Прионни заболявания: причини, симптоми, диагноза, лечение

Прионовите болести са група невродегенеративни заболявания, характеризиращи се с прогресивно увреждане на мозъка и смърт.

Код по МКБ-10

A81.9. Бавно протичащи вирусни инфекции на централната нервна система, неуточнени.

Какво причинява прионовите заболявания?

Причината за прионовите заболявания при хората и животните е протеин, наречен прион - конформер (конформационна форма) на нормален клетъчен протеин, намиращ се в тялото на всички бозайници и хора. В човешкото тяло генът, кодиращ синтеза на клетъчен прионов протеин, се обозначава като PRNP. Неинфекциозният, „клетъчен“ прионов протеин обикновено се обозначава като PrP ^c (индексът „C“ е началната буква на английската дума cell - клетка ). „Клетъчният“ прионов протеин участва в предаването на физиологични сигнали, взаимодействайки с компонентите на синапсите, т.е. участва във функционирането на клетъчните сигнални системи, по-специално невроните. Полуживотът на PrP ^c е 4-6 часа.

За обозначаване на конформационната форма на клетъчния прионов протеин, която притежава инфекциозни свойства, се използва обозначението PrP ^Sc. Инфекциозността на прионовия протеин се обозначава с първите букви на най-често срещаното прионово заболяване - скрейпи - "Sc" (от английското scrapie). Инфекциозните форми на прионите са нискомолекулни (молекулно тегло 27-30 kDa) протеинови частици, понякога обозначени като PrP27-30. Дължината на тяхната полипептидна верига е 253-254 аминокиселинни остатъка.

Процесът на натрупване на инфекциозен прионов протеин се причинява от контакт на две молекули - изходния протеин PrPc ^и инфекциозния прионов протеин PrPsc ^. В процеса на взаимодействие с нормалния клетъчен протеин PrPc ^, инфекциозният протеин индуцира структурни (конформационни) промени в него и го превръща в подобен, необратимо инфекциозен протеин. По този начин, процесът на натрупване на инфекциозен прионов протеин протича не в резултат на синтеза на ^{молекули PrPsc в заразения организъм, а в резултат на конформационни промени на нормални молекули PrPc,вече} присъстващи в организма. Процесът на натрупване на инфекциозен прионов протеин има лавинообразен характер.

Ако клетките са заразени с единични инфекциозни молекули, броят на образуваните през деня PrP ^Sc молекули достига 500-1000, през годината - до половин милион. Това е неизмеримо по-малко в сравнение със скоростта на размножаване на бактерии и вируси (много милиони частици за часове), което обяснява дългия инкубационен период на прионовите заболявания.

Прионите от различни животински видове имат значителни разлики в първичната си структура. Тъй като инфекциозният прион само инициира процеса на превръщане на нормалния клетъчен хомолог в PrPS, инфекциозният процес води до образуването на приони с първична структура, характерна само за този вид. Получени са молекулярно-биологични доказателства за приони, преодоляващи междувидови бариери и способност за адаптация към нов гостоприемник, т.е. доказана е възможността за предаване на причинителя на прионовите инфекции от животни на хора.

Морфология на прионите

Прионите в инфектираните клетки се намират главно в микрозомалната фракция. Морфологично, прионите в телесните тъкани са представени от полимерна форма (агрегирани молекули на инфекциозния прионов протеин PrP27-30) и изглеждат като пръчковидни елементи (фибрили). По отношение на ултраструктурните и хистохимичните свойства те са идентични с амилоида, но този амилоидоподобен материал е неинфекциозен, тъй като само отделни прионови молекули имат инфекциозни свойства.

Физикохимични свойства на прионите

Прионите се характеризират с необичайно високо ниво на устойчивост на химични и физични фактори, което не е типично дори за термостабилните протеини. Прионите са стабилни при температура от 90°C за 30 минути и се инактивират само чрез автоклавиране за 30 минути при 135°C. Инфекциозните прионови молекули са хидрофобни и имат изразена склонност към агрегиране помежду си и с клетъчни протеини и структури. Прионите (PrP₂Sc₄ ⁾ са устойчиви на следните физични влияния и реагенти: алдехиди, нуклеази, органични разтворители, нейонни и йонни детергенти, ултравиолетово облъчване и йонизиращо лъчение.

Патогенеза на прионните заболявания

Първичното размножаване на прионите се осъществява в дендритни клетки, лимфни жлези, слезка и тимуса. PrP ^Sc се натрупва в клетките, натрупвайки се в цитоплазмени везикули. Прионите могат да се разпространяват чрез аксонален транспорт, от слезката през гръдния лимфен канал и по-нататък по нервните стволове, причинявайки увреждане на мозъка и горния гръбначен мозък. Разликите в щамовете се проявяват в продължителността на инкубационния период, топографията на засегнатите мозъчни структури и специфичността по отношение на гостоприемника.

Характеризира се с пълна липса на имунен отговор и възпалителна реакция на организма гостоприемник към инфекцията, което предопределя хронично, прогресиращо протичане на заболяването без ремисии.

Прионите индуцират апоптоза на инфектираните клетки. Доказана е способността на молекулите PrP ^{Sc да блокират репликацията на митохондриалния геном и да причиняват тяхната дегенерация. Натрупването на PrPSc} в синаптичните структури и свързаната с това дезорганизация на синапсите може да е причина за развитието на дълбоки неврологични дефекти и деменция. В морфологично отношение се отбелязват общи черти при всички прионни заболявания. Поради увреждащото действие на прионите настъпват вакуолизация и смърт на неврони, в резултат на което мозъкът визуално прилича на гъба (спонгиоформна дегенерация). Макроскопски се определя церебрална атрофия. Хистологично се откриват спонгиформна дегенерация, атрофия и загуба на нервни клетки, пролиферация на глия (астроцитна глиоза), смърт на влакна на бялото вещество (левкоспонгиоза), амилоидни плаки, съдържащи прионов протеин, и липса на възпалителни реакции. Заболяванията от тази група се различават патохистологично по съотношението на интензивността на спонгиозата, амилоидозата и глиозата в мозъчната тъкан, освен това всяко от тези заболявания има значителни клинични и епидемиологични характеристики. За разлика от вирусните бавни инфекции, няма процес на демиелинизация.

Какви са симптомите на прионовите заболявания?

Синдром на Gerstmann-Sträussler-Scheinker

Синдромът на Герстман-Щрайслер-Шайнкер е рядко фамилно заболяване, класифицирано като генетично обусловена форма на спонгиформна енцефалопатия с автозомно доминантен тип на унаследяване (мутации в гена PRNP). Заболяването се регистрира с честота 1 случай на 10 милиона души от населението. Клиничните прояви на заболяването се регистрират в 3-то или 4-то десетилетие от живота. За разлика от болестта на Кройцфелд-Якоб, деменцията може да не се прояви. Първоначалните прояви на заболяването са церебеларни нарушения. В зависимост от локализацията на мутацията в PRNP, в напредналия стадий на заболяването могат да доминират церебеларни или екстрапирамидни нарушения, парализа на погледа или глухота и слепота. Продължителността на заболяването е 4-5 години.

Фамилна фатална инсомния

Синоним: фатално фамилно безсъние.

За първи път описана през 1986 г. Фамилната фатална инсомния е рядко заболяване, наследено по автозомно доминантен модел. Това заболяване се характеризира с мутация в кодон 178, която е регистрирана и при пациенти с болест на Кройцфелд-Якоб. Кое заболяване ще се развие зависи от това коя аминокиселина е в позиция 129: ако е метионин, тогава се развива фамилна фатална инсомния, ако е валин, тогава се развива болест на Кройцфелд-Якоб. Описано е семейство, в което е регистрирана мутация в кодон 183. До 2003 г. са описани 26 семейства от италиански и италиано-американски семейства. Заболяването може да дебютира на възраст от 25 до 71 години и има променлив ход (от 6-13 месеца до 24-48 месеца). Основните симптоми на заболяването са: нелечима инсомния, загуба на циркадни ритми, двигателни нарушения и деменция. Ранните симптоми включват вегетативни нарушения: промени в изпотяването и слюноотделянето, запек, хипертония, тахикардия, тахипнея и понякога треска. Гъбестите лезии в мозъчната кора са редки и са локализирани главно в таламичните ядра.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Куру

Код по МКБ-10

A81.8. Други бавно протичащи вирусни инфекции на централната нервна система.

Симптоми на куру

Куру е първото прионово заболяване, чиято инфекциозност е доказана чрез експериментално заразяване на маймуни с биологичен материал, получен от хора. Куру е ендемична бавнопротекуща инфекция, срещаща се в източната част на Нова Гвинея. Заболяването е открито за първи път през 1953 г. и след това е описано от американския изследовател Д. Гайдушек през 1957 г. Заболяването е идентифицирано при племената Форе, които са практикували ритуален канибализъм. Представители на тези племена, включително деца, са яли мозъците на предците си без да ги готвят. Когато традициите на канибализма са премахнати със закон, честотата на заболяването на острова рязко спада и в края на 20-ти век случаи на заболяването са регистрирани само при хора, родени преди 1956 г., когато канибализмът е официално премахнат. Заболяването може да започне на възраст от 5 до 60 години и повече. Инкубационният период е дълъг, от 5 до 30 години (средно 8,5 години). Централният клиничен симптом на това заболяване е прогресивна церебеларна атаксия. След това се присъединяват дизартрия, тремор на главата, неконтролируем смях („куру“ се превежда като „смее се“ или „трепери от страх“). Заболяването продължава от 4 месеца до 3 години. Пациентите умират от дихателна недостатъчност или бронхопневмония на фона на тежка мускулна хипотония и мускулна слабост. Деменцията се среща само в късните стадии на заболяването. ЕЕГ обикновено е непроменена. Аутопсията разкрива атрофия на малкия мозък, предимно на червея. Микроскопски най-големите промени също са локализирани в малкия мозък. Те се изразяват в загуба на неврони, глиоза и амилоидни плаки. В мозъчната кора промените са представени от лека спонгиоза на невроглията.

Класификация на прионните заболявания

Известни са 4 нозологични варианта на прионовите заболявания при хората:

• Болест на Кройцфелд-Якоб (спорадични, фамилни и инфекциозни форми) - ятрогенен и нов вариант:
• Синдром на Gerstmann-Sträussler-Scheinker;
• фатална инсомния с фатален произход;
• куру.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Как се диагностицират прионните заболявания?

Диагностиката на прионовите заболявания не е разработена.

ЕЕГ. Установено е, че 60-80% от пациентите с болестта на Кройцфелд-Якоб имат генерализирани дву- или трифазни комплекси с честота 0,5-2,0 Hz, повтарящи се с честота 1 път в секунда (подобни ЕЕГ характеристики се срещат и при други патологии на мозъка). Отрицателният ЕЕГ резултат обаче не може да служи като основа за отмяна на диагнозата болест на Кройцфелд-Якоб.

Ядрено-магнитният резонанс (ЯМР) има ниска диагностична стойност, тъй като при 80% от изследваните се регистрират неспецифични сигнали. ЯМР обаче ни позволява да открием мозъчна атрофия, чиято тежест се влошава с напредването на заболяването.

Изследване на цереброспиналната течност. Възможно е да се тества за наличие на невроспецифичния протеин 14-3-3. Това изследване чрез ELISA или Western blot показва добра чувствителност и специфичност при спорадични случаи на болестта на Кройцфелд-Якоб както в ранните, така и в късните стадии на заболяването. При фамилни форми и ятрогенна болест на Кройцфелд-Якоб този метод е по-малко информативен (специфичността е около 50%).

Кръвни изследвания. Възможно е идентифициране на приони чрез имуноблотинг в периферни лимфоцити.

Молекулярно-генетични изследвания. Понастоящем са разработени методи за имуноблотинг, използващи моноклонални антитела (MKA-15BZ), които позволяват разпознаването на PrP ^Sc и PrP ^c.

PCR методите се използват за извършване на секвениране на човешкия геном и анализ на локализацията на PRNP генните мутации.

Изследване на аутопсичен материал. Разкриват се статусна спонгиоза (форми на вакуолизация на нервната тъкан), признаци на церебрална амилоидоза, образуване на характерни амилоидни плаки.

Биологични диагностични методи. Трансгенни мишки, носещи гена, кодиращ нормален човешки PrP, се препоръчват от СЗО за тестване на инфекциозната активност на материали, за които се подозира, че са замърсени с приони.

Диференциална диагноза на прионови заболявания

Диференциалната диагностика на прионните заболявания, включително болестта на Кройцфелд-Якоб, се провежда с всички заболявания, една от проявите на които е деменция: болест на Алцхаймер, васкулит, невросифилис, стрептококов менингит, херпесен енцефалит, миоклонус епилепсия, болест на Паркинсон и др.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Лечение на прионови заболявания

Няма лечение за прионови заболявания.

Пациентите с клинични прояви са инвалидизирани. Прионовите заболявания имат неблагоприятна прогноза, заболяването завършва със смърт.

Как да се предотврати прионните заболявания?

Методи за дезинфекция, препоръчани за практическо приложение в болници и насочени към инактивиране на приони

По отношение на прионите, ефективността на метода на инактивиране може да се счита за доказана само след третиране на инфекциозния материал с инактивиращи агенти, последвано от интрацеребрално инфектиране на лабораторни животни с тази третирана проба. Тъй като все още не е постигнат консенсус относно максималната продължителност на инкубационния период, е невъзможно да се прецени и липсата на остатъчна инфекциозна активност на пробата, третирана с инактиватори. Понастоящем няма законодателно приет метод за титруване на инфекциозната активност на прионите.

В момента СЗО препоръчва три вида обработка на медицински инструменти за многократна употреба:

• физическа обработка: автоклавиране при 134-138 °C за 18 минути;
• химическа обработка: накисване в 1 N разтвор на NaOH за 1 час при 20 °C;
• химическа обработка: накисване в 2,5-12,5% разтвор на белина за 1 час при 20°C.

Обработката на патологични проби представлява известен риск, така че лабораторният персонал е строго задължен да изгаря всички инструменти за еднократна употреба заедно с пробите от изследвания материал.

Използваните материали, свързани с лечението на пациент с болест на Кройцфелд-Якоб (CJD) или пациент с риск от заразяване с болест на Кройцфелд-Якоб, се изгарят незабавно.

Ако при пациент се подозира болест на Кройцфелд-Якоб, ендоскопското оборудване трябва да бъде поставено под карантина. В случай на порязване или пробождане на кожата на медицинския работник по време на медицински процедури, на пациент с болест на Кройцфелд-Якоб се препоръчва да третира раната на медицинския работник с белина (12,5% концентрация) в продължение на 5-10 минути след обилно изплакване. В случай на контакт на замърсен материал с очите, е необходимо очите да се изплакнат обилно и непрекъснато с вода или изотоничен разтвор на натриев хлорид.

Прионовите заболявания не могат да бъдат предотвратени при извънредна ситуация, т.е. не е разработена спешна превенция на инфекцията на персонала.