Вродени неутропении

Неутропенията се определя като намаляване на броя на циркулиращите неутрофили в периферната кръв под 1500/mcl (при деца на възраст от 2 седмици до 1 година долната граница на нормата е 1000/mcl). Намаляване на неутрофилите до по-малко от 1000/mcl се счита за лека неутропения, 500-1000/mL - за умерена, по-малко от 500 - за тежка неутропения (агранулоцитоза).

Разграничават се вродена и придобита неутропения.

Основните форми на вродена неутропения включват две редки заболявания, свързани с първичен дефект в производството на неутрофили - тежка вродена неутропения (ТВКН) и циклична неутропения (ЦН). Резултатите от молекулярно-генетични изследвания през последното десетилетие показват общ генетичен дефект, който е в основата на двете заболявания.

Тежка вродена неутропения

Патогенеза

Тежката вродена неутропения е генетично хетерогенен синдром с автозомно доминантен модел на унаследяване. Представители и на двата пола са засегнати с еднаква честота. Най-често срещаният генетичен дефект при пациенти със SCN е мутация в гена ELA2 (локализиран на хромозома 19 p13.3), кодиращ неутрофилната еластаза ELA-2. Мутации в този ген се откриват и при циклична неутропения. При SCN мутациите се срещат по цялата дължина на гена BLA2. Молекулярният скрининг на гена ELA2 при пациенти е разкрил около 30 различни мутации. Неутрофилната еластаза, ксеринова протеаза, се съдържа в първичните гранули на неутрофилите и се синтезира на стадий на промиелоцитите. Точната роля на този ензим остава неясна, но се предполага, че промиелоцитите с мутантна неутрофилна еластаза претърпяват ускорена апоптоза в костния мозък.

Освен това, в редки случаи на SCN се откриват мутации в гените GFII (фактор, активиращ неутрофилната еластаза) и 6-CSFR, кодиращи G-CSF рецептора. Синдром на Костман

Синдромът на Костман е вариант на SCN, който се наследява по автозомно-рецесивен начин.

През 1956 г. Р. Костман е един от първите, които описват случай на вродена агранулоцитоза при шест деца от кръвен брак, в шведско семейство с проследимо автозомно-рецесивно унаследяване на заболяването. При всички пациенти неутропенията е била свързана с блокиране на миелопоезата на промиелоцитния стадий. През 1975 г. е публикувано описание на още 10 случая в Швеция. Към днешна дата е известен само един оцелял представител на „семейство Костман“, в което след 1975 г. са родени още 5 деца.

Х-свързана неутропения (XLN)

В литературата са описани няколко случая на Х-свързана неутропения. Двама от тези пациенти са имали мутация в гена WASP, ген, засегнат при пациенти със синдром на Уискот-Олдрич. Интересното е, че въпреки мутациите в същия ген, пациентите с XLN нямат тромбоцитопения или други характеристики на синдрома на Уискот-Олдрич. Предполага се, че мутацията в XLIM води до трайно активиране на WASP протеина. Самата патогенеза на неутропенията обаче е неизвестна.

Симптоми на Х-свързана неутропения

Първите признаци на тежка вродена неутропения се появяват през първите месеци от живота. В неонаталния период могат да се наблюдават епизоди на немотивирана треска, локални огнища на бактериална инфекция на кожата, подкожната тъкан, продължително заздравяване на пъпната рана и гноен омфалит. Отбелязват се лимфаденит и хепатоспленомегалия. Типична проява на заболяването е рецидивиращ тежък улцерозен стоматит и гингивит. Пациентите страдат от гноен отит, тежки инфекции на дихателните пътища, рецидивираща пневмония, белодробни абсцеси, инфекции на пикочните пътища и инфекции на стомашно-чревния тракт. Без адекватна терапия се развиват тежки септични процеси, сепсис, чернодробни абсцеси и перитонит. Типичните патогени включват различни щамове на Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli и Clostridia. В допълнение към инфекциозните прояви са възможни забавяне на растежа и физическото развитие.

Кръвните изследвания от първите месеци от живота показват изразена неутронепия, като в повечето случаи броят на неутрофилите не надвишава 200/mL, дори при тежка инфекция. Обикновено се наблюдават моноцитоза, повишен брой тромбоцити и лека анемия. Общият брой на левкоцитите често е нормален поради моноцитоза. Протеинограмата показва хипергамаглобулинемия, нивото на комплемента е нормално в повечето случаи. Не се откриват антинеутрофилни антитела. При изследване на фагоцитната функция на неутрофилите, показателите на супероксидния метаболизъм са близки до нормалните, капацитетът за абсорбция и смилане не са нарушени. За разлика от здравите донори, неутрофилите на пациентите експресират CD64+ (FcyR1 рецептор), експресията на CD16+ FcyIII рецептора е намалена. Отговорът към IL-8 също е намален.

При изследване на костния мозък на фона на миелоидна хиперплазия се открива увеличен брой миелобласти, прекъсване на зреенето на ниво промиелоцити, често се среща еозинофилия. Цитогенетичното изследване разкрива нормален кариотип на клетките на костния мозък.

Всички пациенти със SCN са с висок риск от развитие на миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия, но връзката между тези усложнения и терапията с G-CSF остава неясна. Според френския регистър, който включва повече от 350 пациенти с вродена тежка неутропения, честотата на трансформация в остра миелоидна левкемия е приблизително 2% годишно. При тази група пациенти не е наблюдавана връзка между злокачествената трансформация на заболяването и възрастта, пола, продължителността на лечението или дозата на G-CSF.

Тези данни показват необходимостта от непрекъснато наблюдение на пациентите, включително редовен клиничен преглед, мониторинг на лабораторните параметри и миелографии поне веднъж годишно.

Лечение на Х-свързана неутропения

Резултатите от клинични изпитвания с използване на глюкокортикостероиди, андрогени, литиеви препарати, интравенозен имуноглобулин показват тяхната неефективност. Препаратите на гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF), използвани от края на 80-те години, значително подобряват протичането на заболяването при повечето пациенти. Началната дневна доза обикновено е 3-5 мкг/кг, след което се избира ефективна доза и честота на приложение на лекарството. В някои случаи е необходимо значително увеличение на дозата, достигайки 100 мкг/кг на ден или повече. Дългосрочните наблюдения на пациенти, получаващи G-CSF терапия, показват, че те не изпитват намаляване на ефективността на лечението, свързано с образуването на антитела и изчерпване на костния мозък. Сред страничните ефекти най-често срещаният е грипоподобен синдром, около 5% от пациентите развиват лека или умерена тромбоцитопения. В някои случаи обаче G-CSF терапията е неефективна. Такива случаи са индикация за трансплантация на костен мозък и периферни стволови клетки.

Важен компонент от лечението на пациента е адекватната антибактериална терапия, предписана, наред с други неща, профилактично.

Прогноза

Протичането на заболяването е тежко; без адекватна терапия повечето пациенти умират в ранна възраст, смъртността достига 70%.

Циклична неутропения

Цикличната неутропения също е рядко заболяване и се характеризира със значително (под 200/mL) намаление на броя на неутрофилите в периферната кръв, настъпващо с периодичност от около 3 седмици. Честотата в популацията е приблизително 1-2 случая на 1 милион. Представителите и на двата пола са засегнати с еднаква честота.

Патогенеза на цикличната неутропения

Заболяването се среща спорадично или има автозомно-доминантен модел на унаследяване. Както бе споменато по-горе, то се основава на мутация в гена ELA2. При спорадични случаи на циклична неутропения, мутациите обикновено са локализирани в интрон 4 на гена. Ускорената апоптоза на неутрофилните прекурсори, по-изразена при SCN, е честа характеристика на тези заболявания.

Много аспекти на патофизиологията на тези заболявания остават неясни, по-специално, няма точно обяснение за цикличността на неутропенията. Възможно е цикличност да се наблюдава в случаи на умерено ускорение на апоптозата, при което няма загуба на значителен брой прекурсори, както се наблюдава при SCN. По този начин, различните фенотипове на заболяванията могат да зависят от специфични мутации, които определят скоростта на апоптоза на миелоидните прекурсори.

Не е напълно ясно защо трансформацията в ОМЛ се наблюдава само при тежка вродена неутропения. Вероятно, в отговор на значителната загуба на миелоцити в костния мозък на пациенти със SCN, се наблюдава по-интензивно освобождаване на стволови клетки, които са по-податливи на левкемична трансформация.

Симптоми на циклична неутропения

В сравнение с тежката вродена неутропения, цикличната неутропения има по-благоприятен ход. Първите признаци на заболяването се появяват през първата година от живота. Клиничната картина се характеризира с рецидивиращи бактериални инфекции с различна локализация с определена периодичност. Периодичността е от 14 до 36 дни, при 70% от пациентите - 21 дни. Епизодите на неутропения обикновено продължават от 3 до 10 дни, след което броят на неутрофилите се връща към нормални или субнормални стойности. По време на неутропения броят на моноцитите се увеличава. При пациенти с фебрилна треска се наблюдават инфекциозни и възпалителни лезии на кожата, дълбоките тъкани, лимфаденит, парапроктит. Развиват се тежки улцерозни лезии на пародонта, афтозен стоматит, глосит, гингивит. Засягат се и различни части на дихателните пътища, отитът рецидивира. Сред етиологично значимите са: гнойна флора, патогени на опортюнистични инфекции, гъбички. Най-голямата заплаха за живота е анаеробната бактериемия, причинена от Clostridium spp., която е причина за деструктивен ентероколит и перитонит.

Лечение на циклична неутропения

Повечето случаи на циклична неутропения реагират на терапия с G-CSF, прилагана в доза от 2-3 mcg/kg на ден, ежедневно или през ден (при някои пациенти - 2 пъти седмично). Приложението на G-CSF не повлиява цикличността на заболяването, но може да намали продължителността на неутрализиращите епизоди и тежестта на неутропенията.

За разлика от пациентите с тежка вродена неутропения, не е наблюдавана трансформация на заболяването в ОМЛ.

В допълнение към описаните форми на вродена тежка неутропения, съществуват голям брой вродени синдроми, една от проявите на които е неутропенията.

Избрани вродени синдроми, свързани с неутропения

Синдром	Вид наследяване	Джийн	Клинична картина
Синдром на Гилер IgM (HIGM1)	Училищна възраст	Гр39	Комбиниран имунодефицит, неутропения с различна тежест (известни са циклични форми)
Ретикуларен ДНК генезис		Неизвестен	Комбиниран имунодефицит, неутропения, анемия
Синдром на WHIM	Допълнена реалност	CXCR4	Хипогамаглобупинемия, неутропения, брадавици, рецидивиращи бактериални инфекции
Синдром на Чедиак-Хигаши	Допълнена реалност	ЛИСТ	Неутропения, албинизъм, гигантски цитоплазмени гранули, лимфохистиоцитна инфилтрация, тромбоцитопагария, NK клетъчна дисфункция
Синдром на Швахман-Деймънд (Швахман - Диамант)	Допълнена реалност		Неутропения, апластична анемия, скелетни аномалии, забавяне на растежа, панкреатична недостатъчност
Синдром на Барт	Училищна възраст	ТАЗ	Неутропения, често циклична, кардиомиопатия, амонячна ацидурия
Дисморфия на синдрома на Коен	Допълнена реалност	COH1	Неутропения, умствена изостаналост,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]