария, чревно кървене, кахексия и ранна смърт. Имунологични изследвания разкриват повишена активност на CD4+ клетки, хиперпродукция на цитокини (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y и TNF-a). През 2001 г. при мишки е открита мутация в гена f0xp3. Този ген кодира протеина scurfin, който участва в регулацията на генната транскрипция.

Генът f0xp3, отговорен за развитието на IPEX, е картиран в Xp11.23-Xq13.3 близо до гена WASP. Той се експресира специфично от CD4+CD25+ регулаторни Т-клетки. Мутации в този ген са идентифицирани при пациенти с IPEX.

Обикновено автореактивните Т и В клетки претърпяват бързо елиминиране по време на съзряването. Наред с пасивните механизми на автотолерантност, регулаторните CD4+ Т клетки (Т клетки) участват в този процес, поддържайки периферната автотолерантност чрез потискане на активирането и разширяването на автореактивните Т лимфоцити. Повечето CD4+ Т клетки конституционално експресират CD25.

Генът F0xp3, кодиращ протеина scurfin, който инхибира транскрипцията, е специфично експресиран върху CD25+ CD4+ Т клетки в тимуса и периферията. CD25+ CD4+ Т клетките са популация от функционално зрели лимфоцити, които разпознават широк спектър от „свои“ и „чужди“ антигени. Липсата на Т клетки в тимуса води до развитие на автоимунни заболявания. Доказано е, че CD25+ CD4+ Т клетките в периферната кръв експресират f0xp3 и са способни да потискат активирането и разширяването на други Т клетки. Активирането на CD25-CD4+ Т клетките чрез TCR стимулация индуцира експресията на f0xp3, а f0xp3+ CD25-CD4+ Т клетките имат същата супресивна активност като CD25+ CD4+ Т клетките.CD25-Tr клетките могат да станат CD25+ при антигенна стимулация.

Симптоми на синдром на Х-свързана имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия

Основните симптоми на синдрома на Х-свързаната имунна дисрегулация, полиендокринопатията и ентеропатията са ендокринопатия, цьолиак-негативна ентеропатия, екзема, автоимунна хемолитична анемия. Клиничните прояви обикновено се развиват в перинаталния период или през първите месеци от живота. Описани са изолирани случаи на „късно начало“ на IPEX (след първата година от живота и дори при възрастни).

Обикновено първите симптоми на синдрома на Х-свързаната имунна дисрегулация, полиендокринопатията и ентеропатията са захарен диабет тип 1 и ентеропатия, представени от секреторна диария или илеус. При пациенти с диабет, въпреки употребата на инсулин, е трудно да се постигне състояние на еугликемия. Причината за диабета при IPEX е разрушаването на островните клетки поради възпаление, а не тяхната агенезия, както се предполагаше по-рано. Диарията понякога се развива преди началото на храненето и винаги се увеличава с храненето, което често води до невъзможност за ентерално хранене. Използването на аглиадинова диета в повечето случаи е неефективно. Диарията често е съпроводена с чревно кървене.

Други клинични симптоми на синдром на Х-свързана имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия се срещат главно при пациенти над тригодишна възраст. Както бе споменато по-горе, те включват екзема (ексфолиативна или атопичен дерматит), тромбоцитопения, Coombs-позитивна хемолитична анемия, автоимунна неутропения, лимфаденопатия, хипотиреоидизъм. При пациенти без захарен диабет често се развиват полиартрит, астма, улцерозен колит, мембранозна гломерулонефропатия и интерстициален нефрит, саркоидоза, периферна полиневропатия.

Инфекциозните прояви (сепсис, включително катетър-асоцииран сепсис, перитонит, пневмония, септичен артрит) не винаги са усложнение на имуносупресивната терапия. Основните причинители на инфекциите са Enterococcus и Staphylococcus aureus. Причините за повишена податливост към инфекции могат да бъдат имунна дисрегулация и/или неутропения. Наличието на ентеропатия и кожни лезии допринасят за инфекцията.

Забавянето на растежа може да започне антенатално, а кахексията е често срещана характеристика на IPEX синдрома. ОКА се развива поради няколко причини: ентеропатия, лошо контролиран захарен диабет, повишено освобождаване на цитокини.

Най-честите причини за смърт при пациенти са кървене, сепсис, неконтролирана диария и усложнения от диабет. Фаталните изходи често са свързани с ваксинация, вирусни инфекции и други екзогенни имуностимулиращи ефекти.

Лабораторни находки на синдром на Х-свързана имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия

Съотношението CD4+/CD8+ на Т-лимфоцитните субпопулации в периферната кръв е нормално при повечето пациенти. Броят на HLA-DR+ и CD 25+ Т-клетките е повишен. Пролиферативният отговор на лимфоцитите към митогени е леко намален или нормален. Стимулирането на лимфоцити с митогени in vitro води до повишена експресия на IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и намалена експресия на INF-γ. При повечето пациенти серумните концентрации на имуноглобулини IgA, IgG и IgM са нормални, само в изолирани случаи са установени хипогамаглобулинемия, намалено производство на специфични антитела след ваксинация и намалена пролиферативна активност на Т-клетките. Концентрацията на IgE е повишена. Често се открива еоинофилия. При повечето пациенти се откриват автоантитела; това са антитела към панкреатични островни клетки, инсулин, глутаминова киселина декарбоксилаза (GAD), гладка мускулатура, еритроцити, чревен епител, глиадин, бъбречни антигени, тироидни хормони и кератиноцити.

Хистологичното изследване разкрива атрофия на чревната лигавица, инфилтрация на lamina propria и субмукозния слой от възпалителни клетки. Възпалителна инфилтрация е налична в много органи. В панкреаса - огнища на възпаление и намаляване или липса на островни клетки; в черния дроб - холестаза и мастна дегенерация; в кожата - инфилтрация от имунни клетки и промени, характерни за псориатична дисплазия; в бъбреците - тубулоинтерстициален нефрит, фокална тубулна аплазия, мембранозна гломерулопатия и гранулирани имунни отлагания в базалните мембрани на гломерулите и тубулите.

Лечение на синдром на Х-свързана имунна дисрегулация, полиендокринопатия и ентеропатия

Хроничната имуносупресивна терапия, включително циклоспорин А, такролимус, кортикостероиди, инфликсимаб и ритуксимаб, има положителен ефект при някои пациенти. Дългосрочната употреба на такролимус е ограничена поради токсичност. В повечето случаи, въпреки лечението, заболяването продължава да прогресира стабилно.

Трансплантация на стволови клетки е извършена само при малък брой пациенти и наличните резултати не ни позволяват да преценим нейната ефективност при IPEX синдром.