Неврофиброматоза: причини, симптоми, диагноза, лечение

Неврофиброматозата (болест на Реклингхаузен) е наследствено заболяване, характеризиращо се с малформации на екто- и мезодермалните структури, предимно на кожата, нервната и скелетната система, с повишен риск от развитие на злокачествени тумори.

Неврофиброматозата е сравнително често срещано, силно пенетрантно, автозомно доминантно наследствено заболяване с променлива експресивност, принадлежащо към групата на факоматозите. Доказана е висока честота (почти половината от случаите) на нови мутации. Според класификацията на VM Riccardi (I982) се разграничават седем типа на заболяването. Най-често срещаният (85% от всички случаи) е тип I (син.: класическа неврофиброматоза, периферна неврофиброматоза, болест на Реклингхаузен), чийто генен локус е 17q 11.2. Доказана е и генетичната независимост на тип II (централна неврофиброматоза, двустранна акустична неврома), генният локус е 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини и патогенеза на неврофиброматозата

Болестта на Реклингхаузен е автозомно доминантно заболяване, генният локус е 17q 11.2. Заболяването се причинява от спонтанна мутация на гена. Липсата на неврофиброматоза в резултат на генна мутация може да допринесе за началото на туморния процес. Повечето случаи са резултат от нови мутации, главно от бащин произход.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патоморфология на неврофиброматозата

Неврофибромите се намират в дермата и горната част на подкожната тъкан, нямат капсула, състоят се от вретеновидни и заоблени клетки. Повечето тумори имат много тъканни базофили. Стромата съставлява значителна част от тумора. Тя е представена от рехаво разположени колагенови влакна, чиито снопове са преплетени, отиват в различни посоки, бледо оцветени с еозин, както и от тънкостенни съдове. Тъканните базофили и макрофаги са разположени периваскуларно. Имуноморфологичните изследвания показват, че в стромата преобладават колаген тип I и III. Наличието на голямо количество колаген тип III показва незрялост на тумора. Положителна реакция към S-100 протеина, маркер на неврогенни клетки, показва неврогенния произход на неоплазмата. Понякога се наблюдава мукоидна дистрофия на стромата в отделни области или в целия тумор, разкриваща се като метахромазия при оцветяване с толуидиново синьо. Описани са хистологични варианти на неврофиброма: миксоиден. съдържащ много муцин в стромата; плексиформен, състоящ се от множество неправилно оформени нервни снопчета, вградени в матрица, съдържаща променливо количество вретеновидни клетки, вълнообразни колагенови влакна, муцин и тъканни базофили; съдържащ структури, наподобяващи тактилни телца; пигментиран (или меланоцитен); наподобяващ изпъкнал дерматофибросарком.

Електронно-микроскопското изследване разкри, че кръглите клетки са подобни по структура на невролемоцитите, фината структура на вретеновидните клетки съответства на тази на периневралните фибробласти. Цитоплазмата на невролемоцитите съдържа аксони, непрекъсната базална мембрана с ширина 50-70 nm обгражда клетките. Периневралните фибробласти имат удължена форма, тънки биполярни израстъци, по протежение на клетъчната мембрана има пиноцитозни везикули, обградени от прекъсната, понякога многослойна базална мембрана. Базалната мембрана, обграждаща клетките, съдържа колаген тип IV и V и ламинин. И двата типа клетки, изграждащи тумора, са способни да синтезират проколаген. Някои автори отбелязват преобладаването на определени клетъчни елементи в неврофибромите. Описани са тумори, състоящи се изключително от невролемоцити или само от периневрални фибробластни клетки.

Хистологичното изследване на кожата от областта на петната тип „café au lait“ разкрива голямо количество меланин в базалните и супрабазалните спинозни епителни клетки. Пигментните гранули се намират както в меланоцитите, така и в епителните клетки. Гигантски гранули (макромеланозоми) със сферична или елипсоидна форма, разположени не само в базалния слой, но и по-високо, до stratum corneum, са характерни за неврофиброматозата. Електронно-микроскопското изследване на тези елементи показа, че меланоцитите се различават малко по структура от подобни нормални клетки. Те съдържат три вида меланозоми: малки меланозоми с нормална структура (те преобладават); по-големи гранулирани с умерена електронна плътност с компактен център и макромеланозоми - гигантски пигментни гранули. Макромеланозоми обикновено са разположени близо до ядрото, състоят се от електронно-плътна матрица, покрити с електронно-плътна мембрана кръгли тела с диаметър 40-50 nm с по-малко плътни гранули вътре и малки гранули със средна електронна плътност. Според броя и разпределението на тези компоненти се разграничават три вида макромеланозоми, които очевидно представляват различни етапи от тяхното развитие.

В областта на псевдоатрофичните петна е установено намаляване на броя на колагеновите влакна в дермата и периваскуларни клъстери от клетки, които са клетки от тип невролемоцит, обграждащи множество миелинизирани и немиелинизирани нервни влакна.

Хистологичното изследване на пигментните петна по дланите разкрива ограничена акантоза с удължаване на епидермалните израстъци, повишено съдържание на меланин в епидермиса без увеличаване на броя на меланоцитите. В подлежащата дерма са открити малки струпвания от вретеновидни клетки и вълнообразни колагенови влакна, наподобяващи миниатюрни неврофиброми.

Шваномите (невролемомите) са капсулирани тумори, съставени от удължени вретеновидни клетки (клетки на Шван) и фибриларен еозинофилен извънклетъчен матрикс.

Зоните на натрупване на успоредни редове от клетки се наричат Антони А зони. Успоредните редове от клетки, разделени една от друга от безклетъчно пространство, образуват характерни телца на Вероки. Зоните с едематозна муцинозна строма се наричат Антони В зони.

Хистогенеза на неврофиброматоза

Много въпроси на хистогенезата са спорни, причините за клиничния полиморфизъм на заболяването са неясни. Концепцията за неврокристопатия, предложена от Р. П. Боланд (1974), ни позволява да обясним полиморфизма на клиничните прояви с нарушение на развитието на невралния гребен, миграцията, растежа и диференциацията на неговите клетки. Клетките, произхождащи от невралния гребен, са локализирани в различни органи и системи, а тяхната дисфункция в един орган може да доведе до едновременна дисфункция в други тъкани.

Имунохистохимичните изследвания показват, че неврофибромните клетки са с неврогенен произход. Периневралните фибробласти могат да се диференцират от мезодермални елементи или от примитивен невроектодермален мезенхим. С помощта на тъканна култура е доказано, че периневралните фибробласти пролиферират под влиянието на фибробласт-стимулиращ фактор, но липсата на неговия стимулиращ ефект върху фибробластната култура на здрави индивиди показва, че туморните фибробласти се различават значително от нормалните фибробласти. H. Nakagawa et al. (1984) смятат, че макромеланозомите се образуват в процеса на разпадане на комплекси от обикновени меланозоми, сливащи се помежду си и с лизозоми, образувайки автофагозоми. В подкрепа на тази гледна точка са предоставени данни за наличието на киселинна фосфатаза в макромеланозоми, която е характерна за лизозомите, както и за откриване на макромеланозоми в други клетки (епителиоцити, интраепидермални макрофаги).

Хистопатология на неврофиброматозата

Неврофибромите се характеризират с пролиферация на вретеновидни клетки с вълнообразни ядра, фиброзни влакна, тънкостенни съдове, остатъци от нервни снопове, тъканни базофили, а в пигментни петна - гигантски пигментни гранули (макромеланозоми) и DOPA-позитивни меланоцити. В активния стадий на растеж на неврофибромите се наблюдава увеличение на количеството на киселинните мукополизахариди.

Симптоми на неврофиброматоза

Заболяването обикновено започва в детска възраст. Клиничната картина се характеризира с появата на пигментни петна и неврофиброми. Най-ранният признак са множество, овални, малки пигментни петна с гладка повърхност с жълтеникаво-кафяв цвят (цвят на „кафе с мляко“). Петната са разположени предимно по торса, в подмишниците и ингвиналните гънки. С възрастта размерът и броят на петната се увеличават. Вторият характерен симптом са неврофибромите (кожни и/или подкожни) под формата на безболезнени херниоподобни издатини с диаметър до няколко сантиметра. При палпиране на тумороподобни образувания пръстът сякаш попада в кухина (симптом на „попадане в кухина“ или феномен на „копче на звънец“). Те имат цвета на нормалната кожа, розово-синкави или кафеникави, мека консистенция или рядко плътни. Неврофибромите се локализират предимно по торса, но могат да се открият във всяка област. Понякога се наблюдава дифузна неврофиброматоза с прекомерна пролиферация на съединителната тъкан, кожата и подкожната тъкан с образуване на гигантски тумори (гигантски неврофиброми). Плексиформените неврофиброми често се появяват по хода на нервните стволове (черепномни нерви, нерви на шията и крайниците). Най-често те се трансформират в неврофибросаркоми (злокачествени шваноми). В областта на неврофибромите могат да се наблюдават нарушения на различни видове чувствителност. Субективно се усещат болка, парестезия, сърбеж. В момента, за да се постави диагноза, е необходимо да се вземе предвид наличието на два или повече от следните симптоми:

• шест или повече петна от цвят на кафе-о-лаит с диаметър над 5 мм при деца в предпубертетна възраст и над 15 мм при деца в постпубертетна възраст;
• два или повече неврофиброма от всякакъв вид или един плексиформен неврофибром;
• малки пигментни петна, наподобяващи лунички, в областта на подмишниците и слабинните гънки;
• глиом на зрителния нерв;
• два или повече Литови възела;
• дисплазия на крилото на клиновидната кост на черепа или изтъняване на кортикалния слой на тръбните кости със или без псевдоартроза;
• неврофиброматоза при роднини от първа степен.

В устната кухина, в областта на гръбначномозъчните коренчета, вътре в черепа могат да се наблюдават множество тумороподобни образувания, което се проявява със съответните симптоми. Заболяването често се комбинира с патологии на опорно-двигателния апарат, нервната, ендокринната и сърдечно-съдовата система.

Основните кожни симптоми на неврофиброматоза тип I са пигментни петна и неврофиброми. Най-ранният симптом са големи жълтеникаво-кафяви пигментни петна („кафе с мляко“), или вродени, или появяващи се скоро след раждането. Малки пигментни петна, наподобяващи лунички, се локализират главно в подмишниците и слабинните гънки. Неврофибромите (кожни и/или подкожни), обикновено множествени, обикновено се появяват през второто десетилетие от живота. Те имат цвета на нормалната кожа, розово-синкави или кафеникави. Над дълбоко разположените тумори е характерна херниирана издатина, при палпация на която пръстът пада сякаш в празнина. Плексиформените неврофиброми, които представляват дифузни тумороподобни израстъци по хода на нервните стволове, обикновено са вродени. Те могат да бъдат разположени както повърхностно - по хода на черепномозъчните нерви, нервите на шията и крайниците, така и дълбоко в медиастинума, ретроперитонеалното пространство, параспиналното пространство. Повърхностните плексиформени неврофиброми могат да имат вид на сакуларни висящи, масивни лобуларни тумори, често хиперпигментирани. В дълбочината им се палпират удебелени, извити нервни стволове (елефантиаза неврофиброматоза). Наличието на дълбок плексиформен неврофибром може да се посочи от големи, окосмени пигментирани петна, особено тези, пресичащи средната линия на тялото. Плексиформените неврофиброми най-често са склонни към злокачествено заболяване с развитието на неврофибросарком. Други кожни прояви, които понякога се наблюдават, са синкаво-сини и псевдоатрофични петна, меланотични петна по дланите и стъпалата, невриноми. При деца появата на ювенилни ксантогрануломи често съпътства развитието на миелоцитна левкемия.

Патологични промени могат да се наблюдават в почти всички органи и системи, най-често в органите на зрението, нервната, скелетната и ендокринната системи.

Диагнозата неврофиброматоза тип I изисква два или повече от следните признаци (СЗО, 1992): шест или повече петна тип „café-au-lait“ с диаметър над 5 mm при деца в препубертетна възраст и/или 15 mm при деца в постпубертетна възраст; два или повече неврофиброма от всякакъв тип или един плексиформен неврофибром; наличие на малки пигментирани петна, наподобяващи лунички, в аксиларните и ингвиналните гънки; оптичен глиом; два или повече възли на Лиш; дисплазия на сфеноидните крила или кортикално изтъняване на тръбните кости със или без псевдоартроза; наличие на неврофиброматоза тип I при роднини от първа степен съгласно същите критерии.

Въз основа на съотношението на основните кожни прояви, идентифицирахме 4 клинични форми на неврофиброматоза тип I: с наличие на предимно неврофиброми; големи пигментни петна; генерализирана дребнопетниста; смесена.

Развитието на неврофиброматоза тип II (централна) се свързва с отсъствието на първичния продукт на гена - шванома (мерлин), който вероятно инхибира растежа на тумора на ниво клетъчни мембрани. Кожните прояви могат да бъдат минимални: пигментни петна се срещат при приблизително 42% от пациентите, неврофиброми - при 19%. По-типични са болезнените, плътни и подвижни подкожни тумори - невриноми (шваноми). Двустранният неврином (шваном) на слуховия нерв се развива в почти всички случаи и причинява загуба на слуха, обикновено на възраст 20-30 години. Диагнозата неврофиброматоза тип II може да се постави при наличие на един от следните критерии: рентгенологично потвърден двустранен акустичен неврином; двустранен акустичен неврином при роднина от първа степен и наличие на някой от следните признаци при пробанда:

• едностранна акустична неврома;
• плексиформен неврофибром или два други тумора: менингиоми, глиоми, неврофиброми, независимо от тяхното местоположение;
• всеки вътречерепен или гръбначен тумор.

Тип III, или смесена (централно-периферна), неврофиброматоза се характеризира с тумори на централната нервна система, които се развиват на възраст 20-30 години и като правило прогресират бързо. Наличието на неврофиброми в дланите се счита за диагностичен критерий, който позволява диференцирането на заболяването от централна неврофиброматоза тип II, но според нашите данни неврофиброми по дланите и стъпалата се срещат при 24% от пациентите с неврофиброматоза тип 1.

Неврофиброматозата тип IV (вариант) се различава от централната неврофиброматоза тип II по по-многобройни кожни неврофиброми, по-голям риск от развитие на глиом на зрителния нерв, невролеми и менингиоми.

Неврофиброматоза тип V - сегментна неврофиброматоза, характеризира се с едностранни лезии (неврофиброми и/или пигментни петна) на който и да е кожен сегмент или част от него. Клиничната картина може да наподобява хемихипертрофия.

Неврофиброматозата тип VI се характеризира с липса на неврофиброми;
откриват се само пигментни петна.

Неврофиброматоза тип VII е вариант на заболяването с късно начало, характеризиращ се с появата на неврофиброми след 20-годишна възраст.

Чревната форма на неврофиброматоза се характеризира с развитието на чревни тумори при възрастни; симптоми, характерни за класическия тип I, рядко се наблюдават.

Пигментираните петна могат да бъдат част от синдрома на Лешке. Неврофиброматозата може да бъде свързана със синдром на Нунан, феохромоцитом и дуоденален карциноид.

Лечение на неврофиброматоза

Големите неврофиброми могат да бъдат отстранени хирургично.