Прионови заболявания: причини, симптоми, диагноза, лечение

Прионовите заболявания са група от невродегенеративни заболявания, характеризиращи се с прогресивно мозъчно увреждане и смъртоносен изход.

Код по МКБ-10

A81.9. Бавни вирусни инфекции на централната нервна система, неуточнени.

Какво причинява прионови заболявания?

Причината за прионови заболявания на хората и животните е протеин, наречен прион - конформер (конформационна форма) на нормалния клетъчен протеин, открит в организма на всички бозайници и хора. В човешкото тяло генът, кодиращ синтеза на клетъчен прионов протеин, се определя като PRNP. Неинфекциозният "клетъчен" прионов протеин обикновено се нарича PrP ^s (индексът "С" е началната буква на английската дума cell - cell ). "Клетъчният" прионен протеин участва в предаването на физиологични сигнали, взаимодействайки с компонентите на синапсите, т.е. Участва във функционирането на сигнализиращите системи на клетките, по-специално на невроните. Периодът на полуразпад на PrP ^в е 4-6 часа.

За обозначаване на конформационната форма на клетъчния прионов протеин, който има инфекциозни свойства, се използва означението PrP ^Sc. Инфекциозността на прионовия протеин е първата буква от най-честата прионова болест - скрейпи - "Sc" (от английската скрейпи). Инфекциозните форми на приони са протеинови частици с ниско молекулно тегло (молекулно тегло 27-30 kDa), понякога наричани PrP27-30. Дължината на тяхната полипептидна верига е 253-254 аминокиселинни остатъци.

Натрупването на инфекциозния прионовия протеин се причинява от контакт на две молекули - изходни PrP протеин ^с и инфекциозен прион протеин PrP ^Sc. В процеса на взаимодействие с нормалния клетъчен протеин PrPc ^, инфекциозният протеин индуцира структурни (конформационни) промени в него и го превръща в себе си подобен, необратимо инфекциозен протеин. Така, натрупването на инфекциозния прионовия протеин не е резултат от синтеза в инфектираните организъм молекули PrP ^Sc, и поради конформационни промени вече присъстват в тялото нормални PrP молекули ^с. Процесът на натрупване на инфекциозен прионов протеин е лавиноподобен.

Ако клетките са инфектирани с единични инфекциозни молекули, броят на молекулите на PrP е ^Sc. Формира през деня, достига 500-1000, през годината - до половин милион. Това е неизмеримо по-малко от скоростта на размножаване на бактерии и вируси (много милиони частици в рамките на часове), което обяснява продължителността на инкубационния период на прионни заболявания.

Прионите от различни животински видове имат сериозни различия в първичната структура. Тъй като инфекциозният прион инициира процеса на преобразуване на нормален клетъчен хомолог в PrPS, в резултат на инфекциозния процес, прионите се появяват с първична структура, характерна само за този вид. Получени са молекулярно и биологично доказателство за преходно преминаване на междинните бариери и способността да се адаптират към нов гостоприемник, т.е. Е доказана възможността за предаване на причинителя на прионни инфекции от животни на хора.

Морфология на прионите

Прионите в заразените клетки се намират преобладаващо в микрозомалната фракция. Морфологично, прионите в телесните тъкани се представят чрез полимерна форма (агрегирани молекули на прион протеин PrP27-30) и приличат на пръчковидни елементи (фибрили). По отношение на ултраструктурни и хистохимични свойства, те са идентични с амилоидите, но този амилоид-подобен материал не е инфекциозен, тъй като само отделни прионни молекули притежават инфекциозни свойства.

Физикохимични свойства на прионите

Прионите се характеризират с необичайно висока степен на резистентност към химични и физични фактори, атипични дори за термостабилни протеини. Прионите са стабилни при температура 90 ° С в продължение на 30 минути и се инактивират само при автоклавиране в продължение на 30 минути при 135 ° С. Инфекциозните прионни молекули са хидрофобни и имат изразена тенденция да се агрегат помежду си и с клетъчни протеини и структури. Прионите (на PrP ^{на Sc} ) са устойчиви на следните реагенти и физически влияния: алдехиди, нуклеази, органични разтворители, не-йонни и нейонни детергенти, UV радиация и йонизиращо лъчение.

Патогенеза на прионни заболявания

Първичното възпроизвеждане на приони се наблюдава в дендритните клетки, лимфните жлези, далака и тимуса. PrP ^{Sc се} натрупва в клетките, акумулира се в цитоплазмени везикули. Прионите могат да се разпространяват чрез аксонален транспорт, от далака през гръдния лимфен канал и по-нататък по нервните стволове, мозъкът и гръбначният мозък са засегнати. Различията в щамовете се проявяват в продължителността на инкубационния период, топографията на засегнатите мозъчни структури, спецификата по отношение на гостоприемника.

Характерна за пълното отсъствие на имунен отговор и възпалителен отговор на организма-гостоприемник към инфекция, която предопределя хронично, прогресиращо без ремисия, хода на заболяването.

Прионите индуцират апоптоза на заразените клетки. Способността на PrP ^Sc молекулите да създадат блокада на репликацията на митохондриалния геном и да предизвика тяхната дегенерация е доказана . Натрупването на PrP ^{на Sc} в синаптичните структури и свързаната с нарушаване на синапси може да служи като причина за дълбоки неврологични дефекти и деменция. В морфологичния план са отбелязани общите черти на всички прионни заболявания. Поради увреждащото действие на приони настъпва вакуолация и смърт на неврони в мозъка, което води до визуално изглежда като гъба (спонгиформна дегенерация). Макроскопично определя атрофията на мозъка. Хистологично открива спонгиформна дегенерация, атрофия и загуба на нервни клетки, пролиферация на глиални (астроцитен глиоза), загуба на бялото вещество влакна (leukospongiosis), амилоидни плаки, съдържащи прион протеин и липса на възпалителни реакции. Заболявания на тази група са различни хистопатологично интензитет съотношение спонгиозност, амилоидоза и глиоза в мозъчната тъкан, в допълнение, всяка от тези заболявания са значителни клинични и епидемиологични характеристики. За разлика от вирусните бавни инфекции, няма процес на демиелинизация.

Какви са симптомите на прионите заболявания?

Синдромът Герстман-Стрейслер-Шийнкер

Gerstmann-синдром Shtreusslera-Scheinker болест - рядка фамилна болест, която се счита за генетично определена форми на порести енцефалопатия с автозомно доминантен начин на наследство (генна мутация на PR-NP). Заболяването се регистрира с честота от 1 случай на 10 милиона население. Клиничните прояви на болестта се регистрират през третото или четвъртото десетилетие на живота. За разлика от болестта на Кройцфелд-Якоб деменцията може да не се появи. Първоначалните прояви на болестта са церебеларните разстройства. В зависимост от местоположението на мутацията в PRNP, мозъчни или екстрапирамидни нарушения, парализа на очите или глухота и слепота могат да доминират в разширения стадий на заболяването. Продължителността на заболяването е 4-5 години.

Семейна смърт безсъние

Синоним: фатална безсъние на семейството.

Първоначално е описано през 1986 г. Безсънието на семейната смърт е рядко заболяване, наследено от автозомен доминантен тип. При това заболяване се регистрира мутация в 178-ия кодон, който също се записва при пациенти с болест на Кройцфелд-Якоб. Кое заболяване ще се развие зависи от това коя аминокиселина е в позиция 129: ако метионинът се развие, тогава се развива смъртоносната безсъние на семейството, ако се развие валин, а след това се развива болестта на Кройцфелд-Якоб. Описано е семейство, в което е регистрирана мутация в 183-ия кодон. До 2003 г. Са описани 26 семейства от италиански и италианско-американски семейства. Болестта може да дебютира на възраст от 25 години до 71 години и да има променлива продължителност (от 6-13 месеца до 24-48 месеца). Основните симптоми на заболяването: безсъдова безсъние, загуба на циркадианни ритми, двигателни нарушения и деменция. Ранните симптоми включват вегетативни разстройства: промени в потенето и слюноотделяне, запек, хипертония, тахикардия, тахипнея, понякога и треска. Споровите лезии в мозъчната кора са рядко срещани, главно те са локализирани в ядрата на таламуса.

[1], [2], [3], [4], [5]

Куру

Код по МКБ-10

A81.8. Други бавни вирусни инфекции на централната нервна система.

Симптомите на Куру

Куру е първото заболяване на прионната група, чиято инфекциозност се доказва от експерименталната инфекция на маймуни с биологичен материал, получен от хора. Куру е ендемична, бавна инфекция, която се среща в източната част на острова. Нова Гвинея. За първи път болестта е била открита през 1953 г., а по-късно е описано от американския изследовател D, Гайдусек през 1957 г. Заболяването е намерен в племето народи Предбалкан, които са практикували по поръчка на ритуал канибализъм. Представители на тези племена, включително деца, свикнали да ядат мозъка на своите предци без топлинна обработка. Когато традицията на канибализъм са премахнати от закона, честотата рязко е спаднал на острова, и в края на случаите на ХХ век на болестта са били регистрирани само в тези, родени преди 1956 г., когато е имало официално премахване на канибализъм. Болестта може да започне на възраст от 5 до 60 години и по-голяма. Инкубационният период е дълъг, от 5 до 30 години (средно 8.5 години). Централният клиничен симптом на това заболяване е прогресивната церебрална атаксия. След това те се присъединяват към дизартрия, тремор на главата, неконтролируем смях ("kuru" се превежда като "смях" или "треперещ от страх"). Болестта продължава от 4 месеца до 3 години. Пациентите умират от дихателна недостатъчност или бронхопневмония на фона на изразена мускулна хипотония и мускулна слабост. Деменцията се появява само в късните етапи на заболяването. ЕЕГ обикновено не се променя. При аутопсията, церебралната атрофия, главно червей, се идентифицира. Микроскопски, най-големите промени също са локализирани в малкия мозък. Те се изразяват в загубата на неврони, глиозис и амилоидни плаки. В мозъчната кора, промените са представени от слабо експресираната спонгиоза на невроглита.

Класификация на прионите заболявания

Лице има 4 нозологични варианта на прион заболявания:

• Болест на Creutzfeldt-Jakob (спорадични, фамилни и инфекциозни форми) - iatrogenic и нов вариант:
• синдром на Gerstmann-Streussler-Sheinker;
• семейна смърт безсъние;
• празно.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Как се диагностицират прионите заболявания?

Диагнозата на прионите заболявания не е разработена.

ЕЕГ. Установено е, че 60-80% от пациентите с болестта на Кройцфелд-Якоб разкрие 0.5-2.0 Hz генерализирана две трифазни системи, повтарящи с честота от 1 секунда (ЕЕГ характеристики са подобни в други мозъчни патологии). Въпреки това, отрицателен резултат EEG не могат да формират основата за неутрализиране диагностициране на болестта на Кройцфелд-Якоб.

ЯМР има слабо диагностично значение, тъй като 80% от пациентите регистрират неспецифични сигнали. Независимо от това, ЯМР разкрива атрофията на мозъка, чиято сериозност се влошава, когато болестта прогресира.

Изследване на цереброспиналната течност. Може да се направи тест за наличието на неспецифичен протеин 14-3-3. Това проучване чрез ELISA или Western blotting демонстрира добра чувствителност и специфичност при спорадични случаи на болест на Кройцфелд-Якоб както в ранен, така и в късен стадий на заболяването. При семейните форми и иатрогенната болест на Creutzfeldt-Jakob този метод е по-малко информативен (специфичност около 50%).

Кръвен тест. Възможно е да се идентифицират прионите чрез метода на имуно-блотиране в периферните лимфоцити.

Молекулярно-генетични изследвания. Понастоящем са разработени методи за имуноблотиране с използване на моноклонални антитела (MCA-15B3), които правят възможно разпознаването на PrP ^Sc и PrP ^s.

Използват се PCR методи, които позволяват секвенирането на човешкия геном и локализирането на мутации в PRNP гена.

Изследване на материал за аутопсия. Идентифициране на състоянието на спонгиоза (форми на вакуолизация на нервната тъкан), признаци на церебрална амилоидоза, образуване на характерни амилоидни плаки.

Биологични методи за диагностика. Трансгенни мишки, носещи гена. Кодиращи нормален човешки PrP, се препоръчват от СЗО за изследване на инфекциозната активност на материали, които са склонни към заразяване с приони.

Диференциална диагноза на прионни заболявания

Диференциална диагноза на прионови заболявания, включително болестта на Кройцфелд-Якоб се провежда с всички заболявания, едно проявление на който е деменция: болест на Алцхаймер, васкулит, невросифилис. Стрептококов менингит, херпесен енцефалит, миоклонус-епилепсия, болест на Паркинсон и др.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Лечение на прионни заболявания

Лечението на прионни заболявания не е развито.

Пациентите с клинични прояви са забранени. Прионите заболявания имат неблагоприятна прогноза, болестта завършва с летален изход.

Как да се предпазят от прионови заболявания?

Методи за дезинфекция, препоръчвани в практиката на болниците и насочени към инактивиране на приони

По отношение на прионите ефективността на метода за инактивиране може да се счита за доказана само след третиране на инфекциозния материал с инактивиращи агенти, последвано от заразяване на интрацеребрални лабораторни животни с тази обработена проба. Тъй като все още няма консенсус относно максималната продължителност на инкубационния период, все още не е възможно да се прецени липсата на остатъчна инфекциозна активност на пробата, третирана с инактиватори. Понастоящем няма законно приет метод за титриране на прионна инфекциозна дейност.

СЗО на настоящия етап препоръчва три вида лечение на медицински инструменти за еднократна употреба:

• физическа обработка: автоклавиране при 134-138 ° С в продължение на 18 минути;
• химическо третиране: накисване в 1 N разтвор на NaOH за 1 час при 20 ° C;
• химическо третиране: накисване в 2,5-12,5% разтвор на белина за 1 час при 20 ° С

Определен риск е обработката на патоанатомични проби, поради което лабораторният персонал е строго задължен да изгори всички еднократни инструменти заедно с проби от изследваните материали.

Използваните материали, свързани с лечението на пациент с болест на Кройцфелд-Якоб (CJD) или пациент с риск от заразяване с болестта на Кройцфелд-Якоб, незабавно се изгарят.

В случай на съмнение за болест на Кройцфелд-Якоб пациентът трябва да бъде поставен под карантина за ендоскопско оборудване. Във всички съкращения или фелдшер кожата пробиване по време на медицинска манипулация на заболяване на пациента, на Кройцфелд-Якоб препоръча лечение на рани фелдшер белина (12,5% концентрация) за 5-10 минути след добро измиване. В случай на контакт с инфектирания материал, е необходимо дълбоко и продължително промиване с вода или изотоничен разтвор на натриев хлорид.

Прионите заболявания не могат да бъдат предотвратени спешно, т.е. Не е разработена спешна профилактика на замърсяването на персонала.