Хронична лимфолевкемия (хронична лимфоцитна левкемия)

Хроничната лимфоцитна левкемия е най-често срещаният вид левкемия на Запад, характеризираща се със зрели, анормални неопластични лимфоцити с необичайно дълъг живот. Левкемична инфилтрация се наблюдава в костния мозък, далака и лимфните възли.

Симптомите могат да отсъстват или да включват лимфаденопатия, спленомегалия, хепатомегалия и неспецифични симптоми, дължащи се на анемия (умора, неразположение). Диагнозата се основава на периферна кръвна натривка и аспират от костен мозък. Лечението не започва, докато не се развият симптомите, и е насочено към удължаване на преживяемостта и намаляване на симптомите. Терапията включва хлорамбуцил или флударабин, преднизолон, циклофосфамид и/или доксорубицин. Моноклонални антитела като алемтузумаб и ритуксимаб се използват все по-често. Палиативна лъчетерапия се използва при пациенти, чиято лимфаденопатия или спленомегалия нарушава функцията на други органи.

Честотата на хроничната лимфоцитна левкемия се увеличава с възрастта; 75% от всички случаи се диагностицират при пациенти над 60-годишна възраст. Заболяването е два пъти по-често срещано при мъжете. Въпреки че причината за заболяването е неизвестна, в някои случаи има фамилна анамнеза за заболяването. Хроничната лимфоцитна левкемия е рядка в Япония и Китай, а честотата ѝ не изглежда да е повишена при емигранти в Съединените щати, което предполага генетичен фактор. Хроничната лимфоцитна левкемия е често срещана сред евреите от Източна Европа.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патофизиология на хроничната лимфоцитна левкемия

В приблизително 98% от случаите, злокачествената трансформация на CD4 ⁺ B клетките протича с първоначално натрупване на лимфоцити в костния мозък и последващо разпространение в лимфните възли и други лимфоидни тъкани, което в крайна сметка води до спленомегалия и хепатомегалия. С напредването на заболяването, анормалната хематопоеза води до развитие на анемия, неутропения, тромбоцитопения и намален синтез на имуноглобулини. Много пациенти развиват хипогамаглобулинемия и нарушено образуване на антитела, вероятно поради повишена активност на Т-супресорите. Пациентите имат повишена предразположеност към автоимунни заболявания, като автоимунна хемолитична анемия (обикновено Coombs-позитивна) или тромбоцитопения, и леко повишен риск от развитие на други онкологични заболявания.

В 2-3% от случаите се развива Т-клетъчен тип клонална експанзия и дори в рамките на тази група се разграничават няколко подтипа (например, големи гранулирани лимфоцити с цитопения). Освен това, хроничната лимфоцитна левкемия включва други хронични левкемоидни патологии: пролимфоцитна левкемия, левкемична фаза на кожен Т-клетъчен лимфом (синдром на Сезари), косматоклетъчна левкемия и лимфоматозна левкемия (левкемични промени при широко разпространен злокачествен лимфом). Диференцирането на тези подтипове от типичната хронична лимфоцитна левкемия обикновено не е трудно.

Симптоми на хронична лимфоцитна левкемия

Началото на заболяването обикновено е асимптоматично; хроничната лимфоцитна левкемия често се диагностицира случайно по време на рутинни кръвни изследвания или преглед за асимптоматична лимфаденопатия. Специфичните симптоми обикновено липсват, пациентите се оплакват от слабост, загуба на апетит, загуба на тегло, задух при физическо натоварване, чувство за пълнота в стомаха (с увеличен слезак). По време на преглед обикновено се откриват генерализирана лимфаденопатия, лека до умерена хепатомегалия и спленомегалия. С напредването на заболяването се появява бледност поради развитието на анемия. Инфилтрация на кожата, макулопапулозна или дифузна, обикновено се наблюдава при Т-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия. Хипогамаглобулинемията и гранулоцитопенията в късните стадии на хроничната лимфоцитна левкемия могат да предразположат към развитие на бактериални, вирусни или гъбични инфекции, особено пневмония. Често се развива херпес зостер, чието разпространение обикновено е дерматомално.

Клинично стадиране на хронична лимфоцитна левкемия

Класификация и етап

Описание

Рай

Етап 0	Абсолютна лимфоцитоза в кръвта > 10 000/μl и 30% в костния мозък (необходима за стадии I-IV)
Първи етап	Плюс увеличени лимфни възли
Етап II	Плюс хепатомегалия или спленомегалия
Етап III	Плюс анемия с хемоглобин < 110 g/l
Етап IV	Плюс тромбоцитопения с брой на тромбоцитите <100 000/µL

Бине

Етап А	Абсолютна лимфоцитоза в кръвта > 10 000/μl и 30% в костния мозък; хемоглобин 100 g/l, тромбоцити > 100 000/μl, < 2 засегнати лезии
Етап Б	Както за етап А, но 3-5 обхващат лезии
Етап В	Както за стадий А или Б, но тромбоцити < 100 000/µL

Засегнати области: врат, подмишници, ингвинални области, черен дроб, далак, лимфни възли.

Диагностика на хронична лимфоцитна левкемия

Хроничната лимфоцитна левкемия се потвърждава чрез изследване на периферна кръв и натривки от костен мозък; диагностичните критерии са продължителна абсолютна лимфоцитоза на периферна кръв (> 5000/μl) и увеличение на броя на лимфоцитите в костния мозък (> 30%). Диференциалната диагноза се прави чрез имунофенотипизиране. Други диагностични характеристики включват хипогамаглобулинемия (< 15% от случаите), по-рядко повишаване на нивата на лактатдехидрогеназа. Умерена анемия (обикновено имунохемолитична) и/или тромбоцитопения се наблюдават в 10% от случаите. В 2-4% от случаите моноклонален серумен имуноглобулин може да присъства на повърхността на левкемичните клетки.

Клиничното стадиране се използва за прогноза и лечение. Най-често срещаните системи за стадиране са системите на Рай и Бине, които се основават предимно на хематологични промени и обем на лезиите.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лечение на хронична лимфоцитна левкемия

Специфичната терапия включва химиотерапия, глюкокортикоиди, моноклонални антитела и лъчетерапия. Тези средства могат да облекчат симптомите, но не е доказано, че подобряват преживяемостта. Прекомерното лечение е по-опасно от недостатъчното лечение.

Химиотерапия

Химиотерапията се прилага в отговор на развитието на симптоми на заболяването, включително системни симптоми (треска, нощно изпотяване, силна слабост, загуба на тегло), значителна хепатомегалия, спленомегалия и/или лимфаденопатия; лимфоцитоза над 100 000/μl; инфекции, свързани с анемия, неутропения и/или тромбоцитопения. Алкилиращите агенти, особено хлорамбуцил самостоятелно или в комбинация с глюкокортикоиди, отдавна са основното лечение за хронична лимфоцитна левкемия на В-клетките, но флударабин е по-ефективен. Той осигурява по-дълги периоди на ремисия от други агенти, въпреки че не е доказано увеличение на преживяемостта. Интерферон а, дезоксикоформицин и 2-хлордеоксиаденозин са доказано високоефективни при косматоклетъчна левкемия. Пациентите с пролимфоцитна левкемия и лимфоматозна левкемия обикновено се нуждаят от комбинирани химиотерапевтични режими и често имат само частичен отговор на терапията.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Глюкокортикоидна терапия

Имунохемолитичната анемия и тромбоцитопенията са показания за глюкокортикоидна терапия. Преднизолон 1 mg/kg перорално веднъж дневно при пациенти с дисеминирана хронична лимфоцитна левкемия понякога води до драматично бързо подобрение, въпреки че продължителността на ефекта често е кратка. Метаболитните усложнения и увеличаването на честотата и тежестта на инфекциите изискват предпазни мерки при продължителна употреба на преднизолон. Преднизолон с флударабин увеличава риска от инфекции, причинени от Pneumocystis jiroveci (по-рано P. carinii) и Listeria.

Терапия с моноклонални антитела

Ритуксимаб е първото моноклонално антитяло, успешно използвано за лечение на лимфоидни злокачествени заболявания. Частичният отговор при стандартни дози при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия е 10-15%. При нелекувани преди това пациенти, отговорът е 75%, с пълна ремисия при 20%. Процентът на отговор с алемтузумаб при лекувани преди това пациенти, рефрактерни на флударабин, е 75%, а при нелекувани преди това пациенти е 75-80%. Проблемите, свързани с имуносупресията, са по-чести при алемтузумаб, отколкото при ритуксимаб. Ритуксимаб се използва в комбинация с флударабин или с флударабин и циклофосфамид; тези комбинации значително увеличават процента на пълна ремисия както при лекувани преди това, така и при нелекувани преди това пациенти. Понастоящем алемтузумаб в комбинация с ритуксимаб и химиотерапия се използва за лечение на минимална остатъчна болест, което води до ефективно елиминиране на инфилтрацията на костния мозък от левкемични клетки. Реактивиране на цитомегаловирус и други опортюнистични инфекции настъпва при употребата на алемтузумаб.

Лъчетерапия

За краткосрочно облекчаване на симптомите на заболяването може да се използва локална лъчетерапия за лечение на лимфаденопатичните области, черния дроб и далака. Понякога е ефективно облъчване на цялото тяло с ниски дози.

Прогноза за хронична лимфоцитна левкемия

Средната продължителност на живота при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия с В-клетъчна форма или нейните усложнения е приблизително 7-10 години. Нелекувана преживяемост при пациенти със стадий 0 и II при поставяне на диагнозата варира от 5 до 20 години. Пациенти със стадий III или IV умират в рамките на 3-4 години след поставяне на диагнозата. Прогресията до костномозъчна недостатъчност обикновено е съпроводена с кратка продължителност на живота. Пациентите с хронична лимфоцитна левкемия са с висок риск от развитие на вторични ракови заболявания, особено рак на кожата.

Въпреки прогресията на хроничната лимфоцитна левкемия, някои пациенти остават асимптоматични в продължение на няколко години; лечение не е показано, докато заболяването не прогресира или не се развият симптоми. Излекуване обикновено е непостижимо и лечението има за цел да облекчи симптомите и да удължи преживяемостта. Поддържащите грижи включват трансфузии на червени кръвни клетки или еритропоетин при анемия; трансфузии на тромбоцити при кървене, дължащо се на тромбоцитопения; и антимикробни средства за бактериални, гъбични или вирусни инфекции. Тъй като неутропенията и агамаглобулинемията намаляват защитните сили на гостоприемника срещу бактерии, антибиотичната терапия трябва да бъде бактерицидна. При пациенти с хипогамаглобулинемия и рецидивиращи или рефракторни инфекции, или профилактично, когато се развият повече от две тежки инфекции в рамките на 6 месеца, трябва да се обмислят терапевтични имуноглобулинови инфузии.