Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) се характеризира с частично обратима обструкция на дихателните пътища, причинена от анормален възпалителен отговор на излагане на токсини, често цигарен дим.

Дефицитът на алфа-антитрипсин и различни професионални замърсители са по-рядко срещани причини за тази патология при непушачи. Симптомите се развиват с годините - продуктивна кашлица и диспнея; отслабеното дишане и хриповете са чести признаци. Тежките случаи могат да бъдат усложнени от загуба на тегло, пневмоторакс, дяснокамерна недостатъчност и дихателна недостатъчност. Диагнозата се основава на анамнеза, физикален преглед, рентгенография на гръдния кош и изследвания на белодробната функция. Лечението е с бронходилататори и глюкокортикоиди; кислородна терапия се прилага, ако е необходимо. Приблизително 50% от пациентите умират в рамките на 10 години след поставяне на диагнозата.

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) включва хроничен обструктивен бронхит и емфизем. Много пациенти имат признаци и симптоми и на двете състояния.

Хроничният обструктивен бронхит е хроничен бронхит с обструкция на дихателните пътища. Хроничният бронхит (наричан още синдром на хронично повишена секреция на храчки) се определя като продуктивна кашлица, продължаваща най-малко 3 месеца в продължение на 2 последователни години. Хроничният бронхит става хроничен обструктивен бронхит, ако се развият спирометрични данни за обструкция на дихателните пътища. Хроничният астматичен бронхит е подобно, припокриващо се състояние, характеризиращо се с хронична продуктивна кашлица, хрипове и частично обратима обструкция на дихателните пътища при пушачи с анамнеза за астма. В някои случаи е трудно да се разграничи хроничният обструктивен бронхит от астматичният бронхит.

Емфиземът е разрушаване на белодробния паренхим, което води до загуба на еластичност и разрушаване на алвеоларните прегради и радиално разтягане на дихателните пътища, което увеличава риска от колапс на дихателните пътища. Хиперинфлацията на белите дробове, ограничаването на въздушния поток, възпрепятства преминаването на въздуха. Въздушните пространства се разширяват и в крайна сметка могат да се развият в були.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епидемиология на ХОББ

През 2000 г. приблизително 24 милиона души в Съединените щати са имали ХОББ, от които само 10 милиона са били диагностицирани. През същата година ХОББ е четвъртата водеща причина за смърт (119 054 случая в сравнение с 52 193 през 1980 г.). Между 1980 г. и 2000 г. смъртните случаи от ХОББ са се увеличили с 64% (от 40,7 на 66,9 на 100 000 души население).

Разпространението, заболеваемостта и смъртността се увеличават с възрастта. Разпространението е по-високо при мъжете, но общите нива на смъртност са сходни при мъжете и жените. Смъртността и заболеваемостта като цяло са по-високи сред белите, работещите със сини якички и хората с по-ниско ниво на образование; това вероятно се дължи на по-високите нива на тютюнопушене в тези популации. Фамилните случаи на ХОББ изглежда не са свързани с дефицит на алфа-антитрипсин (алфа-антипротеазен инхибитор).

Честотата на ХОББ се увеличава в световен мащаб поради увеличеното тютюнопушене в неиндустриализираните страни, намалената смъртност от инфекциозни заболявания и широкото използване на биомаса. ХОББ е причинила приблизително 2,74 милиона смъртни случая в световен мащаб през 2000 г. и се очаква да се превърне в едно от петте най-разпространени заболявания в света до 2020 г.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Какво причинява ХОББ?

Тютюнопушенето е основният рисков фактор в повечето страни, въпреки че само около 15% от пушачите развиват клинично явна ХОББ; анамнеза за 40 или повече кутийни години пушене е особено предсказваща. Димът от изгарянето на биогорива за домашно готвене е важен етиологичен фактор в слаборазвитите страни. Пушачите с предшестваща реактивност на дихателните пътища (дефинирана като повишена чувствителност към вдишван метахолинов хлорид), дори при липса на клинична астма, имат по-висок риск от развитие на ХОББ, отколкото хората без нея. Ниското телесно тегло, респираторните заболявания в детска възраст, пасивното пушене, замърсяването на въздуха и професионалните замърсители (напр. минерален или памучен прах) или химикали (напр. кадмий) допринасят за риска от ХОББ, но са от малко значение в сравнение с тютюнопушенето.

Генетичните фактори също играят роля. Най-добре проученото генетично заболяване, дефицитът на алфа-антитрипсин, е доказана причина за емфизем при непушачи и влияе върху предразположеността към заболяването при пушачите. Полиморфизмите в гените за микрозомална епоксид хидролаза, витамин D-свързващ протеин, IL-1β и антагонист на IL-1 рецептора са свързани с бързо намаляване на форсирания експираторен обем за 1 s (FEV1) при избрани популации.

При генетично предразположени индивиди, инхалационните експозиции предизвикват възпалителна реакция в дихателните пътища и алвеолите, което води до развитие на заболяване. Смята се, че процесът протича чрез повишена протеазна активност и намалена антипротеазна активност. При нормално възстановяване на тъканите, белодробните протеази - неутрофилна еластаза, тъканни металопротеинази и катепсини - разрушават еластина и съединителната тъкан. Тяхната активност се балансира от антипротеази - алфа-антитрипсин, инхибитор на респираторната епителна секреторна левкопротеиназа, елафин и тъканен инхибитор на матриксните металопротеинази. При пациенти с ХОББ, активираните неутрофили и други възпалителни клетки секретират протеази по време на възпаление; протеазната активност надвишава антипротеазната активност, което води до разрушаване на тъканите и повишена секреция на слуз. Активирането на неутрофилите и макрофагите също води до натрупване на свободни радикали, супероксидни аниони и водороден пероксид, които инхибират антипротеазите и причиняват бронхоспазъм, оток на лигавицата и повишена секреция на слуз. Както при инфекцията, индуцираното от неутрофилите оксидативно увреждане, освобождаването на профибротични невропептиди (напр. бомбезин) и намаленото производство на съдов ендотелен растежен фактор играят роля в патогенезата.

Бактериите, особено Haemophilus influenzae, колонизират нормално стерилните долни дихателни пътища при приблизително 30% от пациентите с активна ХОББ. При по-тежко болни пациенти (напр. след предишни хоспитализации) често се изолира Pseudomonas aeruginosa. Някои експерти предполагат, че тютюнопушенето и обструкцията на дихателните пътища водят до намалено отделяне на слуз в долните дихателни пътища, предразполагайки към инфекция. Повтарящите се инфекции водят до изострена възпалителна реакция, ускорявайки прогресията на заболяването. Не е ясно обаче дали дългосрочната употреба на антибиотици забавя прогресията на ХОББ при предразположени пушачи.

Кардиналната патофизиологична характеристика на ХОББ е ограничаването на въздушния поток, причинено от емфизем и/или обструкция на дихателните пътища поради повишена секреция на слуз, задържане на храчки и/или бронхоспазъм. Повишеното съпротивление на дихателните пътища увеличава дихателната работа, както и белодробната хиперинфлация. Повишената дихателна работа може да доведе до алвеоларна хиповентилация с хипоксия и хиперкапния, въпреки че хипоксията се причинява и от несъответствие между вентилацията и перфузията (V/Q). Някои пациенти с напреднало заболяване развиват хронична хипоксемия и хиперкапния. Хроничната хипоксемия повишава белодробния съдов тонус, който, ако е дифузен, причинява белодробна хипертония и белодробно сърце. Прилагането на O2 в тази ситуация може да влоши хиперкапнията при някои пациенти, като намали хипоксичния вентилационен отговор, което води до алвеоларна хиповентилация.

Хистологичните промени включват перибронхиоларни възпалителни инфилтрати, хипертрофия на бронхиалните гладки мускули и компрометиране на въздушното пространство поради загуба на алвеоларни структури и разрушаване на септума. Разширените алвеоларни пространства понякога се сливат, за да образуват була, дефинирана като въздушно пространство с диаметър по-голям от 1 см. Булата може да бъде напълно празна или да включва области от белодробна тъкан, пресичайки ги в области на напреднал емфизем; булите понякога заемат целия хемиторакс.

Симптоми на ХОББ

ХОББ се развива и прогресира с години. Продуктивната кашлица обикновено е първият признак при пациенти на 40-50-годишна възраст, които са пушили повече от 20 цигари на ден в продължение на повече от 20 години. Диспнея, която е прогресираща, персистираща, експираторна или се влошава по време на респираторни инфекции, в крайна сметка се появява, когато пациентите навършат 50 години. Симптомите на ХОББ обикновено прогресират бързо при пациенти, които продължават да пушат и които са изложени на тютюн през целия си живот. Главоболието сутрин, което е показателно за нощна хиперкапния или хипоксемия, се развива в по-късните стадии на заболяването.

ХОББ се характеризира с периодични остри обостряния, характеризиращи се с влошаване на симптомите. Конкретна причина за всяко обостряне е почти винаги невъзможно да се установи, но обострянията често се приписват на вирусни остри респираторни инфекции (ОРИ) или остър бактериален бронхит. С напредването на ХОББ обострянията са склонни да стават по-чести (средно три епизода годишно). Пациентите, които са имали обостряне, е вероятно да имат повтарящи се епизоди на обостряния.

Симптомите на ХОББ включват хрипове, повишена проветривост на белите дробове, проявяваща се с отслабване на сърдечните и дихателните шумове и увеличаване на предно-задния диаметър на гръдния кош (бъчвовиден гръден кош). Пациентите с ранен емфизем губят тегло и изпитват мускулна слабост поради неподвижност; хипоксия; освобождаване на системни възпалителни медиатори като тумор некрозис фактор (TNF)-a; и повишена метаболитна скорост. Симптомите на напреднало заболяване включват дишане с прибрани устни, засягане на помощните мускули с парадоксално прибиране на долните междуребрени пространства (симптом на Хувър) и цианоза. Симптомите на белодробно сърце включват раздуване на шийните вени; разделяне на втория сърдечен тон с акцентиран белодробен компонент; трикуспидален шум и периферен оток. Въздухът на дясната камера е рядкост при ХОББ поради хипервентилирани бели дробове.

Спонтанният пневмоторакс също често се появява в резултат на руптура на булата и се подозира при всеки пациент с ХОББ, чийто белодробен статус се влошава бързо.

Системни заболявания, които могат да имат компонент на емфизем и/или обструкция на дихателните пътища, имитираща наличието на ХОББ, включват ХИВ инфекция, саркоидоза, синдром на Сьогрен, облитериращ бронхиолит, лимфангиолейомиоматоза и еозинофилен гранулом.

Диагноза на ХОББ

Диагнозата се предполага от анамнеза, физикален преглед и образни изследвания и се потвърждава от белодробни функционални тестове. Диференциалната диагноза включва астма, сърдечна недостатъчност и бронхиектазии. ХОББ и астмата понякога лесно се бъркат. Астмата се различава от ХОББ по анамнезата и обратимостта на обструкцията на дихателните пътища при белодробни функционални тестове.

[ 13 ], [ 14 ]

Тестове за белодробна функция

Пациенти, за които се подозира, че имат ХОББ, трябва да преминат тест за белодробна функция, за да се потвърди обструкцията на въздушния поток и да се определи количествено нейната тежест и обратимост. Тестването на белодробната функция е необходимо и за диагностициране на последващата прогресия на заболяването и за проследяване на отговора на лечението. Основните диагностични тестове са ФЕО1, който е обемът на издишания с максимална сила въздух през първата секунда след пълно вдишване; форсиран витален капацитет (ФВК), който е общият обем на издишания с максимална сила въздух; и цикълът обем-поток, който представлява едновременно спирометрично записване на въздушния поток и обема по време на форсирано максимално издишване и вдишване.

Намаляването на FEV1, FVC и съотношението FEV1/FVC показва обструкция на дихателните пътища. Цикълът на потока и обема показва спад в експираторния сегмент. FEV1 намалява с до 60 mL/год. при пушачите, в сравнение с по-постепенно намаляване от 25–30 mL/год. при непушачите, започвайки от около 30-годишна възраст. При пушачите на средна възраст, които вече имат нисък FEV1, спадът прогресира по-бързо. Когато FEV1 падне под около 1 L, пациентите развиват диспнея при физическо натоварване; когато FEV1 падне под около 0,8 L, пациентите са изложени на риск от хипоксемия, хиперкапния и белодробно сърце. FEV1 и FVC се измерват лесно с кабинетни спирометри и показват тежестта на заболяването, тъй като корелират със симптомите и смъртността. Нормалните нива варират в зависимост от възрастта, пола и ръста на пациента.

Допълнителни тестове за белодробна функция са необходими само при определени обстоятелства, като например операция за намаляване на обема на белите дробове. Други тестове, които могат да бъдат изследвани, могат да включват повишен общ белодробен капацитет, функционален остатъчен капацитет и остатъчен обем, което може да помогне за диференциране на ХОББ от рестриктивни белодробни заболявания, при които тези параметри са намалени; виталният капацитет е намален; и дифузионният капацитет за въглероден оксид в едно вдишване (ДВК) е намален. Намаленият ДВК е неспецифичен и е намален при други заболявания, които увреждат белодробната васкулатура, като интерстициална белодробна болест, но може да помогне за диференциране на ХОББ от астма, при която ДВК е нормален или повишен.

Техники за образна диагностика на ХОББ

Рентгенографията на гръдния кош е характерна, макар и не диагностична. Промените, съответстващи на емфизем, включват хиперинфлация на белия дроб, проявяваща се със сплескване на диафрагмата, тясна сърдечна сянка, бърза хиларна вазоконстрикция (в предно-задната проекция) и разширяване на ретростерналното въздушно пространство. Сплескването на диафрагмата поради хиперинфлация води до увеличаване на ъгъла между гръдната кост и предната диафрагма до повече от 90° на страничната рентгенография, в сравнение с нормалните 45°. Рентгенопрозрачните були с диаметър над 1 cm, заобиколени от аркадни дифузни помътнения, показват фокално тежки промени. Преобладаващите емфизематозни промени в белодробните основи предполагат дефицит на алфа1-антитрипсин. Белите дробове могат да изглеждат нормални или хиперпрозрачни поради паренхимна загуба. Рентгенографиите на гръдния кош при пациенти с хроничен обструктивен бронхит могат да бъдат нормални или да показват двустранно базиларно усилване на бронховаскуларния компонент.

Уголемените хилари са в съответствие с уголемяването на централните белодробни артерии, наблюдавано при белодробна хипертония. Дилатацията на дясната камера, наблюдавана при белодробно сърце, може да бъде маскирана от повишено белодробно съдържание на въздух или може да се види като ретростернално разширение на сърдечната сянка или разширяване на напречната сърдечна сянка в сравнение с предишни рентгенографии на гръдния кош.

КТ данните могат да помогнат за изясняване на промените, наблюдавани на рентгенография на гръдния кош, които са съмнителни за подлежащи или усложняващи заболявания като пневмония, пневмокониоза или рак на белия дроб. КТ помага за оценка на степента и разпределението на емфизема чрез визуална оценка или анализ на разпределението на белодробната плътност. Тези параметри могат да бъдат полезни при подготовката за операция за намаляване на обема на белия дроб.

Допълнителни изследвания за ХОББ

Нивата на алфа-антитрипсин трябва да се измерват при пациенти на възраст <50 години със симптоматична ХОББ и при непушачи на всяка възраст с ХОББ, за да се открие дефицит на алфа-антитрипсин. Други фактори, които подкрепят дефицита на антитрипсин, включват фамилна анамнеза за ХОББ с ранно начало или чернодробно заболяване в ранна детска възраст, разпределение на емфизема в долния лоб и ХОББ, свързана с ANCA-позитивен васкулит. Ниските нива на алфа-антитрипсин трябва да се потвърдят фенотипно.

ЕКГ често се извършва, за да се изключат сърдечни причини за диспнея, като обикновено се разкрива дифузно ниско напрежение на QRS комплекса с вертикална сърдечна ос, причинено от повишена белодробна пропускливост и повишена амплитуда на вълната или отклонение надясно на вълновия вектор, причинено от дилатация на дясното предсърдие при пациенти с тежък емфизем. Данни за хипертрофия на дясната камера, отклонение на дясната ос > 110 без блок на десния бедрен сноп. Мултифокална предсърдна тахикардия, аритмия, която може да съпътства ХОББ, се проявява като тахиаритмия с полиморфни P вълни и променливи PR интервали.

Ехокардиографията понякога е полезна за оценка на функцията на дясната камера и белодробната хипертония, въпреки че е технически трудна при пациенти с ХОББ. Изследването се назначава най-често при съмнение за съпътстващо левокамерно или клапно заболяване.

Пълната кръвна картина е с малка диагностична стойност при диагностицирането на ХОББ, но може да разкрие еритроцитемия (Hct > 48%), отразяваща хронична хипоксемия.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Диагностика на обостряния на ХОББ

Пациенти с обостряния, свързани с повишена дихателна натовареност, летаргия и ниска кислородна сатурация при оксиметрия, трябва да имат измерени газове в артериалната кръв, за да се определи количествено хипоксемията и хиперкапнията. Хиперкапнията може да съществува едновременно с хипоксемия. При тези пациенти хипоксемията често осигурява по-голям вентилационен тласък от хиперкапнията (което е нормално), а кислородната терапия може да влоши хиперкапнията чрез намаляване на хипоксичния вентилационен отговор и увеличаване на хиповентилацията.

Стойности на парциалното налягане на артериалния кислород (PaO2) по-малки от 50 mmHg или парциалното налягане на артериалния въглероден диоксид (Pa-CO2) по-големи от 50 mmHg в условия на респираторна ацидемия определят остра дихателна недостатъчност. Някои пациенти с хронична ХОББ обаче живеят с такива стойности за дълги периоди от време.

Рентгенография на гръдния кош често се назначава, за да се изключи пневмония или пневмоторакс. Рядко инфилтрат при пациент, получаващ хронични системни глюкокортикоиди, може да се дължи на Aspergillus pneumonia.

Жълтите или зелените храчки са надежден индикатор за наличие на неутрофили в храчките, което предполага бактериална колонизация или инфекция. Оцветяването по Грам обикновено разкрива неутрофили и смес от организми, често грам-положителни диплококи (Streptococcus pneumoniae) и/или грам-отрицателни пръчици (H. influenzae). Друга орофарингеална флора, като Moraxella (Branhamella) catarrhalis, понякога причинява обостряния. При хоспитализирани пациенти оцветяването по Грам и посявката могат да разкрият резистентни грам-отрицателни организми (напр. Pseudomonas) или, рядко, грам-положителна стафилококова инфекция.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Лечение на ХОББ

Лечението на хронична стабилна ХОББ е насочено към предотвратяване на обостряния и поддържане на дългосрочна нормална белодробна функция и състояние чрез лекарствена и кислородна терапия, спиране на тютюнопушенето, упражнения, подобрено хранене и белодробна рехабилитация. Хирургично лечение на ХОББ е показано при определени пациенти. Лечението на ХОББ включва лечение както на хронично стабилно заболяване, така и на обостряния.

Медикаментозно лечение на ХОББ

Бронходилататорите са основният метод за контрол на ХОББ; лекарствата включват инхалаторни бета-агонисти и антихолинергици. Всеки пациент със симптоматична ХОББ трябва да използва лекарства от единия или от двата класа, които са еднакво ефективни. За начална терапия изборът между краткодействащи бета-агонисти, дългодействащи бета-агонисти, антихолинергици (които имат по-голяма бронходилатация) или комбинация от бета-агонисти и антихолинергици често се основава на цена, предпочитания на пациента и симптоми. Сега има доказателства, че редовната употреба на бронходилататори забавя влошаването на белодробната функция, а лекарствата бързо намаляват симптомите и подобряват белодробната функция и работоспособност.

При лечение на хронично стабилно заболяване, прилагането на дозирани инхалатори или инхалатори със сух прах е за предпочитане пред домашната терапия с небулизатор; домашните небулизатори се замърсяват бързо поради непълно почистване и подсушаване. Пациентите трябва да бъдат научени да издишват колкото е възможно повече, да вдишват аерозола бавно, за да достигнат пълния белодробен капацитет, и да задържат дъха си за 3-4 секунди преди издишване. Спейсърите осигуряват оптимално разпределение на лекарството в дисталните дихателни пътища, така че координацията на активирането на инхалатора с вдишването е по-малко важна. Някои спейсъри не позволяват на пациента да вдишва, ако вдишва твърде бързо.

Бета-агонистите отпускат бронхиалната гладка мускулатура и увеличават клирънса на ресничестия епител. Аерозолът салбутамол, 2 впръсквания (100 мкг/доза), инхалирани от дозировъчен инхалатор 4 до 6 пъти дневно, обикновено е лекарство по избор поради ниската си цена; редовната употреба не предлага предимство пред употребата при нужда и има повече нежелани реакции. Дългодействащите бета-агонисти са предпочитани за пациенти с нощни симптоми или за тези, които намират честата употреба на инхалатор за неудобна; могат да се използват салметерол на прах, 1 впръскване (50 мкг) два пъти дневно, или формотерол на прах (Турбохалер 4,5 мкг, 9,0 мкг или Аеролайзер 12 мкг) два пъти дневно, или формотерол MDI 12 мкг два пъти дневно. Прахообразните форми могат да бъдат по-ефективни за пациенти, които имат затруднения с координацията при използване на дозировъчен инхалатор. Пациентите трябва да бъдат информирани за разликата между краткодействащи и дългодействащи препарати, тъй като дългодействащите препарати, използвани при нужда или повече от два пъти дневно, увеличават риска от развитие на сърдечни аритмии. Страничните ефекти са често срещани при всеки бета-агонист и включват тремор, безпокойство, тахикардия и лека хипокалиемия.

Антихолинергичните средства отпускат бронхиалната гладка мускулатура чрез конкурентно инхибиране на мускариновите рецептори. Ипратропиев бромид се използва често поради ниската си цена и достъпност; прилага се като 2–4 впръсквания на всеки 4–6 часа. Ипратропиев бромид има по-бавно начало на действие (в рамките на 30 минути; пиков ефект се постига след 1–2 часа), така че бета-агонист често се прилага с него в комбиниран инхалатор или отделно като основно спасително лекарство. Тиотропиумът, дългодействащ кватернерен антихолинергик, е M1- и M2-селективен и следователно може да има предимство пред ипратропиев бромид, тъй като блокадата на M рецепторите (както при ипратропиев бромид) може да ограничи бронходилатацията. Дозата е 18 mcg веднъж дневно. Тиотропиум не е наличен във всички страни. Ефективността на тиотропиум при ХОББ е доказана в мащабни проучвания като лекарство, което надеждно забавя спада на ФЕО1 при пациенти с умерена ХОББ, както и при пациенти, които продължават да пушат и са спрели да пушат, и при хора над 50-годишна възраст. При пациенти с ХОББ, независимо от тежестта на заболяването, дългосрочната употреба на тиотропиум подобрява качеството на живот, намалява честотата на обострянията и честотата на хоспитализациите при пациенти с ХОББ, както и намалява риска от смъртност при ХОББ. Страничните ефекти на всички антихолинергични лекарства включват разширени зеници, замъглено зрение и ксеростомия.

Инхалаторните глюкокортикоиди инхибират възпалението на дихателните пътища, обръщат понижаването на бета-рецепторите и инхибират производството на цитокини и левкотриени. Те не променят модела на намаляване на белодробната функция при пациенти с ХОББ, които продължават да пушат, но подобряват краткосрочната белодробна функция при някои пациенти, усилват ефекта на бронходилататорите и могат да намалят честотата на обостряния на ХОББ. Дозировката зависи от лекарството; напр. флутиказон 500-1000 мкг дневно и беклометазон 400-2000 мкг дневно. Дългосрочните рискове от дългосрочната употреба на инхалаторни глюкокортикоиди (флутиказон + салметерол) в рандомизирани контролирани клинични проучвания са установили повишена честота на пневмония при пациенти с ХОББ, за разлика от дългосрочното лечение на ХОББ с будезонид + формотерол, което не увеличава риска от пневмония.

Разликите в развитието на пневмония като усложнение при пациенти с ХОББ, получаващи дългосрочно инхалирани глюкокортикоиди във фиксирани дози, се дължат на различни фармакокинетични свойства на глюкокортикоидите, което може да доведе до различни клинични ефекти. Например, будезонидът се елиминира от дихателните пътища по-бързо от флутиказона. Тези разлики в клирънса могат да бъдат повишени при индивиди със значителна обструкция, което води до повишено натрупване на лекарствени частици в централните дихателни пътища и намалена абсорбция от периферните тъкани. По този начин будезонидът може да се елиминира от белите дробове, преди да доведе до значително намаляване на локалния имунитет и до бактериална пролиферация, което осигурява предимство, тъй като бактериите постоянно присъстват в дихателните пътища при 30-50% от пациентите с умерена до тежка ХОББ. Възможните усложнения от стероидната терапия включват образуване на катаракта и остеопороза. Пациентите, използващи тези лекарства дългосрочно, трябва да имат периодично офталмологично наблюдение и костна денситометрия и трябва да приемат допълнително калций, витамин D и бифосфонати.

Комбинациите от дългодействащ бета-агонист (напр. салметерол) и инхалаторен глюкокортикоид (напр. флутиказон) са по-ефективни от самостоятелното приложение на всяко от лекарствата при лечение на хронично стабилно заболяване.

Перорални или системни глюкокортикоиди могат да се използват за лечение на хронична стабилна ХОББ, но е вероятно те да бъдат ефективни само при 10–20% от пациентите, а дългосрочните рискове може да надвишават ползите. Не са правени официални сравнения между перорални и инхалаторни глюкокортикоиди. Началните дози на пероралните средства трябва да бъдат преднизолон 30 mg веднъж дневно, а отговорът трябва да се проследява чрез спирометрия. Ако ФЕО1 се подобри с повече от 20%, дозата трябва да се намали с 5 mg преднизолон седмично до най-ниската доза, която поддържа подобрението. Ако възникне обостряне по време на намаляване на дозата, инхалаторните глюкокортикоиди могат да бъдат полезни, но връщането към по-висока доза вероятно ще осигури по-бързо разрешаване на симптомите и възстановяване на ФЕО1. За разлика от това, ако увеличението на ФЕО1 е по-малко от 20%, дозата на глюкокортикоидите трябва да се намали бързо и да се прекрати. Алтерниращото дозиране може да бъде опция, ако намалява броя на страничните ефекти, като същевременно осигурява дневния ефект на самото лекарство.

Теофилинът играе второстепенна роля в лечението на хронична стабилна ХОББ и обостряния на ХОББ, тъй като са налични по-безопасни и по-ефективни лекарства. Теофилинът намалява спазма на гладката мускулатура, увеличава клирънса на ресничестия епител, подобрява функцията на дясната камера и намалява белодробното съдово съпротивление и кръвното налягане. Механизмът му на действие е слабо проучен, но вероятно се различава от този на бета-агонистите и антихолинергичните средства. Ролята му за подобряване на диафрагмалната функция и намаляване на диспнеята по време на физическо натоварване е спорна. Ниските дози теофилин (300–400 mg дневно) имат противовъзпалителни свойства и могат да усилят ефектите на инхалаторните глюкокортикоиди.

Теофилин може да се използва при пациенти, които не реагират адекватно на инхалатори и ако се наблюдава симптоматична ефикасност на лекарството. Серумните концентрации на лекарството не изискват мониторинг, стига пациентът да реагира добре, да няма симптоми на токсичност или да е контактен; пероралните форми на теофилин с бавно освобождаване, които изискват по-рядко дозиране, повишават спазването на предписанията. Токсичността е честа и включва безсъние и стомашно-чревни нарушения, дори при ниски концентрации в кръвта. По-сериозни нежелани реакции, като суправентрикуларни и камерни аритмии и гърчове, са склонни да се появяват при концентрации в кръвта над 20 mg/L. Чернодробният метаболизъм на теофилина е значително променен от генетични фактори, възраст, тютюнопушене, чернодробна дисфункция и от едновременна употреба на малки количества лекарства като макролидни и флуорохинолонови антибиотици и неседативни H2-рецепторни антагонисти.

Противовъзпалителните ефекти на антагонистите на фосфодиестераза-4 (рофлумипаст) и антиоксидантите (N-ацетилцистеин) при лечението на ХОББ се изследват.

Кислородна терапия за ХОББ

Дългосрочната кислородна терапия удължава преживяемостта при пациенти с ХОББ, чието PaO2 е постоянно под 55 mmHg. Непрекъснатата 24-часова кислородна терапия е по-ефективна от 12-часовата нощна кислородна терапия. Кислородната терапия нормализира хематокрита, умерено подобрява неврологичния статус и психологическото състояние, очевидно поради подобрения сън, и намалява белодробните хемодинамични нарушения. Кислородната терапия също така подобрява толерантността към физическо натоварване при много пациенти.

При пациенти с напреднала ХОББ, които не отговарят на критериите за дългосрочна кислородна терапия, но чийто клиничен преглед предполага белодробна хипертония при липса на дневна хипоксемия, трябва да се провеждат изследвания на съня. Нощна кислородна терапия може да се обмисли, ако изследванията на съня показват епизодични десатурации < 88%. Това лечение предотвратява прогресията на белодробната хипертония, но ефектът му върху преживяемостта е неизвестен.

Пациенти, възстановяващи се от остро респираторно заболяване, които отговарят на горните критерии, трябва да получават O2 и да им се преизследват стойностите на въздуха в помещението след 30 дни.

O2 се прилага през назален катетър с дебит, достатъчен за постигане на PaO2 > 60 mmHg (SaO2 > 90%), обикновено 3 L/min в покой. O2 се доставя от електрически кислородни концентратори, системи с течен O2 или бутилки със сгъстен газ. Концентраторите, които ограничават мобилността, но са най-евтини, са предпочитани за пациенти, които прекарват по-голямата част от времето си у дома. Такива пациенти могат да имат малки резервоари за O2 за резервен режим при липса на електричество или за преносима употреба.

Течните системи са предпочитани за пациенти, които прекарват много време далеч от дома. Преносимите бутилки с течен O2 са по-лесни за носене и имат по-голям капацитет от преносимите бутилки със сгъстен газ. Големите бутилки със сгъстен въздух са най-скъпият начин за осигуряване на кислородна терапия, така че те трябва да се използват само ако други източници не са налични. Всички пациенти трябва да бъдат информирани за опасностите от тютюнопушенето, докато използват O.

Различни устройства позволяват на пациента да пести кислород, например чрез използване на резервоарна система или чрез подаване на O2 само по време на вдишване. Тези устройства контролират хипоксемията също толкова ефективно, колкото и системите за непрекъснато подаване.

Някои пациенти се нуждаят от допълнителен кислород по време на пътуване със самолет поради ниското налягане в кабината на търговските самолети. Пациентите с евкапнична ХОББ с PaO2 на морското равнище по-високо от 68 mmHg имат среден PaO2 по-висок от 50 mmHg по време на полет и не се нуждаят от допълнителен кислород. Всички пациенти с ХОББ с хиперкапния, значителна анемия (Hct < 30) или подлежащо сърдечно или мозъчносъдово заболяване трябва да използват допълнителен кислород по време на дълги полети и трябва да уведомят авиокомпанията по време на резервацията. Пациентите нямат право да носят или използват собствен кислород. Авиокомпаниите осигуряват кислород чрез собствена система и повечето изискват поне 24 часа предизвестие, потвърждение от лекар за необходимостта и изписване на кислород преди полет. Пациентите трябва да си осигурят собствени назални канюли, тъй като някои авиокомпании предоставят само маски. Осигуряването на оборудване в града на дестинация, ако е необходимо, трябва да се организира предварително, така че доставчикът да може да посрещне пътуващия на летището.

Спиране на тютюнопушенето

Спирането на тютюнопушенето е едновременно изключително трудно и изключително важно; то забавя, но не спира прогресията на възпалението на дихателните пътища. Най-добрите резултати се постигат чрез използване на комбинация от методи за отказване от тютюнопушене: определяне на дата за отказване, методи за промяна на поведението, групови сесии, никотино-заместителна терапия (дъвка, трансдермална терапевтична система, инхалатор, пастили или назален спрей), бупропион и медицинска подкрепа. Процентът на отказване от тютюнопушене е приблизително 30% годишно, дори и с най-ефективния метод - комбинация от бупропион и никотино-заместителна терапия.

Ваксинална терапия

Всички пациенти с ХОББ трябва да получават ежегодна ваксинация срещу грип. Ваксината срещу грип може да намали тежестта и смъртността от заболяването при пациенти с ХОББ с 30-80%. Ако пациентът не може да бъде ваксиниран или ако преобладаващият грипен щам не е включен във ваксината за съответната година, профилактичното лечение с профилактика на грипни огнища (амантадин, римантадин, озелтамивир или занамивир) е подходящо по време на грипни огнища. Пневмококовата полизахаридна ваксина има минимални нежелани реакции. Ваксинация с поливалентна пневмококова ваксина трябва да се прилага на всички пациенти с ХОББ на възраст 65 и повече години и на пациенти с ХОББ с ФЕО1 < 40% от прогнозирания.

Физическа активност

Влошената от неактивност или продължителна хоспитализация поради дихателна недостатъчност физическа форма на скелетните мускули може да се подобри чрез степенувана тренировъчна програма. Специфичната тренировка за дихателните мускули е по-малко полезна от общата аеробна тренировка. Типичната тренировъчна програма започва с бавно, ненатоварено ходене на бягаща пътека или каране на колело на велоергометър в продължение на няколко минути. Продължителността и интензивността на упражненията се увеличават прогресивно в продължение на 4 до 6 седмици, докато пациентът може да тренира без прекъсване в продължение на 20 до 30 минути с контролирана диспнея. Пациентите с много тежка ХОББ обикновено могат да постигнат 30-минутна разходка със скорост от 1 до 2 мили в час. Упражненията трябва да се извършват 3 до 4 пъти седмично, за да се поддържа физическа форма. Насищането с кислород се следи и се дава допълнителен кислород, когато е необходимо. Тренировките за издръжливост на горните крайници са полезни за дейности от ежедневието, като къпане, обличане и почистване. Пациентите с ХОББ трябва да бъдат обучени на енергоспестяващи начини за изпълнение на ежедневните задачи и разпределение на дейностите си. Трябва да се обсъдят и сексуалните проблеми и да се даде консултация за енергоспестяващи начини за осъществяване на полов акт.

Хранене

Пациентите с ХОББ са с повишен риск от загуба на тегло и намален хранителен статус поради 15-25% увеличение на разхода на дихателна енергия, по-висок постпрандиален метаболизъм и производство на топлина (т.е. термичен ефект на храненето), вероятно защото раздутият стомах предотвратява спускането на вече сплеснатата диафрагма и увеличава дихателната работа, по-висок разход на енергия по време на ежедневни дейности, несъответствие между енергийния прием и енергийните нужди и катаболните ефекти на възпалителните цитокини като TNF-α. Общата мускулна сила и O2 ефективност са нарушени. Пациентите с по-лош хранителен статус имат по-лоша прогноза, така че е разумно да се препоръча балансирана диета с достатъчно калории, комбинирана с упражнения, за да се предотврати или обърне мускулната атрофия и недохранването. Въпреки това, прекомерното наддаване на тегло трябва да се избягва, а пациентите със затлъстяване трябва да се стремят към по-нормален индекс на телесна маса. Проучвания, изследващи приноса на диетата за рехабилитацията на пациентите, не са показали подобрение в белодробната функция или капацитета за упражнения. Ролята на анаболните стероиди (напр. мегестрол ацетат, оксандролон), терапията с растежен хормон и TNF антагонистите за коригиране на хранителния статус и подобряване на функционалното състояние и прогнозата при ХОББ не е адекватно проучена.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Белодробна рехабилитация за ХОББ

Програмите за белодробна рехабилитация са допълнение към лекарствената терапия за подобряване на физическата функция; много болници и здравни заведения предлагат официални мултидисциплинарни рехабилитационни програми. Белодробната рехабилитация включва упражнения, обучение и промяна на поведението. Лечението трябва да бъде индивидуализирано; пациентите и семействата са обучени за ХОББ и лечението, а пациентът е насърчаван да поеме максимална отговорност за собственото си здраве. Добре интегрираната рехабилитационна програма помага на пациентите с тежка ХОББ да се адаптират към физиологичните ограничения и им дава реалистични представи за възможностите за подобряване на състоянието им.

Ефективността на рехабилитацията се проявява в по-голяма независимост и подобрение в качеството на живот и толерантността към физическо натоварване. Наблюдават се малки подобрения в повишена сила на долните крайници, издръжливост и максимална консумация на кислород. Белодробната рехабилитация обаче обикновено не подобрява белодробната функция, нито удължава живота. За да се постигне положителен ефект, пациентите с тежко заболяване се нуждаят от поне три месеца рехабилитация, след което трябва да продължат да участват в поддържащи програми.

Предлагат се специализирани програми за пациенти, които остават на механична вентилация след остра дихателна недостатъчност. Някои пациенти могат да бъдат напълно отстранени от механична вентилация, докато други могат да бъдат държани без механична вентилация само за един ден. Ако у дома са налице подходящи условия и ако членовете на семейството са добре обучени, изписването от болницата на механична вентилация може да е възможно.

Хирургично лечение на ХОББ

Хирургичните подходи за лечение на тежка ХОББ включват намаляване на белодробния обем и трансплантация.

Намаляването на белодробния обем чрез резекция на функционално неактивни емфизематозни области подобрява толерантността към физическо натоварване и двугодишната смъртност при пациенти с тежък емфизем, предимно в горните бели дробове, които първоначално имат нисък толеранс към физическо натоварване след белодробна рехабилитация.

Други пациенти могат да изпитат облекчаване на симптомите и подобрено представяне след операцията, но смъртността е непроменена или по-лоша, отколкото при медикаментозна терапия. Дългосрочният резултат е неизвестен. Подобрението е по-рядко срещано, отколкото при белодробна трансплантация. Смята се, че подобрението е резултат от подобрена белодробна функция и подобрена диафрагмална функция и съотношение V/P. Хирургичната смъртност е приблизително 5%. Най-добрите кандидати за намаляване на белодробния обем са пациенти с FEV1 20-40% от прогнозирания, MAP по-голямо от 20% от прогнозирания, значително нарушена толерантност към физическо натоварване, хетерогенно белодробно заболяване на КТ с преобладаващо засягане на горния лоб, PaCO2 по-малко от 50 mmHg и липса на тежка белодробна артериална хипертония и коронарна артериална болест.

Рядко пациентите имат були, толкова големи, че компресират функционален бял дроб. Тези пациенти могат да се повлияят добре от хирургична резекция на булите, което води до разрешаване на симптомите и подобряване на белодробната функция. Като цяло, резекцията е най-ефективна при були, които заемат повече от една трета от хемиторакса и имат FEV1 от около половината от прогнозирания нормален обем. Подобрението на белодробната функция зависи от количеството нормална или минимално анормална белодробна тъкан, което е компресирано от резецираната була. Серийните рентгенографии на гръдния кош и компютърната томография са най-полезните изследвания за определяне дали функционалното състояние на пациента се дължи на компресия на жизнеспособен бял дроб от була или на генерализиран емфизем. Значително намаленият RR0 (< 40% от прогнозирания) показва широко разпространен емфизем и предполага по-умерен отговор на хирургичната резекция.

От 1989 г. насам, трансплантацията на единичен бял дроб до голяма степен замества трансплантацията на два бели дроба при пациенти с ХОББ. Кандидати за трансплантация са пациенти под 60 години с ФЕО1 ≤25% от прогнозирания или с тежка белодробна артериална хипертония. Целта на белодробната трансплантация е да подобри качеството на живот, тъй като продължителността на живота рядко се увеличава. Петгодишната преживяемост след трансплантация при емфизем е 45-60%. Пациентите се нуждаят от доживотна имуносупресия, което носи риск от опортюнистични инфекции.

Лечение на остро обостряне на ХОББ

Непосредствената цел е да се осигури адекватна оксигенация, да се забави прогресията на обструкцията на дихателните пътища и да се лекува основната причина за обострянето.

Причината обикновено е неизвестна, въпреки че някои остри обостряния са резултат от бактериални или вирусни инфекции. Факторите, които допринасят за обострянията, включват тютюнопушене, вдишване на дразнещи замърсители и високи нива на замърсяване на въздуха. Умерените обостряния често могат да се лекуват амбулаторно, ако домашните условия позволяват. Възрастни, немощни пациенти и такива с подлежащи заболявания, анамнеза за дихателна недостатъчност или остри промени в параметрите на газове в артериалната кръв се приемат в болница за наблюдение и лечение. Пациенти с животозастрашаващи обостряния с неотзивчива хипоксемия, остра респираторна ацидоза, нови аритмии или влошаване на дихателната функция въпреки стационарното лечение, както и пациенти, които се нуждаят от седация за лечение, трябва да бъдат настанени в отделение за интензивно лечение с непрекъснато дихателно наблюдение.

Кислород

Повечето пациенти се нуждаят от допълнителен O2, дори и да не се нуждаят от него хронично. Прилагането на O2 може да влоши хиперкапнията чрез намаляване на хипоксичния дихателен отговор. PaO2 на въздуха в помещението трябва да се провери отново след 30 дни, за да се оцени нуждата на пациента от допълнителен O2.

Дихателна подкрепа

Неинвазивната вентилация с положително налягане [напр. поддържаща налягане или вентилация с положително налягане в дихателните пътища на две нива чрез лицева маска] е алтернатива на пълната механична вентилация. Неинвазивната вентилация вероятно намалява нуждата от интубация, скъсява продължителността на болничния престой и намалява смъртността при пациенти с тежки обостряния (определени като pH < 7,30 при хемодинамично стабилни пациенти без предстоящ респираторен арест). Неинвазивната вентилация изглежда няма ефект при пациенти с по-леки обостряния. Въпреки това, тя може да се обмисли при тази група пациенти, ако газове в артериалната кръв се влошат въпреки първоначалната лекарствена терапия или ако пациентът е потенциален кандидат за пълна механична вентилация, но не се нуждае от интубация за осигуряване на проходимост на дихателните пътища или седация за лечение. Ако състоянието на пациента се влоши при неинвазивна вентилация, трябва да се обмисли инвазивна механична вентилация.

Влошаването на кръвните газове и психическото състояние, както и прогресивната умора на дихателните мускули, са индикации за ендотрахеална интубация и механична вентилация. Вентилационните възможности, стратегиите за лечение и усложненията са разгледани в Глава 65, страница 544. Рисковите фактори за зависимост от вентилатора включват ФЕО1 < 0,5 L, стабилни кръвни газове (PaO2 < 50 mmHg и/или PaCO2 > 60 mmHg), значително ограничение на капацитета за физическо натоварване и лош хранителен статус. Следователно, желанията на пациента относно интубацията и механичната вентилация трябва да бъдат обсъдени и документирани.

Ако пациентът се нуждае от продължителна интубация (напр. повече от 2 седмици), е показана трахеостомия, за да се осигури комфорт, комуникация и хранене. С добра мултидисциплинарна програма за възстановяване, включваща хранителна и психологическа подкрепа, много пациенти, нуждаещи се от дългосрочна механична вентилация, могат успешно да бъдат отвикнати от апарата и да се върнат към предишното си ниво на функциониране.

Медикаментозно лечение на ХОББ

Бета-агонисти, антихолинергици и/или кортикостероиди трябва да се прилагат едновременно с кислородна терапия (независимо от начина на прилагане на кислорода), за да се намали обструкцията на дихателните пътища.

Бета-агонистите са основната лекарствена терапия за обостряния. Най-широко използваният е салбутамол 2,5 mg чрез небулизатор или 2-4 инхалации (100 mcg/инхалация) чрез дозиран инхалатор на всеки 2-6 часа. Инхалацията чрез дозиран инхалатор води до бърза бронходилатация; няма доказателства, че небулизаторите са по-ефективни от дозираните инхалатори.

Ипратропиум бромид, най-често използваният антихолинергичен агент, е доказано ефективен при остри обостряния на ХОББ; той трябва да се прилага едновременно или последователно с бета-агонисти чрез дозировъчен инхалатор. Дозата е 0,25-0,5 mg чрез небулизатор или 2-4 инхалации (21 mcg/вдишване) чрез дозировъчен инхалатор на всеки 4-6 часа. Ипратропиум бромид обикновено осигурява бронходилататорни ефекти, подобни на тези на бета-агонистите. Терапевтичната стойност на тиотропиум, антихолинергичен агент с удължено освобождаване, не е установена.

Глюкокортикоидите трябва да започнат незабавно при всички, дори умерени, обостряния. Възможностите за избор включват преднизолон 60 mg веднъж дневно перорално, като дозата се намалява постепенно в продължение на 7-14 дни, и метилпреднизолон 60 mg веднъж дневно интравенозно, като дозата се намалява постепенно в продължение на 7-14 дни. Тези лекарства са еквивалентни по отношение на острите си ефекти. От инхалаторните глюкокортикоиди, използвани за лечение на обостряния на ХОББ, будезонид суспензия се препоръчва като небулизаторна терапия в доза от 2 mg 2-3 пъти дневно в комбинация с разтвори на краткодействащи, за предпочитане комбинирани бронходилататори.

Метилксантините, някога смятани за основно средство за лечение на обостряния на ХОББ, вече не се използват. Тяхната токсичност надвишава ефективността им.

Антибиотиците се препоръчват при обостряния на пациенти с гнойни храчки. Някои лекари предписват антибиотици емпирично, когато цветът на храчките се промени или се наблюдават неспецифични промени в рентгенографията на гръдния кош. Няма нужда от бактериологично и бактериоскопско изследване преди предписване на лечение, освен ако не се подозира необичаен или резистентен микроорганизъм. Антибактериалната терапия за неусложнено обостряне на ХОББ при лица < 65 години, ФЕО1 > 50% от прогнозирания включва амоксицилин 500-100 mg 3 пъти дневно или макролиди от второ поколение (азитромицин 500 mg 3 дни или кларитромицин 500 mg два пъти дневно). Цефалоспорини от второ или трето поколение (цефуроксим аксетил 500 mg два пъти дневно, цефиксим 400 mg веднъж дневно), прилагани в продължение на 7-14 дни, са ефективни и евтини лекарства от първа линия. Изборът на лекарство трябва да се определя от локалния модел на бактериална чувствителност и медицинската история на пациента. В повечето случаи лечението трябва да се започне с перорални лекарства. Антибактериалната терапия за усложнено обостряне на ХОББ с рискови фактори с ФЕО1 35-50% от прогнозираната стойност включва амоксицилин-калиев клавуланат 625 mg 3 пъти дневно или 1000 mg 2 пъти дневно; флуорохинолони (левофлоксацин 500 mg веднъж дневно, моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно или гатифлоксацин 320 mg веднъж дневно). Тези лекарства се прилагат перорално или, ако е необходимо, следвайки принципа на „стъпкова терапия“ през първите 3-5 дни парентерално (амоксицилин-клавуланат 1200 mg 3 пъти дневно или флуорохинолони (левофлоксацин 500 mg веднъж дневно, моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно). Тези лекарства са ефективни срещу щамове на H. influene и M. catarrhalis, продуциращи бета-лактамаза, но не са по-ефективни от лекарствата от първа линия при повечето пациенти. Пациентите трябва да бъдат научени да разпознават признаци на обостряне чрез промяна на храчките от нормални на гнойни и да започнат 10-14-дневен курс на антибиотична терапия. Дългосрочна антибиотична профилактика се препоръчва само при пациенти със структурни промени в белите дробове, като бронхиектазии или инфектирани були.

При съмнение за Pseudomonas spp. и/или други Enterobactereaces spp., парентерален ципрофлоксацин 400 mg 2-3 пъти дневно, след това перорално 750 mg 2 пъти дневно, или парентерален левофлоксацин 750 mg 1 път дневно, след това 750 mg дневно перорално, цефтазидим 2,0 g 2-3 пъти дневно.

Прогноза за ХОББ

Тежестта на обструкцията на дихателните пътища предсказва преживяемостта при пациенти с ХОББ. Смята се, че смъртността при пациенти с ФЕО1 ≥50% е малко по-висока, отколкото в общата популация. Петгодишната преживяемост е приблизително 40–60% за ФЕО1 0,75–1,25 L; приблизително 30–40% за ФЕО1 ≤0,75 L. Сърдечни заболявания, ниско телесно тегло, тахикардия в покой, хиперкапния и хипоксемия намаляват преживяемостта, докато значителният отговор към бронходилататори е свързан с подобрена преживяемост. Рисковите фактори за смърт при пациенти с остри екзацербации, изискващи хоспитализация, включват напреднала възраст, високи стойности на PaCO2 и хронична употреба на перорални глюкокортикоиди.

Смъртността при ХОББ при пациенти, спрели да пушат, често се дължи на съпътстващи заболявания, а не на прогресия на основното заболяване. Смъртта обикновено се причинява от остра дихателна недостатъчност, пневмония, рак на белия дроб, сърдечна недостатъчност или белодробна емболия.