Дефекти в адхезията на левкоцитите

Адхезията между левкоцитите и ендотела, други левкоцити и бактерии е необходима за осъществяването на основните фагоцитни функции - движение до мястото на инфекцията, комуникация между клетките, формиране на възпалителната реакция. Основните адхезионни молекули включват селектини и интегрини. Дефектите на самите адхезионни молекули или протеини, участващи в предаването на сигнала от адхезионните молекули, водят до изразени дефекти в антиинфекциозния отговор на фагоцитите. През последните години са описани няколко подобни дефекта, но първият от описаните в тази група и най-типичният по своите клинични прояви е дефект на левкоцитната адхезия I.

Патогенеза на дефекти на левкоцитната адхезия

LAD I е автозомно-рецесивно заболяване, причинено от мутация в гена на общата верига от семейството бета-2 интегрини - CD18. Генът се нарича ITGB2 и е разположен на дългото рамо на хромозома 21. Интегрините са трансмембранни протеини, присъстващи на повърхността на всички левкоцити. Те са необходими за плътното прилепване на левкоцитите (предимно неутрофилите) към ендотела и последващата им трансендотелна миграция към мястото на инфекцията. Дефект в бета веригата на CD18 интегрините води до липса на експресия на целия рецептор, което води до неадекватна миграция на неутрофилите.

Симптоми на дефекти на адхезията на левкоцитите

Към днешна дата са описани над 600 случая на заболяването. Инфекциите засягат предимно кожата и лигавиците. Пациентите имат параректални абсцеси, пиодермия, отит, улцерозен стоматит, гингивит, пародонтит, водещи до загуба на зъби. Пациентите страдат също от респираторни инфекции, асептичен менингит и сепсис. Първата проява на заболяването често е късна загуба на пъпната връв (повече от 21 дни) и омфалит. Повърхностните инфекции често водят до некроза, като характерен признак на заболяването е липсата на гнойно образувание с изразена неутрофилия в периферната кръв. Често се образуват хронични, дългосрочно незарастващи улцерозни лезии. Основните патогени са S. aureus и грам-отрицателни бактерии. Някои пациенти имат тежки гъбични инфекции. Честотата на вирусните инфекции не е повишена.

Клиничните прояви са значително по-леки при пациенти с някои миссенс мутации, които показват ниска експресия на CD18 (2,5-10%). Тези пациенти обикновено се диагностицират по-късно и може да не страдат от животозастрашаващи инфекции. Въпреки това, дори и при леки случаи се наблюдават левкоцитоза, лошо заздравяване на рани и тежко пародонтално заболяване.

Носителите на мутации имат 50% експресия на CD18, което не е клинично очевидно.

Диагностика на дефекти в адхезията на левкоцитите

Патогномоничният признак на заболяването е левкоцитоза (15-160 x 10 ⁹ /l) с 50-90% неутрофили. При провеждане на функционални тестове се разкриват нарушения в миграцията на неутрофилите (кожен прозорец), адхезия на гранулоцити към пластмаса, стъкло, найлон и др., както и значително намаляване на комплемент-зависимата фагоцитоза. Други тестове за неутрофилни функции обикновено са нормални.

Флоуцитометричното изследване на неутрофилите разкрива липса или значително намаляване на експресията на CD18 и свързаните с него молекули CD11a, CD11b и CD11c върху неутрофили и други левкоцити. Описани са обаче няколко случая на нормална експресия на CD18 при наличие на пълната му дисфункция.

Лечение на дефекти на адхезията на левкоцитите

ХСКТ е лечението на избор. Освен това, пациентите със синдром на LAD, поне тип I, са до известна степен идеални кандидати за трансплантация, тъй като адхезионните молекули играят ключова роля в отхвърлянето на присадката. Съответно, дефект в тези молекули усложнява отхвърлянето на присадката и осигурява нейното присаждане. Разбирането на същността на LAD I доведе в началото на 90-те години на миналия век до разработването на фармакологична профилактика на отхвърлянето с помощта на моноклонални антитела (MAb) към LFA1, метод, който е доказал своята ефективност при пациенти с различни показания за ХСКТ. По този начин, въвеждането на анти-LFAl MAb води до изкуствен адхезионен дефект, т.е. всъщност „емулира“ синдрома на LAD при пациента, намалявайки вероятността от отхвърляне. Този метод е особено успешен при група пациенти с априори висок потенциал за отхвърляне, например при хемофагоцитни лимфохистиоциози. В допълнение към ХСКТ, един от подходите за лечение на пациенти с LAD е борбата с инфекциите, които изискват ранна и масивна антибактериална терапия. Превантивната антибактериална терапия не намалява значително честотата на инфекциите.

Генната терапия е била неуспешна при двама пациенти.

Прогноза

Без HSCT, 75% от децата с тежка LAD I не доживяват след 5-годишна възраст.

[ 1 ], [ 2 ]