Неврофиброматоза: причини, симптоми, диагноза, лечение

Неврофиброматоза (болест Реклингхаузен) - наследствено заболяване, характеризиращо малформация екто- и мезодерма структури, главно кожата, нервната и костни системи с повишен риск от злокачествени тумори.

Неврофиброматозата е сравнително честа, силно задържаща, наследена автозомна доминанта с променлива изразителност, заболяване, принадлежащо към групата на фамоматозите. Показана е висока честота (почти половината от случаите) на нови мутации. Според класификацията на VM Riccardi (1982 г.) се разграничават седем вида болести. Най-честата (85% от всички случаи) е тип I (син: класическа неврофиброматоза, периферна неврофиброматоза, болест на Реклингхаузен), генът е 17q 11.2. Оказва се генетична независимост на тип II (централна неврофиброматоза, двустранен неврином на слуховите нерви) и локусът на гена - 22qll-13.1.

[1], [2], [3], [4]

Причини и патогенеза на неврофиброматоза

Болестта на Реклингхаузен е автозомно доминантно заболяване, генният локус е 17q 11.2. Болестта се причинява от спонтанна мутация на гена. Липсата на неврофиброматоза в резултат на генната мутация може да допринесе за началото на туморния процес. Повечето от случаите са резултат от нови мутации, които са предимно от бащин произход.

[5], [6], [7]

Патоморфология на неврофиброматозата

Неврофибромите се намират в дермата и горната част на подкожната тъкан, нямат капсула, се състоят от вретеновидни и заоблени клетки. Повечето тумори имат много тъкани базофили. Струята представлява значителна част от тумора. Тя е представена от слабо подредени колагенови влакна, чиито връзки са преплетени, отиват в различни посоки, бледо са с еозин, а също и с тънкостенни съдове. Периваскуларно разположени тъкани базофили и макрофаги. Имуноморфологичните изследвания показват, че страта се доминира от колаген тип I и III. Наличието на голямо количество колаген тип III свидетелства за незрялостта на тумора. Положителната реакция към протеина S-100, маркер на неврогенни клетки, показва неврогенния произход на тумора. Понякога се наблюдава мукоидна дистрофия на стромата в някои области или в целия тумор, разкрива се под формата на метахромазия, когато се оцветява с толуидиново синьо. Известни са хистологични варианти на неврофиброма: myxoid. Съдържаща много муцин в стромата; плексиформен, състоящ се от множество нервни връзки от неправилна конфигурация. Затворени в матрица, съдържаща различни количества клетки с вретенообразна форма, гофрирани вълнообразни влакна, муцини и тъкани базофили; структура, която прилича на тактилни тела; пигментиран (или меланоцитен); припомнящ изпъкнал дерматофибросарком.

При изследване с електронен микроскоп беше установено, че закръглените клетки са сходни по структура с невролетоцити, фината структура на вретенообразни клетки съответства на тази на перинеурови фибробласти. В цитоплазмата на невролетоцити присъстват аксони, непрекъсната основна мембрана с широчина 50-70 nm обгръща клетките. Периневрално фибробласти имат продълговата форма, тънки биполярни процеси в хода на клетъчната мембрана са pinocytic везикули заобиколени от прекъснат, понякога многослоен базалната мембрана. Базалната мембрана, обграждаща клетките, съдържа видовете колаген IV и V и ламинин. И двата вида клетки, които изграждат тумора, са способни да синтезират проколаген. Някои автори отбелязват в неврофибромите преобладаването на някои клетъчни елементи. Тумори са тумори, състоящи се изключително от невролетоцити или само от клетки от тип перинеурален фибробласт.

Хистологично изследване на площ кожата петна на цвят "кафе с мляко" в базалните епителни клетки и nadbazalnyh бодлив разкрие голямо количество меланин. Пигмент гранули разположени в melanotsigah и в епителни клетки, са характерни за неврофиброматоза гигантски пелети (makromelanosomy) имат сферична или елипсовидна форма, които са разположени не само в базалния слой, но по-горе, докато роговия слой. Едно електронно микроскопско изследване на тези елементи показва, че меланоцитите имат малко по-голяма структура от тези на нормалните клетки. В тях има три вида на меланозомите: малки меланозомите конвенционална структура (те преобладават); Голяма гранулиран умерено електронната плътност на активен център и makromelanosomy - гигантски пигментни гранули. Makromelanosomy обикновено се намира в близост до ядрото се състои от матрица, кръгли клетки мембранни покрити електронно-плътен електронно-плътен с диаметри от 40-50 пМ, по-малко плътни гранули и фини гранули в средната електронна плътност. Според броя и разпределението на тези компоненти три вида macromelanosomes които очевидно замести различен етап на развитие.

В места на psevdoatroficheskih открива намаляване на броя на колагенови влакна в дермата и периваскуларни клетъчни струпвания, които представляват клетъчни типове neyrolemmotsitov околните множество миелираните и немиелинирани нервни влакна.

Хистологично пигментни петна по дланите идентифицирани с акантоза ограничен удължаване епидермални израстъци увеличи съдържанието на меланин в епидермиса, без увеличаване на броя на меланоцитите. В подлежащата дерма, малки натрупвания на вретеновидни клетки и гофрирани колагенни фибри приличат на миниатюрни неврофиброми.

Шванума (неиролемом) са капсулирани тумори, състоящи се от удължени вретеновидни клетки (Schwann клетки) и фибриларна еозинофилна междуклетъчна матрица.

Парцелите натрупване на паралелни редици от клетки се наричат Антъни А. Паралелните редици от клетки, отделени един от друг от пространство без клетки, образуват характерните тела на Верокей. Районите на оточната мукозна строма се наричат зоната на Антъни В.

Хистогенеза на неврофиброматоза

Много въпроси на хистогенезата са противоречиви, причините за клиничния полиморфизъм на заболяването са неясни. Neyrokristopatii концепция предложен RP Bolande (I974), може да обясни полиморфизма на клинични прояви на нарушение на невронни развитие гребен, миграция, растеж и диференциация на клетките му. Клетките, произхождащи от нервния гребен, се локализират в различни органи и системи и нарушенията в тяхната функция в един орган могат да доведат до едновременно смущение в други тъкани.

Имунохистохимичните изследвания показват, че неврофибромните клетки имат неврогенен произход. Перинеарните фибробласти могат да се различават от мезодермалните елементи или от примитивен невроектодермален мезенхим. С помощта на тъканни култури тя показа, че разпространението на периневрално фибробласти се влияе fibroblaststimuliruyuschego фактор, но отсъствието на своя стимулиращ ефект върху фибробластите култура на здрави хора показва, че фибробласти тумори се различават значително от нормалните фибробласти. N. Nakagawa et al. (1984) показват, че makromelanosomy образувана по време на разпад конвенционални меланозома комплекси, сливане с друг и с лизозоми, които autophagosomes. В подкрепа на този изглед показва присъствие на кисела фосфатаза makromelanosomah характеристика на лизозомите и macromelanosomes откриване в други клетки (епителни клетки, макрофаги интраепиI дермален).

Хистопатология на неврофиброматозата

В неврофиброма определя пролиферация на вретено клетки с ядра вълнообразна форма, влакнест влакна, тънкостенни съдове, нерв обединява остатъци, тъкан базофили, в пигментни петна - гигантски пигментни гранули (makromelanosomy) и DOPA-позитивни меланоцити. В активните етап неврофиброми растеж значително повишаване на броя на киселинни мукополизахариди.

Симптоми на неврофиброматоза

Заболяването започва предимно в детството. Клиничната картина се характеризира с появата на пигментни петна и неврофиброма. Най-ранният знак са множество, овални, малки пигментирани петна с гладка повърхност от жълтеникаво-кафяв цвят (цвета на "кафе с мляко"). Местата се намират главно в багажника, в подмишниците и в гърдите. С възрастта размерът и броят на петна се увеличават. Вторият характерен симптом са неврофиброми (кожни и / или подкожни) под формата на безболезнени херниални издатини с диаметър до няколко сантиметра. При палпиране на туморни образувания пръстът пада като празно пространство (симптом на "падане в празнотата" или феноменът "бутон от камбаната"). Те имат цвят на нормална кожа, розово-синкаво или кафеникаво, мека консистенция или, рядко, гъста. Неврофибромите се намират главно върху тялото, но могат да бъдат намерени във всяка област. Понякога дифузна неврофиброматоза с прекомерно свръхрастеж на съединителната тъкан на кожата и подкожната тъкан с образуването на гигантски тумори (гигантски неврофиброми). Плексиформните неврофиброми често се проявяват по нервните стволове (черепните нерви, нервите на врата и крайниците). Те най-често се трансформират в неврофиброзаркоми (злокачествени шванови). В зоната на неврофибри може да има смущения с различни типове чувствителност. Субективно се усеща болка, парестезия, сърбеж. Понастоящем при формулирането на лиагнозата трябва да се има предвид наличието на два или повече от следните симптоми:

• шест или повече петна от цвят "кафе с мляко" с диаметър повече от 5 мм в предбъбречния и над 15 мм след пубертета;
• два или повече неврофиброма от всякакъв вид или един плексиформен неврофибром;
• малки пигментационни петна, напомнящи за лунички, в аксиларните и ингвиналните гънки;
• глиома на оптичния нерв;
• две или повече отпадъци;
• дисплазия на крилото на сфеноидната кост на черепа или изтъняване на кортикалния слой от тръбни кости със или без псевдоартроза;
• неврофиброматоза при роднини от първата степен на родство.

В устната кухина, в областта на гръбначните корени, вътре в черепа, се проявяват множество туморни образувания, които се проявяват чрез съответната симптоматика. Болестта често се комбинира с патологии на мускулно-скелетната система, нервната, ендокринната и сърдечно-съдовата система.

Основните кожни симптоми на тип I неврофиброматоза са пигментирани петна и неврофиброми. Най-ранният симптом е вроден или се появява скоро след раждането си големи пигментни петна от жълтеникаво-кафяв цвят ("кафе с мляко"). Малките пигментни петна, напомнящи за лунички, се намират главно в подмишниците и ингвиналните гънки. Неврофибромите (кожни и / или подкожни), обикновено многократно, обикновено се появяват през второто десетилетие от живота. Те имат цвят на нормална кожа, розово-синкаво или кафеникаво. Над дълбоко разположените тумори се характеризира с наличието на херния изпъкналост, при палпиране, при което пръстът пада като празно място. Плексиформните неврофиброми, които представляват дифузна тумор-подобна пролиферация по дължината на нервните жлези, обикновено са вродени. Те могат да бъдат разположени повърхностно - по протежение на черепните нерви, нервите на шията и крайниците и дълбоко в медиастинума, ретроперитонеалното пространство, паразитни. Повърхностните плексиформни неврофиброми могат да имат появата на сакално висящи, масивни лобуларни тумори, често хиперпигментирани. В дълбините на техните опиянени сгъстени синусоидни нервни шини (elefanthiasis neurofibromatosa). За наличието на дълбок плексиформен неврофибром могат да се посочат големи, покрити с коса пигментни петна, особено пресичащи средната линия на тялото. Плексиформните неврофиброми са най-често злокачествени при развитието на неврофибросаркома. От други кожни прояви, понякога синьо-синьо и псевдоатрофични петна, меланотични петна по дланите и ходилата, понякога се наблюдават невриноми. При децата появата на млади ксантогранули често придружава развитието на миелоцитна левкемия.

Патологични промени могат да бъдат наблюдавани в почти всички органи и системи, най-често в зрителните органи, нервните, костните и ендокринните системи.

Шест или повече цветни петна "лате" диаметър по-голям от 5 mm в преди пубертета и / или 15 мм след пубертета възраст ;: две или повече от следните характеристики (СЗО, 1992) за определяне на диагнозата на неврофиброматоза тип I трябва два или повече неврофиброма от всякакъв вид или един плексиформен неврофибром; наличието на малки пигментационни петна, напомнящи за лунички, в аксиларните и ингвиналните гънки; глиома на оптичния нерв; два или повече Lisha възли; дисплазия на крилото на сфеноидната кост на черепа или изтъняване на кортикалния слой от тръбни кости със или без псевдоартроза; наличие на същите критерии тип I неврофиброматоза при роднини от първата степен на родство.

Въз основа на корелацията на основните кожни прояви ние изолирахме 4 клинични форми на неврофиброматоза тип I: при наличие на преобладаващо неврофиброма; големи пигментни петна; генерализирани фино зацапани; смесена.

Развитието на неврофиброматоза тип II (централно) се свързва с отсъствието на първичния продукт на ген на сканнома (merlin), който вероятно подтиска туморния растеж на нивото на клетъчните мембрани. Кожни прояви могат да бъдат минимални: пигментните петна се появяват при около 42% от пациентите, неврофиброми - при 19%. По-характерни са по-болезнени, гъсти и мобилни подкожни тумори - невриномите (schwannomas). Двустранният неврином (shvannoma) на слуховия нерв се развива почти във всички случаи и причинява загуба на слуха, обикновено на възраст 20-30 години. Диагнозата на неврофиброматоза тип II може да се направи с един от следните критерии: радиационно потвърден двустранен неврином на слуховия нерв; двустранен неврином на слуховия нерв от роднина от първата степен на родство и наличие на проба на някой от признаците:

• едностранна невринома на слуховия нерв;
• плексиформни неврофиброми или два други тумора: менингиоми, глиоми, неврофиброми, независимо от тяхното местоположение;
• всеки интракраниален или цереброспинален тумор.

III, или смесен (централно периферна), тип неврофиброматоза се характеризира с тумори на централната нервна система, развиващи се в 20-30 години и е обикновено бързо прогресираща. Наличност неврофиброми в дланите разглеждат като диагностичен критерий за диференциране на заболяването от центъра на тип II, обаче, доколкото ни е известно, неврофиброми върху дланите и стъпалата са открити в 24% от пациентите с неврофиброматоза тип 1.

IV тип (вариант) на неврофиброматозата се различава от централната от по-многобройни дермални неврофиброми, по-голям риск от развитие на глиоми на оптичния нерв, невролеми и менингиоми.

V тип неврофиброматоза - сегментна неврофиброматоза, характеризираща се с едностранна лезия (неврофиброми и / или пигментни петна) на всеки кожен сегмент или част от него. Клиничната картина може да прилича на хемихипертрофия.

Видът на неврофиброматозата тип VI се характеризира с отсъствието на неврофибри, като
се откриват само пигментни петна.

VII тип неврофиброматоза - вариант с късна поява на заболяването, характеризиращ се с появата на неврофибри след 20-годишна възраст. 

Чревната форма на неврофиброматозата се проявява чрез развитието на чревни тумори при възрастни, рядко се наблюдават симптомите, характерни за класическия тип I.

Пигментираните петна могат да бъдат неразделна част от синдрома на Leschke. Неврофиброматозата може да се комбинира със синдрома на Noonan, феохромоцитома и карциноида на дванадесетопръстника.

Лечение на неврофиброматоза

Големите неврофиброми могат да бъдат отстранени хирургично.