Кистозна фиброза

Кистозната фиброза е генетично автозомно-рецесивно моногенно заболяване, характеризиращо се с нарушение на секрецията на екзокринните жлези на жизненоважни органи с увреждане предимно на дихателната и храносмилателната системи, тежко протичане и неблагоприятна прогноза.

[ 1 ]

Епидемиология

Честотата на кистозна фиброза варира между 1:2 500 и 1:4 600 новородени. Всяка година в световен мащаб се раждат около 45 000 души с кистозна фиброза. Честотата на носителите на гена за кистозна фиброза е 3-4%, като около 275 милиона души по света са носители на този ген, от които около 5 милиона живеят в Русия и около 12,5 милиона в страните от ОНД.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини кистозна фиброза

Кистозната фиброза се предава по автозомно-рецесивен начин. Генът за кистозна фиброза се намира в автозома 7, съдържа 27 екзона и се състои от 250 000 нуклеотидни двойки.

Един ген може да има много мутации, всяка от които е специфична за определена популация или географски регион. Описани са повече от 520 мутации, най-често срещаната от които е делта-P-508, т.е. заместване на аминокиселината фенилаланин в позиция 508.

[ 7 ], [ 8 ]

Патогенеза

Мутациите в гена на кистозната фиброза нарушават структурата и функцията на протеин, наречен CFTR (трансмембранен регулатор на кистозната фиброза). Този протеин действа като хлориден канал, участващ във водно-електролитния обмен на епителните клетки на бронхопулмоналната система, стомашно-чревния тракт, панкреаса, черния дроб и репродуктивната система. В резултат на нарушаване на функцията и структурата на протеина CFTR, хлоридните йони Cl⁻ ^се натрупват вътре в клетката. Това води до промяна в електрическия потенциал в лумена на отделителните канали, което улеснява потока на големи количества натриеви йони (Na⁺ ⁾ от лумена на канала в клетката и допълнително засилва абсорбцията на вода от перицелуларното пространство.

В резултат на тези промени секрецията на повечето екзокринни жлези се сгъстява, евакуацията ѝ се нарушава, което води до изразени вторични нарушения в органите и системите, най-силно изразени в бронхопулмоналната и храносмилателната система.

В бронхите се развива хроничен възпалителен процес с различна интензивност, функцията на ресничестия епител е рязко нарушена, храчките стават много вискозни, гъсти, много трудни за евакуация, наблюдава се техният застой, образуват се бронхиоло- и бронхиектазии, които с течение на времето стават по-чести. Тези промени водят до увеличаване на хипоксията и образуване на хронична белодробна болест на сърцето.

Пациентите с кистозна фиброза са изключително предразположени към развитие на хронично възпаление в бронхопулмоналната система. Това се дължи на изразени нарушения в локалната бронхопулмонална защитна система (намалени нива на IgA, интерферон, фагоцитна функция на алвеоларните макрофаги и левкоцити).

Алвеоларните макрофаги играят основна роля в развитието на хронично възпаление в бронхопулмоналната система. Те произвеждат големи количества IL-8, което драстично увеличава хемотаксиса на неутрофилите в бронхиалното дърво. Неутрофилите се натрупват в големи количества в бронхите и заедно с епителните клетки секретират много провъзпалителни цитокини, включително IL-1, 8, 6, тумор некрозис фактор и левкотриени.

Важна роля в патогенезата на увреждането на бронхопулмоналната система играе и високата активност на ензима еластаза. Прави се разлика между екзогенна и ендогенна еластаза. Първата се произвежда от бактериална флора (особено Pseudomonas aeruginosa), втората - от неутрофилни левкоцити. Еластазата разрушава епитела и други структурни елементи на бронхите, което допринася за по-нататъшно нарушаване на мукоцилиарния транспорт и бързо образуване на бронхиектазии.

Неутрофилите левкоцити секретират и други протеолитични ензими. Алфа-1-антипирзинът и секреторният инхибитор на левкопротеиназите противодействат на влиянието на протеолитичните ензими и по този начин предпазват бронхопулмоналната система от тяхното вредно влияние. За съжаление обаче, при пациенти с кистозна фиброза, тези защитни фактори са потиснати от значително количество неутрофилна протеаза.

Всички тези обстоятелства допринасят за навлизането на инфекция в бронхопулмоналната система и развитието на хроничен гноен бронхит. Освен това, трябва да се има предвид, че дефектният протеин, кодиран от гена на кистозната фиброза, променя функционалното състояние на бронхиалния епител, което благоприятства адхезията на бактерии към бронхиалния епител, предимно Pseudomonas aeruginosa.

Наред с патологията на бронхопулмоналната система, кистозната фиброза причинява и тежки увреждания на панкреаса, стомаха, дебелите и тънките черва и черния дроб.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми кистозна фиброза

Кистозната фиброза се проявява с различни клинични симптоми. При новородени заболяването може да се прояви с мекониален илеус. Поради липса или дори пълна липса на трипсин, мекониумът става много гъст, вискозен и се натрупва в илеоцекалната област. Освен това се развива чревна непроходимост, която се проявява с интензивно повръщане с примес на жлъчка, подуване на корема, липса на отделяне на меконий, развитие на симптоми на перитонит и бързо нарастване на клиничните прояви на тежък интоксикационен синдром. Детето може да умре в първите дни от живота си, ако не се извърши спешна хирургична интервенция.

В по-леки случаи характерен признак на кистозна фиброза е обилното, често изхождане, мазно, с голямо количество мазнини, с много неприятна миризма. При 1/3 от пациентите се наблюдава пролапс на ректума.

Впоследствие пациентите продължават да изпитват чревна дисфункция, синдром на малабсорбция, тежки нарушения във физическото развитие и тежка хиповитаминоза.

През първата или втората година от живота се появяват симптоми на увреждане на бронхопулмоналната система (лека форма на заболяването), което се проявява с кашлица, която може да бъде изключително изразена и да наподобява кашлица при магарешка кашлица. Кашлицата е съпроводена с цианоза, задух и отделяне на гъсти храчки, първоначално слузести, а след това гнойни. Постепенно се формира клинична картина на хроничен обструктивен бронхит и бронхиектазии, белодробен емфизем и дихателна недостатъчност. Децата са изключително податливи на остри респираторни вирусни и бактериални инфекции, което допринася за обостряния и прогресия на бронхопулмоналната патология. Възможно е развитието на инфекциозно-зависима бронхиална астма.

При деца в училищна възраст кистозната фиброза може да се прояви като „чревни колики“. Пациентите се оплакват от силна пароксизмална коремна болка, подуване на корема и многократно повръщане. При палпиране на корема се определят плътни образувания, разположени в проекцията на дебелото черво - фекални маси, смесени с гъста, плътна слуз. Децата са много предразположени към развитие на хипохлоремична алкалоза поради прекомерно отделяне на сол с пот в горещо време, като по кожата на детето се появява „солена слана“.

Нарушения на бронхопулмоналната система при възрастни

Увреждането на бронхопулмоналната система при пациенти с кистозна фиброза (белодробна форма на заболяването) се характеризира с развитие на хроничен гноен обструктивен бронхит, бронхиектазии, хронична пневмония, белодробен емфизем, дихателна недостатъчност и белодробно сърдечно заболяване. Някои пациенти развиват пневмоторакс и други усложнения на кистозната фиброза: ателектаза, белодробни абсцеси, хемоптиза, белодробен кръвоизлив и инфекциозно-зависима бронхиална астма.

Пациентите се оплакват от болезнена пароксизмална кашлица с много вискозни, трудно отделящи се мукопурулентни храчки, понякога с примес на кръв. Освен това, задухът е изключително характерен, първо по време на физическо натоварване, а след това и в покой. Задухът се причинява от бронхиална обструкция. Много пациенти се оплакват от хроничен ринит, причинен от полипоза и синузит. Характерни са също значителна слабост, прогресивно намаляване на работоспособността, чести остри респираторни вирусни заболявания. При преглед се обръща внимание на бледа кожа, подпухналост на лицето, цианоза на видимите лигавици и силен задух. С развитието на декомпенсирана белодробна болест на сърцето се появяват отоци по краката. Може да се наблюдава удебеляване на крайните фаланги на пръстите под формата на барабанни клечки и нокти под формата на часовникови стъкла. Гръдният кош придобива бъчвовидна форма (поради развитието на белодробен емфизем).

Перкусия на белите дробове разкрива признаци на емфизем - кутиев звук, рязко ограничаване на подвижността на белодробния ръб и понижаване на долната граница на белите дробове. Аускултацията на белите дробове разкрива дрезгаво дишане с удължено издишване, разпръснати сухи хрипове и влажни средно- и фино мехурчести хрипове. При тежък емфизем на белите дробове дишането е рязко отслабено.

[ 12 ], [ 13 ]

Екстрапулмонални прояви на кистозна фиброза

Екстрапулмоналните прояви на кистозна фиброза могат да бъдат доста изразени и да се срещат често.

[ 14 ], [ 15 ]

Увреждане на панкреаса

Недостатъчност на екзокринната функция на панкреаса с различна тежест се наблюдава при 85% от пациентите с кистозна фиброза. При леки увреждания на панкреаса липсват синдроми на малдигестия и малабсорбция, има само лабораторни прояви на екзокринна недостатъчност (ниски нива на трипсин и липаза в кръвта и дуоденалното съдържимо; често тежка стеаторея). Известно е, че за предотвратяване на синдрома на малдигестия е достатъчна секрецията само на 1 до 2% от общата липаза. Клинично се проявяват само значителни нарушения на екзокринната функция.

При нормални условия, ацинусите на панкреаса произвеждат течен секрет, богат на ензими. С движението на секрета по отделителния канал, той се обогатява с вода и аниони и става още по-течен. При кистозна фиброза, поради нарушение в структурата и функцията на трансмембранния регулатор (хлоридния канал), панкреатичният секрет не получава достатъчно количество течност, той става вискозен и скоростта на движението му по отделителния канал рязко се забавя. Протеините на секрета се отлагат по стените на малките отделителни канали, което води до тяхното запушване. С напредването на заболяването в крайна сметка се развива разрушаване и атрофия на ацинусите - образува се хроничен панкреатит с екзокринна панкреатична недостатъчност. Това се отразява клинично в развитието на синдроми на малдигестия и малабсорбция. Панкреатичната недостатъчност е основната причина за малабсорбция на мазнини при кистозна фиброза, но това обикновено се наблюдава при значителен липазен дефицит. Форшър и Дюри (1991) посочват, че при пълна липса на панкреатична липаза, мазнините се разграждат и абсорбират с 50-60%, което се дължи на наличието на стомашни и слюнчени (сублингвални) липази, чиято активност е близка до долната граница на нормата. Наред с нарушаването на разграждането и абсорбцията на мазнините, се наблюдава и нарушаване на разграждането и реабсорбцията на протеините. Около 50% от приетия с храната протеин се губи с изпражненията. Абсорбцията на въглехидрати е засегната в по-малка степен въпреки дефицита на α-амилаза, но въглехидратният метаболизъм може да бъде значително нарушен.

Увреждането на панкреаса се изразява в развитието на синдром на малдигестия и малабсорбция със значителна загуба на тегло и обилни мазни изпражнения.

Развитието на синдроми на малдигестия и малабсорбция се улеснява и от тежка дисфункция на чревните жлези, нарушена секреция на чревен сок и намаляване на съдържанието на чревни ензими в него.

Синдромите на малдигестия и малабсорбция се наричат още чревна форма на кистозна фиброза.

Нарушена ендокринна функция на панкреаса (захарен диабет) се наблюдава при пациенти с кистозна фиброза в късните стадии на заболяването (при 2% от децата и 15% от възрастните)

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Увреждане на черния дроб и жлъчните пътища

При 13% от пациентите със смесени и чревни форми на кистозна фиброза се развива чернодробна цироза. Най-типична е за мутации W128X, delta-P508 и X1303K. Билиарна цироза на черния дроб с портална хипертония се открива при 5-10% от пациентите. Според Welch, Smith (1995), клинични, морфологични, лабораторни, инструментални признаци на чернодробно увреждане се откриват при 86% от пациентите с кистозна фиброза.

Много пациенти с кистозна фиброза развиват и хроничен холецистит, често калкулозен.

Дисфункция на половите жлези

Пациентите с кистозна фиброза могат да получат азооспермия, която е причина за безплодие. Намалената плодовитост е типична и за жените.

Етапи

Има три степени на тежест на белодробната кистозна фиброза.

Леката форма на кистозна фиброза се характеризира с редки обостряния (не повече от веднъж годишно); по време на периоди на ремисия клиничните прояви практически отсъстват и пациентите са способни да работят.

Умерена тежест - обострянията се наблюдават 2-3 пъти годишно и продължават около 2 месеца или повече. Във фазата на обостряне се наблюдава интензивна кашлица с трудно отделящи се храчки, задух дори при незначително физическо натоварване, субфебрилна телесна температура, обща слабост, изпотяване. Едновременно с това се наблюдава нарушение на екзокринната функция на панкреаса. Във фазата на ремисия работоспособността не се възстановява напълно, задухът при физическо натоварване се запазва.

Тежкото протичане се характеризира с много чести обостряния на заболяването. Ремисии практически липсват. В клиничната картина на преден план излизат тежка дихателна недостатъчност, симптоми на хронично белодробно сърдечно заболяване, често декомпенсирано, типична е хемоптиза. Наблюдава се значителна загуба на тегло, пациентите са напълно инвалидизирани. Като правило, тежката бронхопулмонална патология е съпроводена с рязко изразена дисфункция на панкреаса.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Форми

1. Бронхопулмонални лезии
   • Повтаряща се и рецидивираща пневмония с продължителен ход.
   • Абсцесираща пневмония, особено при кърмачета.
   • Хронична пневмония, особено двустранна.
   • Бронхиална астма, резистентна на традиционна терапия.
   • Рецидивиращ бронхит, бронхиолит, особено с култура от Pseudomonas aeruginosa.
2. Промени в стомашно-чревния тракт
   • Мекониумен илеус и неговите еквиваленти.
   • Синдром на нарушена чревна абсорбция с неизвестен генезис.
   • Обструктивна жълтеница при новородени с продължителен ход.
   • Цироза на черния дроб.
   • Захарен диабет.
   • Гастроезофагеален рефлукс.
   • Холелитиаза.
   • Ректален пролапс.
3. Промени в други органи и системи
   • Нарушения в растежа и развитието.
   • Забавено сексуално развитие.
   • Мъжко безплодие.
   • Носните полипи.
   • Братя и сестри от семейства с кистозна фиброза.

[ 24 ]

Усложнения и последствия

Усложненията от стомашно-чревния тракт включват:

• Захарният диабет се развива при 8-12% от пациентите над 25-годишна възраст.
• Фиброзираща колонопатия.
• Мекониален илеус в неонаталния период (при 12% от новородените с кистозна фиброза), синдром на дистална чревна обструкция, ректален пролапс, пептична язва и гастроезофагеална рефлуксна болест.

Усложнения на черния дроб:

• Мастна чернодробна болест (при 30-60% от пациентите),
• Фокална билиарна цироза, мултинодуларна билиарна цироза и свързана портална хипертония.

Порталната хипертония понякога води до смърт поради езофагеални варици.

Разпространението на холецистит и жлъчни камъни е по-високо при пациенти с кистозна фиброза, отколкото при други индивиди.

Забавен пубертет и намалена плодовитост, както и други усложнения. Повечето мъже имат азооспермия и недоразвитие на семепровода.

[ 25 ], [ 26 ]

Диагностика кистозна фиброза

Общ кръвен анализ - типична е анемия с различна тежест, обикновено нормо- или хипохромна. Анемията има полифакторен генезис (намалена абсорбция на желязо и витамин В12 в червата поради развитието на синдром на малабсорбция). Възможна е левкопения, с развитие на гноен бронхит и пневмония - левкоцитоза, повишена СУЕ.

Общ анализ на урината - без съществени промени, в редки случаи се наблюдава лека протеинурия.

Копрологично изследване - наблюдават се стеаторея, креаторея. Бекер (1987) препоръчва измерване на химотрипсин и мастни киселини във фекалиите. Преди определяне на химотрипсин във фекалиите е необходимо да се спре приемът на храносмилателни ензими поне 3 дни преди изследването. При кистозна фиброза количеството на химотрипсин във фекалиите е намалено, а количеството на мастните киселини е увеличено (нормалната екскреция на мастни киселини е по-малка от 20 mmol/ден). Необходимо е да се вземе предвид, че повишена екскреция на мастни киселини с фекалиите се наблюдава и при:

• дефицит на конюгирани мастни киселини в тънките черва поради чернодробна недостатъчност, запушване на жлъчните пътища, значителна бактериална колонизация на тънките черва (в този случай настъпва интензивна хидролиза на жлъчните киселини);
• илеит;
• цьолиакия (с развитие на синдром на малабсорбция);
• ентерит;
• чревни лимфоми;
• Болест на Уипъл;
• хранителни алергии;
• ускорен транзит на хранителни маси при диария с различен произход, карциноиден синдром, тиреотоксикоза.

Биохимичен кръвен тест - намалени нива на общ протеин и албумин, повишени нива на алфа2 и гама глобулини, билирубин и аминотрансферази (при увреждане на черния дроб), намалена активност на амилаза, липаза, трипсин и нива на желязо и калций (при развитие на синдром на малдигестия, малабсорбция).

Анализ на храчки - наличие на голям брой неутрофилни левкоцити и микроорганизми (по време на бактериоскопия на храчки).

Изследване на абсорбционната функция на тънките черва и екзокринната функция на панкреаса разкрива значителни нарушения.

Рентгеново изследване на белите дробове - разкрива промени, чиято тежест зависи от тежестта и фазата на заболяването. Най-характерните промени са:

• повишена белодробна картина поради перибронхиални интерстициални промени;
• разширяване на корените на белите дробове;
• картина на лобуларна, субсегментална или дори сегментна ателектаза на белите дробове;
• повишена прозрачност на белодробните полета, главно в горните отдели, ниско положение и недостатъчна подвижност на диафрагмата, разширяване на ретростерналното пространство (проява на белодробен емфизем);
• сегментна или полисегментна инфилтрация на белодробната тъкан (при развитие на пневмония).

Бронхографията разкрива промени, причинени от запушване на бронхите от вискозен храчка (фрагментация на пълненето на бронхите с контраст, неравномерни контури, феномен на бронхиална руптура, значително намаляване на броя на страничните разклонения), както и бронхоектазии (цилиндрични, смесени), локализирани главно в долните части на белите дробове.

Бронхоскопията разкрива дифузен гноен бронхит с обилни гъсти, вискозни храчки и фибринозни филми.

Спирометрия - още в ранните стадии на заболяването разкрива дихателна недостатъчност от обструктивен тип (намалена FVC, FEV1, индекс на Тифно), рестриктивен (намалена FVC) или, най-често, обструктивно-рестриктивен (намалена FVC, FVC, FEV1, индекс на Тифно).

Потният тест на Гибсън и Кук (тест за електролити в потта) включва стимулиране на изпотяването с помощта на електрофореза с пилокарпин с последващо определяне на хлориди в потта. Доерехук (1987) описва теста по следния начин. Електрофорезата с пилокарпин се извършва на предмишницата, електрическият ток е 3 mA. След почистване на кожата с дестилирана вода, потта се събира с помощта на филтърна хартия, поставена върху стимулираната зона, покрита с марля, за да се предотврати изпарението от нея. След 30-60 минути филтърната хартия се отстранява и се елуира в дестилирана вода. Измерва се количеството събрана пот. За да се получат надеждни резултати, е необходимо да се съберат поне 50 mg (за предпочитане 100 mg) пот.

Ако концентрацията на хлорид е повече от 60 mmol/l, диагнозата кистозна фиброза се счита за вероятна; ако концентрацията на хлорид е повече от 100 mmol/l, тя е надеждна; в този случай разликата в концентрацията на хлор и натрий не трябва да надвишава 8-10 mmol/l. Хадсън (1983) препоръчва, ако съдържанието на натрий и хлорид в потта е гранично, да се направи преднизолонов тест (5 mg перорално в продължение на 2 дни, последвано от определяне на електролити в потта). При лица, които не страдат от кистозна фиброза, нивото на натрий в потта намалява до долната граница на нормата; при кистозна фиброза то не се променя. Препоръчва се тест с пот за всяко дете с хронична кашлица.

Анализът на кръвни петна или ДНК проби за основни мутации в гена за кистозна фиброза е най-чувствителният и специфичен диагностичен тест. Този метод обаче е подходящ само за страни, където честотата на мутациите delta-P508 е по-висока от 80%. Освен това техниката е много скъпа и технически сложна.

Пренаталната диагностика на кистозна фиброза се извършва чрез определяне на изоензимите на алкалната фосфатаза в околоплодната течност. Този метод става възможен от 18-20-та седмица от бременността.

Основните критерии за диагностициране на кистозна фиброза са следните:

• индикации в анамнезата за забавено физическо развитие в детска възраст, повтарящи се хронични респираторни заболявания, диспептични разстройства и диария, наличие на кистозна фиброза при близки роднини;
• хроничен обструктивен бронхит, често рецидивиращ, с развитие на бронхиектазии и белодробен емфизем, често рецидивираща пневмония;
• хроничен рецидивиращ панкреатит с изразено намаляване на екзокринната функция, синдром на малабсорбция;
• повишено съдържание на хлор в потта на пациента;
• безплодие със запазена сексуална функция.

Успешната диагностика и диференциалната диагноза на кистозната фиброза се улеснява чрез идентифициране на рискови групи.

Програма за скрининг на кистозна фиброза

1. Общ анализ на кръв, урина, храчки.
2. Бактериологичен анализ на храчки.
3. Копрологичен анализ.
4. Биохимичен кръвен тест: определяне на общ протеин и протеинови фракции, глюкоза, билирубин, аминотрансферази, алкална фосфатаза, гама-глутамил транспептидази, калий, калций, желязо, липаза, амилаза, трипсин.
5. Изследване на екзокринната функция на панкреаса и абсорбционната функция на червата.
6. Флуороскопия и рентгенография на белите дробове, компютърна томография на белите дробове.

7. ЕКГ.
8. Ехокардиография.
9. Бронхоскопия и бронхография.
10. Спирометрия.
11. Тест за пот.
12. Консултация с генетик.
13. Анализ на кръвни петна или ДНК проби за основни мутации на гена на кистозната фиброза.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Лечение кистозна фиброза

Видът и тежестта на симптомите на кистозна фиброза могат да варират значително, така че няма типичен план за лечение; той е индивидуализиран за всеки отделен човек.

Терапията се състои от следните терапевтични мерки:

• Дихателните упражнения и постуралният дренаж помагат за отстраняване на гъстата слуз, която се натрупва в белите дробове. Някои техники за прочистване на дихателните пътища изискват помощ от членове на семейството, приятели или пулмолог. Много хора използват надуваема жилетка за гърди, която вибрира с висока честота.

• Инхалаторни лекарства, които имат бронходилататорни, дрениращи (муколитици) и антибактериални ефекти (например флуорохинолони).
• Препарати, съдържащи панкреатични ензими за подобряване на храносмилането. Тези препарати се приемат по време на хранене.
• Мултивитамини (включително мастноразтворими витамини).

През 2015 г. FDA одобри второ лекарство за лечение на кистозна фиброза, насочено към дефектен протеин, известен като CFTR. Първото лекарство, така нареченият CFTR модулатор, беше одобрено през 2012 г. Очаква се CFTR модулаторите да удължат живота на някои хора с кистозна фиброза с десетилетия.

Може да се наложи хирургическа интервенция за лечение на следните респираторни усложнения:

• Пневмоторакс, масивна рецидивираща или персистираща хемоптиза, носни полипи, персистиращ и хроничен синузит.
• Мекониален илеус, инвагинация, ректален пролапс.

Трансплантацията на бял дроб се извършва в терминалния стадий на заболяването.

Прогноза

Средната възраст на преживяемост при пациенти с кистозна фиброза варира от 35 до 40 години. Средната възраст на преживяемост е по-висока при мъжете, отколкото при жените.

Със съвременните стратегии за лечение 80% от пациентите достигат зряла възраст. Кистозната фиброза обаче значително ограничава функционалните възможности на пациента. Все още няма лечение за това заболяване.

[ 31 ], [ 32 ]