Хронична миелолевкемия

Хроничната миелогенна левкемия (хронична гранулоцитна левкемия, хронична миелогенна левкемия, хронична миелоидна левкемия) се развива, когато в резултат на злокачествена трансформация и клонална миелопролиферация на плурипотентни стволови клетки започне значителна хиперпродукция на незрели гранулоцити.

Заболяването първоначално протича асимптоматично. Прогресията на хроничната миелогенна левкемия е латентна с неспецифичен, „доброкачествен“ стадий на заболяването (неразположение, загуба на апетит, загуба на тегло), като постепенно преминава във фаза на акцелерация и криза с по-изразени симптоми на заболяването, като спленомегалия, бледност, кървене, склонност към подкожни кръвоизливи, треска, лимфаденопатия и кожни промени. За установяване на диагнозата е необходимо изследване на периферна кръвна натривка, аспират от костен мозък и определяне на Филаделфийската хромозома. Употребата на иматиниб значително е подобрила отговора на лечението и преживяемостта на пациентите. Способността на иматиниб да предизвика излекуване в момента се проучва. За лечение се използват също миелосупресивни лекарства (напр. хидроксиурея), трансплантация на стволови клетки, интерферон а.

Хроничната миелогенна левкемия представлява приблизително 15% от всички левкемии при възрастни. Среща се във всяка възраст, но рядко се развива преди 10-годишна възраст, като средната възраст при поставяне на диагнозата е 45–55 години. Среща се еднакво често при мъжете и жените.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Патофизиология на хроничната миелогенна левкемия

Повечето случаи на хронична миелоидна левкемия очевидно са индуцирани от транслокация, известна като Филаделфийска хромозома, която се открива при 95% от пациентите. Това е реципрочна транслокация t(9;22), при която част от хромозома 9, съдържаща онкогена c-abl, се премества към хромозома 22 и се слива с гена BCR. Слетият ген ABL-BCR играе важна роля в патогенезата на хроничната миелоидна левкемия и води до производството на специфична тирозин киназа. Хроничната миелоидна левкемия възниква от хиперпродукцията на гранулоцити от анормална плурипотентна хематопоетична клетка, първоначално в костния мозък, а след това екстрамедуларно (напр. черен дроб, далак). Въпреки че производството на гранулоцити преобладава, неопластичният клон включва също еритроцити, мегакариоцити, моноцити и дори някои Т- и В-лимфоцити. Нормалните стволови клетки се запазват и могат да бъдат активни след лекарствено инхибиране на клона на хроничната миелогенна левкемия.

Хроничната миелогенна левкемия първоначално се проявява като неактивна, хронична фаза, която може да продължи от няколко месеца до няколко години. В някои случаи след това се развива фаза на акселерация, проявяваща се с липса на ефект от терапията, нарастваща анемия и прогресивна тромбоцитопения, последвана от терминална фаза, бластна криза, когато бластните туморни клетки се развиват в екстрамедуларни области (напр. кости, централна нервна система, лимфни възли, кожа). Прогресията на заболяването, както при острата левкемия, води до бързо развитие на усложнения, включително сепсис и кръвоизлив. При някои пациенти хроничната фаза директно преминава във фазата на бластна криза.

Симптоми на хронична миелоидна левкемия

Заболяването често протича коварно в началото, с постепенно развитие на неспецифични симптоми (напр. умора, слабост, анорексия, загуба на тегло, треска, нощно изпотяване, чувство за пълнота в корема), което може да наложи изследване. Бледността, кървенето, лесните подкожни кръвоизливи и лимфаденопатията не са типични в началото на заболяването, но умерена до тежка спленомегалия е често срещана (среща се при 60-70% от пациентите). С напредването на заболяването спленомегалията може да се увеличи, да се появи бледост и кървене. Треска, забележима лимфаденопатия и кожен обрив са зловещи предвестници.

Диагностика на хронична миелогенна левкемия

Хроничната миелогенна левкемия често се диагностицира въз основа на пълна кръвна картина, получена случайно или по време на изследване за спленомегалия. Броят на гранулоцитите е повишен, обикновено под 50 000/μL при асимптоматични пациенти и 200 000-1 000 000/μL при симптоматични пациенти; броят на тромбоцитите е нормален или леко повишен; нивото на хемоглобина обикновено е по-високо от 100 g/L.

Периферната кръвна натривка може да помогне за диференцирането на хроничната миелоидна левкемия от левкоцитоза с други етиологии. При хроничната миелоидна левкемия, натривката показва предимно незрели гранулоцити, абсолютна еозинофилия и базофилия, въпреки че при пациенти с брой левкоцити под 50 000/μl броят на незрелите гранулоцити може да е малък. Левкоцитозата при пациенти с миелофиброза обикновено е съпроводена с наличието на ядрени червени кръвни клетки, червени кръвни клетки с форма на сълза, анемия и тромбоцитопения. Левкемоидните миелоидни реакции, причинени от рак или инфекции, рядко са съпроводени с абсолютна еозинофилия и базофилия.

Нивата на алкална фосфатаза обикновено са ниски при хронична миелоидна левкемия и повишени при левкемоидни реакции. Трябва да се извърши изследване на костния мозък, за да се оцени кариотипът, клетъчността (обикновено повишена) и степента на миелофиброза.

Диагнозата се потвърждава чрез откриване на Ph хромозомата чрез цитогенетичен или молекулярен анализ, въпреки че тя липсва при 5% от пациентите.

По време на фазата на ускорение обикновено се развиват анемия и тромбоцитопения. Нивата на базофилите могат да се повишат, а узряването на гранулоцитите може да бъде нарушено. Делът на незрелите клетки и нивото на алкална фосфатаза в левкоцитите се увеличават. В костния мозък може да се развие миелофиброза, а при микроскопия могат да се видят сидеробласти. Еволюцията на неопластичния клон може да бъде съпроводена с развитието на нови анормални кариотипове, често се идентифицира допълнителна хромозома 8 или изохромозома 17.

По-нататъшното прогресиране може да доведе до развитие на бластна криза с появата на миелобласти (при 60% от пациентите), лимфобласти (30%) и мегакариобласти (10%). Допълнителни хромозомни аномалии се откриват при 80% от пациентите.

[ 6 ], [ 7 ]

Лечение на хронична миелогенна левкемия

Освен в някои случаи, когато трансплантацията на стволови клетки е успешна, лечението не е лечебно, но преживяемостта може да бъде удължена с иматиниб.

Иматиниб инхибира специфична тирозин киназа, синтезирана от гена BCR-ABL. Лекарството е високоефективно за постигане на пълна клинична и цитогенетична ремисия при Ph-позитивна хронична миелогенна левкемия и превъзхожда по ефикасност други схеми (напр. интерферон ± цитозин арабинозид). Иматиниб също превъзхожда други видове терапия във фазата на акселерация и бластната криза. Комбинациите от химиотерапия с иматиниб при бластна криза се характеризират с по-висок отговор, отколкото всеки подход на лечение поотделно. Лечението се понася отлично. Високата продължителност на пълната ремисия при терапия с иматиниб ни позволява да се надяваме на възможността за излекуване на това заболяване.

По-стари химиотерапевтични режими се използват за лечение на BCR-ABL-негативни пациенти, които са имали рецидив след лечение с иматиниб, и пациенти с криза на захранването. Основните методи на терапията са бусулфан, хидроксиурея и интерферон. Терапията с хидроксиурея е най-лесна за наблюдение и има малко странични ефекти. Началната доза обикновено е от 500 до 1000 mg перорално два пъти дневно. Пълната кръвна картина се проследява на всеки 1 или 2 седмици и дозата се коригира съответно. Бусулфан често причинява непредсказуема системна миелосупресия, а интерферонът причинява грипоподобен синдром, който често се понася лошо от пациентите. Основните предимства на тези лекарства са намаляването на спленомегалията и аденопатията и контролът на туморната тежест, което води до намаляване на вероятността от масивен туморен лизис и подагра. Нито едно от тези лекарства не увеличава средната преживяемост след 1 година в сравнение с нелекувани пациенти. По този начин облекчаването на симптомите е основната цел на терапията и лечението не се продължава при наличие на значителна токсичност.

Въпреки че облъчването на слезката се използва рядко, то може да бъде полезно в случаи на рефрактерна хронична миелоидна левкемия или в терминални стадии на заболяването при пациенти с тежка спленомегалия. Общата доза обикновено варира от 6 до 10 Gy, разделена на фракции от 0,25 до 2 Gy/ден. Лечението трябва да започне с много ниски дози и внимателно да се проследява чрез измерване на броя на белите кръвни клетки. Ефикасността обикновено е ниска.

Спленектомията може да облекчи коремния дискомфорт, да намали тромбоцитопенията и да намали нуждата от кръвопреливания, когато спленомегалията не може да бъде контролирана чрез химиотерапия или лъчетерапия. Спленектомията играе важна роля в хроничната фаза на хроничната миелоидна левкемия.

Прогноза за хронична миелогенна левкемия

Преди иматиниб, 5 до 10% от пациентите са умирали в рамките на 2 години след поставяне на диагнозата; 10 до 15% от пациентите са умирали всяка следваща година. Медианата на преживяемостта е била от 4 до 7 години. Повечето пациенти умират по време на бластна криза или фазата на акцелерация. Медианата на преживяемостта след бластна криза е от 3 до 6 месеца, но може да се увеличи до 12 месеца, когато се постигне ремисия.

Ph-негативната хронична миелоидна левкемия и хроничната миеломоноцитна левкемия имат по-неблагоприятна прогноза от Ph-позитивната хронична миелоидна левкемия. Клиничните им характеристики са подобни на миелодиспластичен синдром.