Тумори на ларингофаринкса: симптоми и диагноза

Туморите на ларингофаринкса (хипофаринкса) са предимно плоскоклетъчни злокачествени образувания, които възникват в областта на пигиформните синуси, задната фарингеална стена и посткрикоидната област, т.е. под хиоидната кост и над отвора на хранопровода. Заболяването е коварно: прогресира латентно за дълго време, а първите симптоми често са свързани с напреднали стадии и метастази в шийните лимфни възли. Ето защо резултатите са по-лоши, отколкото при рак на ларинкса и орофаринкса. [1]

Ключови рискови фактори са употребата на тютюн и алкохол; хранителни дефицити (включително дефицит на желязо при синдрома на Plummer-Vinson) исторически са били описвани за пост-перикоиден рак, а ролята на човешкия папиломен вирус е по-малка, отколкото при орофарингеален рак (делът на HPV-асоциираните хипофарингеални тумори, според различни серии, варира от 4% до 29%). [2]

Хипофарингеалните тумори се разпространяват агресивно по лигавицата „субепително“, в началото на процеса, причинявайки регионални и отдалечени метастази, и често са свързани с „вторични първични“ тумори на горните дихателни и стомашно-чревни пътища поради феномена на „полева канцеризация“. Това налага задълбочена първоначална оценка, планиране на лечението в рамките на мултидисциплинарен екип и проследяване през целия живот. [3]

Лечението включва хирургични методи (вариращи от органосъхраняващи ендоскопски резекции до тотална ларингектомия с фарингектомия и реконструкция), лъчетерапия (често в комбинация с химиотерапия) и, при рецидивиращо или метастатично заболяване, имунни контролни точки (лекарства срещу рецептор 1 за програмирана смърт). Изборът на комбинация зависи от стадия, преглъщането и функцията на дихателните пътища, общото състояние на пациента и целите. [4]

Код съгласно МКБ-10 и МКБ-11

В Международната класификация на болестите, Десета ревизия, блок C13 се използва за злокачествени неоплазми на хипофаринкса, с уточнения за подлокации: посткрикоидна част (C13.0), ариепиглотична гънка (хипофаринксален аспект) (C13.1), задна фарингеална стена (C13.2), припокриващи се лезии (C13.8), неопределен хипофаринкс (C13.9). Тези кодове се използват в клиничната документация, статистиката и застрахователните регистри. [5]

Международната класификация на болестите, единадесета редакция, използва блок 2B6D „Злокачествени новообразувания на хипофаринкса“ със следните варианти: 2B6D.0 - плоскоклетъчен карцином на хипофаринкса, 2B6D.Y - други уточнени, 2B6D.Z - неуточнени. Пииформният синус е посочен отделно в блок 2B6C. [6]

Таблица 1. Кодове за рак на хипофаринкса

Класификатор	Код	Формулировка
МКБ-10-СМ	C13.0	Злокачествено новообразувание на посткрикоидната област
МКБ-10-СМ	C13.1	Злокачествено новообразувание на ариепиглотичната гънка (хипофаринкса)
МКБ-10-СМ	C13.2	Злокачествено новообразувание на задната фарингеална стена
МКБ-10-СМ	C13.8	Припокриващи се лезии на хипофаринкса
МКБ-10-СМ	C13.9	Хипофаринкс, неуточнена
МКБ-11	2B6D.0	Плоскоклетъчен карцином на хипофаринкса
МКБ-11	2B6D.Y	Други уточнени злокачествени новообразувания на хипофаринкса
МКБ-11	2B6D.Z	Злокачествено новообразувание на хипофаринкса, неуточнено
МКБ-11 (отделно)	2B6C	Злокачествени новообразувания на пиогенетичния синус

Епидемиология

Според GLOBOCAN-2022, в световен мащаб се регистрират приблизително 86 257 нови случая на рак на хипофаринкса годишно (приносът на Азия е 72,9%, на Европа - 18,6%) и приблизително 40 902 смъртни случая; глобалната стандартизирана по възраст честота е 0,89 на 100 000, а смъртността е 0,41 на 100 000. Това е рядка, но силно летална локализация. [7]

В Съединените щати годишно се диагностицират приблизително 2500 случая; заболяването е по-често срещано при мъже на възраст 50–60 години и често е свързано с тютюнопушене и алкохол. Повече от половината от пациентите вече имат клинично откриваеми метастази в шийните лимфни възли към момента на поставяне на диагнозата. [8]

Петгодишната относителна преживяемост според SEER докладите за хипофаринкс е: за локализиран процес - около 61%, за регионален процес - 36%, за отдалечени метастази - 20%; общо по стадий - 35%. Това отразява късното откриване и биологичната агресивност. [9]

Таблица 2. Данни за бърз хипофаринкс (свят и САЩ)

Индикатор	Значение
Нови случаи по целия свят (GLOBOCAN-2022)	86 257
Смъртни случаи по света	40 902
Честота на ASR (светът)	0,89 на 100 000
Смъртност от ASR (свят)	0,41 на 100 000
САЩ: нови случаи/година (PDQ оценка)	≈2 500
5-годишна преживяемост (локална/регионална/дистантна/обща)	61% / 36% / 20% / 35%

Причини

Основната етиологична ос е хроничното излагане на тютюнев дим и алкохол (синергизмът увеличава риска). За горния хипофаринкс най-често се свързва „тютюн и алкохол“; за посткрикоидната област исторически са описани хранителни дефицити (включително железен дефицит). [10]

Човешкият папиломен вирус играе по-малка роля, отколкото в орофаринкса: делът на HPV-позитивните тумори на хипофаринкса, според регистри и серии, варира от приблизително 4% до 29%, понякога с по-благоприятна прогноза; клинично това все още не променя стандартите на терапия за тази локализация. [11]

Синдромът на Плъмър-Винсън (дисфагия, желязодефицитна анемия, езофагеални „мрежи“) увеличава риска от посткрикоиден плоскоклетъчен карцином, въпреки че е рядък. Лечението на железния дефицит и коригирането на дисфагията намаляват симптомите и вероятно намаляват дългосрочните рискове. [12]

Рискови фактори

Пушенето под всякаква форма и злоупотребата с алкохол са ключови модифицируеми фактори. Спирането на тютюнопушенето подобрява отговора на лъчетерапията и увеличава преживяемостта, както и намалява риска от вторични първични тумори. [13]

Професионалното вдишване на прах, киселинни и алкални пари, дългосрочният рефлукс, хранителните и железни дефицити, както и хроничното възпаление на лигавицата са допълнителни фактори. При някои пациенти HPV играе роля (по-рядко, отколкото при орофарингеален рак). [14]

Рискът от „вторични първични“ тумори на горните дихателни и храносмилателни пътища е приблизително 4-7% годишно; следователно наблюдението трябва да бъде през целия живот, с контрол на рисковите фактори. [15]

Таблица 3. Рискови фактори и какво може да се направи

Фактор	Как да намалим риска
Тютюн	Пълен отказ, програми за прекратяване
Алкохол	Ограничете до ниски дози или прекратете
Железен дефицит/синдром на Плъмър-Винсън	Диагностика и корекция, наблюдение
Професионални аерозоли	Защитно оборудване, вентилация, мониторинг на работното място
HPV	Ваксинацията срещу HPV намалява риска от тумори, свързани с HPV, като цяло; приносът към хипофаринкса е малък

Патогенеза

Плоскоклетъчният карцином се развива на фона на хронично увреждане на лигавицата от канцерогени (тютюн, етанол), с натрупване на генетични аномалии, локален имунодефицит и поле на канцеризация. Неоплазмата е склонна към субепително разпространение, „прескачайки“ области на видими увреждания. [16]

Лимфогенните метастази са ранни поради богат колекторен дренаж (нива II-IV на шията, ретрофарингеални лимфни възли); следователно, често увреждане на шийните лимфни възли още при първоначалното им проявление. [17]

HPV-позитивните тумори на хипофаринкса са по-рядко срещани, но могат да имат различен молекулярен профил и малко по-добра прогноза в отделни серии; стандартите за лечение за тази локализация остават същите. [18]

Симптоми

Ранните симптоми са неспецифични: дискомфорт при преглъщане на твърда храна, усещане за „драскане“, периодична болка при преглъщане и загуба на тегло. Честите оплаквания включват едностранна оталгия (болка, разпространяваща се към ухото), усещане за „бучка“ и промяна в тембъра на гласа в по-късните етапи. [19]

При 50% от пациентите първият „видим“ признак е възел на врата (метастази). Късните симптоми включват прогресивна дисфагия, слюноотделяне, аспирация, дрезгавост с засягане на ларинкса и задух. [20]

Таблица 4. Симптом ↔ Вероятна причина

Симптом	Кое е по-вероятно?
Едностранна болка в гърлото, ирадиираща към ухото	Тумор на пиформния синус/задната стена
Появата на възел на врата	Регионални метастази
Прогресивна дисфагия към твърда храна	Лезия на посткрикоидната област
Дрезгавост, задух	Ларингеална инвазия/фиксиран хемиларинкс

Класификация, форми и етапи

Субликации на хипофаринкса: пиформени синуси, задна фарингеална стена, посткрикоидна област. Почти всички тумори са плоскоклетъчни карциноми. [21]

Стадиране (AJCC 8-мо издание, Т-критерии): T1 - тумор ≤2 см в рамките на 1 подкомпартмент; T2 - >2-4 см или засягане на >1 подкомпартмент/съседен компартмент; T3 - >4 см или фиксация на хемиларинкса/езофагеалния вход; T4a - инвазия на щитовидната жлеза/перцоидния хрущял, хиоидната кост, щитовидната жлеза, хранопровода или меките тъкани на централния компартмент; T4b - превертебрална фасция, покритие на каротидната артерия, медиастинум. [22]

Лимфни възли: висок риск от засягане на нива II-IV (често двустранно), възможни са ретрофарингеални метастази. Това е критично за планирането на хирургическа намеса и лъчетерапия. [23]

Таблица 5. „Трите П“ на хипофаринкса и типични характеристики

Подотдел	Честота	Характеристики/симптоми на растежа
Пиеобразни синуси	65-85%	Болка, ирадиираща към ухото, лимфните възли са засегнати рано
Задна стена	10-20%	Често екзофитни, големи при първоначалното посещение
Посткрикоиден участък	5-15%	Дисфагия; асоциация с хранителни/железни дефицити

Усложнения и последствия

Без лечение се наблюдават прогресивна дисфагия, аспирация, изтощение, обструкция на дихателните пътища, кървене, болка и метастази. Дори след радикално лечение, функционалните нарушения на преглъщането и говора са често срещани и изискват рехабилитация. [24]

Лъчевата и химиорадиационната терапия могат да доведат до мукозит, ксеростомия, дисфагия, остеорадионекроза и радиационен хипотиреоидизъм — необходимо е дългосрочно наблюдение на функцията на щитовидната жлеза. В следоперативния период съществува риск от фистули и стриктури, в зависимост от метода на реконструкция. [25]

Кога да посетите лекар

Всякакви симптоми на „червен флаг“ – засилваща се дисфагия, едностранна оталгия, бучка във врата, необяснима загуба на тегло, дрезгавост/задух – изискват преглед от отоларинголог с гъвкава ендоскопия възможно най-скоро. [26]

За лица с висок риск (дългосрочно тютюнопушене и консумация на алкохол, анамнеза за синдром на Plummer-Vinson) е важно да не се пренебрегва дори „лек дискомфорт при преглъщане“, особено ако той продължава повече от 2-3 седмици. [27]

Диагностика

Стъпка 1. Анамнеза и преглед. Изяснявам продължителността на симптомите, рисковите фактори и загубата на тегло. Палпирам врата. Извършва се гъвкава видеоендоскопия на назофаринкса, орофаринкса и ларингофаринкса със фото/видео документация. [28]

Стъпка 2. Морфологична проверка. Целенасочена ендоскопска биопсия. При обширни лезии, панендоскопия под анестезия с многоцентрово изследване (за изключване на синхронни тумори) според клиничните показания. [29]

Стъпка 3. Образна диагностика за определяне на стадия. Контрастно усилена компютърна томография на шията и гръдния кош (или магнитно-резонансна томография за оценка на меките тъкани). При локално напреднало заболяване и преди органосъхраняващи стратегии, позитронно-емисионна томография/компютърна томография за оценка на окултното разпространение и планиране на лъчетерапия. [30]

Стъпка 4. Подготовка за лечение. Дентална оценка преди лъчетерапия, хранителна оценка и обучение за преглъщане, обсъждане на храненето през гастростомия при пациенти с висок риск от дисфагия, оценка на функцията на щитовидната жлеза преди и след лечението. [31]

Таблица 6. Минимален диагностичен набор

Елемент	За какво
Гъвкава ендоскопия със снимки	Потвърждение на локализацията и обхвата
Биопсия	Морфологична диагноза
Контрастна КТ/ЯМР на шията, КТ на гръдния кош	T, N, оценка на инвазията и операбилността
PET/CT (както е посочено)	Търсене на скрито разпространение, планиране на RT
Зъболекар и логопед	Превенция на усложнения от лъчетерапия/калифорнийска лъчетерапия, рехабилитация
Профил на щитовидната жлеза	Рамка за мониторинг на радиационен хипотиреоидизъм

Диференциална диагноза

Доброкачествени тумори и рядко специфични инфекции. Дивертикулите на Ценкер, фибромите, липомите, папиломите и туберкулозните язви могат да имитират тумори; диференциацията се прави чрез ендоскопия, контрастно изследване и хистология. [32]

Съседни лезии. Тумори на орофаринкса и ларинкса, ранни тумори на хранопровода могат да се „маскират“ като хипофаринкс; визуализация, биопсия от няколко области и мултидисциплинарен анализ са полезни. [33]

Синдром на Плъмър-Винсън. Дефицитът на желязо и езофагеалните „мрежи“ причиняват дисфагия и увеличават риска от плоскоклетъчен карцином; дефицитът се лекува и проследява динамично. [34]

Таблица 7. Как може да „изглежда“ ракът на хипофаринкса

Щат	Знаци „за“	Какво ще потвърди/изключи
Дивертикул на Ценкер	Нощна регургитация, „джобна“ за разлика от нея	Бариева рентгенография, ендоскопия
Туберкулоза на орофаринкса/хипофаринкса	Болка, язви, контактно кървене	Биопсия с оцветяване и PCR
Тумори на орофаринкса/ларинкса	Анатомично близки, сходни симптоми	Панендоскопия, патоморфология
Синдром на Плъмър-Винсън	Дисфагия + железен дефицит	Пълна кръвна картина, желязо, ендоскопия

Лечение

Принципи и планиране. Решението се взема от мултидисциплинарен екип (отоларинголог-онколог, лъчетерапия, химиотерапевт, реконструктивен хирург, логопед и диетолог). Целта е излекуване, като същевременно се запазват максимално функциите на преглъщане и дишане. Изборът на стратегия зависи от органите на пациента (T, N), засягането на ларинкса, общото състояние и предпочитанията му. Важно е рисковете от трахеостомия и гастростомия да се обсъдят предварително. [35]

Ранни стадии (T1-T2 N0): органосъхраняваща хирургия или лъчетерапия. Ендоскопските органосъхраняващи операции (трансорофарингеална лазерна микроскопска резекция, трансорална робот-асистирана хирургия) със селективна дисекция на шията на нива II-IV или радикална лъчетерапия са ефективни. Изборът се основава на анатомията, функцията и опита на центъра; онкологичните и функционалните резултати са сравними с правилния подбор. [36]

Шия при N0 и N+: при клинично негативна шия в хипофаринкса е показано профилактично лечение на шията (селективна дисекция на шията на нива II-IV или профилактично облъчване на тези нива двустранно поради високия риск от окултни метастази). В случай на потвърдени метастази е показано терапевтична дисекция и/или облъчване на рисковите зони. [37]

Локално напреднали стадии (T3-T4a/b): хирургия с реконструкция срещу химиолъчева терапия. За резектабилни тумори, тотална ларингофарингектомия с двустранна цервикална дисекция и реконструкция (най-добрите варианти са свободни клапи: радиален предмишничен, антеролатерален феморален, по-рядко тънкочервен). Алтернатива е органосъхраняваща химиолъчева терапия с внимателен подбор (като се вземат предвид функцията на преглъщане, рискът от аспирация и възможността за спасителна хирургия). [38]

Реконструкция след ларингофарингектомия. Изборът на ламбо влияе върху честотата на фистули, стриктури и качеството на преглъщане. Антеролатералните феморални и радиални ламбо са стандартите с добри функционални резултати; техниката „тръб“ позволява едновременно възстановяване на фарингеалния и цервикалния езофагеален лумен. Рехабилитацията на преглъщането започва рано, но продължителността на възстановяването варира от човек на човек. [39]

Следоперативна адювантна терапия. Показания за следоперативна лъчетерапия или химиорадиационна терапия: позитивни/маргинални резекции, множество засегнати лимфни възли, екстракапсуларна инвазия, периневрална/съдова инвазия, pT3-T4. Комбинацията от химиотерапевтично лекарство на основата на платина с лъчетерапия подобрява контрола при пациенти с неблагоприятни фактори. [40]

Радикална химиолъчетерапия като органосъхраняваща опция. При неоперабилни случаи или когато операцията е отказана, се използва комбинирана лъчетерапия с препарат на основата на платина. Зоните на облъчване включват нива II-IV и латералните ретрофарингеални лимфни възли двустранно; ако е засегнат върхът на пиформния синус, посткрикоидната област или във висок стадий, се добавя ниво VI. Необходими са ранна хранителна подкрепа и профилактика на мукозит. [41]

Рецидив и метастатично заболяване. При терапия от първа линия за напреднал или рецидивиращ плоскоклетъчен карцином на главата и шията се предпочитат режими, базирани на инхибитори на програмирания рецептор 1 на смъртта: пембролизумаб самостоятелно (ако се експресира програмиран лиганд 1 на смъртта) или в комбинация с платинен агент и 5-флуороурацил; тези стратегии подобряват общата преживяемост в сравнение с историческия режим на цетуксимаб. При терапия от втора линия след терапия с платина, ниволумаб подобрява преживяемостта в сравнение с предпочитаната химиотерапия. [42]

Хранене, преглъщане и управление на дихателните пътища. В случаи на тежка дисфагия или очаквана тежка мукозна токсичност е необходимо превантивно поставяне на гастростомична тръба – това намалява загубата на тегло и риска от хоспитализация; решението е индивидуално. Логопедичната терапия и упражненията за преглъщане намаляват продължителността на зависимостта от хранене през сонда. Мониторингът на функцията на щитовидната жлеза е от съществено значение в дългосрочен план. [43]

Наблюдение и спасителни интервенции. През първите 2 години повечето неуспехи се проявяват локално-регионално, така че посещенията са чести; последващите образни изследвания (компютърна томография/магнитно-резонансна томография или позитронно-компютърна томография/КТ) в рамките на 3-6 месеца след завършване на радикалното лечение помагат за оценка на отговора и планиране на спасителни стратегии. В случаи на резектабилен локален рецидив в предварително облъчена област, се предпочита спасителна хирургия. [44]

Таблица 8. Вратни лимфни възли: кои нива се лекуват за хипофаринкс

Ситуация	Препоръки за врата
Клинично N0	Профилактична дисекция на нива II-IV двустранно или профилактично облъчване на нива II-IV ± латерално ретрофарингеално
Клинично N+	Терапевтична дисекция на засягането + облъчване на рискови зони
Връх на пиформния синус/посткрикоиден/висок Т	Помислете за добавяне на ниво VI за радиация

Превенция

Най-ефективните мерки са пълното спиране на употребата на тютюн и значително ограничаване на алкохола. Това намалява риска както от първични, така и от вторични тумори и подобрява резултатите от лечението. [45]

Навременната корекция на железния дефицит при пациенти с дисфагия и „мрежи“ (синдром на Plummer-Vinson) намалява симптомите и потенциалните рискове. Професионалното излагане на аерозоли изисква предпазни средства и вентилация. [46]

Доказано е, че ваксинацията срещу човешки папиломен вирус намалява риска от тумори, свързани с HPV, особено на орофаринкса; приносът за превенцията на хипофарингеалния рак вероятно е малък, но ползата за популацията остава. [47]

Таблица 9. Контролен списък за намаляване на личния риск

Параграф	Не съвсем
Не пуша и не съм изложен на пасивно пушене.
Алкохол - рядко и умерено
Няма железен дефицит / изследва се, ако е необходимо
Използвам лични предпазни средства на работа, където има прах/изпарения
Ваксиниран срещу HPV (според възрастовите показания)

Прогноза

Прогнозата се определя от стадия, състоянието на шията, пълнотата на резекцията и общото състояние. При локализирани стадии петгодишната преживяемост може да достигне ≈60%, при регионално разпространение - около 36%, при отдалечени метастази - около 20%; като цяло, по стадии - ≈35%. [48]

Неблагоприятни характеристики: късен стадий на начало, множество подлокации, голяма туморна маса в лимфните възли, невъзможност за радикално отстраняване с „чисти граници“. Повечето рецидиви се появяват през първите 24 месеца. [49]

Таблица 10. Фактори за благоприятен изход

Фактор	Защо е важно?
Ранно откриване и лечение	По-малко метастази, по-висок шанс за запазване на органите
Резекция с пълна дебелина с чисти ръбове	Намалява риска от локален рецидив
Контрол на тютюна/алкохола	Подобрява отговора на лечението и общата преживяемост
Системно лечение според съвременните показания	Имунотерапията подобрява общата преживяемост при R/M заболяване

ЧЗВ

Вярно ли е, че ракът на хипофаринкса почти винаги се открива късно?
За съжаление, да: поради латентния характер на заболяването, повече от 50% от пациентите са засегнати шийните лимфни възли по време на поставяне на диагнозата. Това обяснява ниските общи нива на преживяемост. [50]

Възможно ли е да се избегне операция?
В ранните стадии са възможни органосъхраняваща ендоскопска хирургия или радикална лъчетерапия; в локално напреднали случаи при някои пациенти се използва органосъхраняваща химиолъчева терапия, но подборът е строг и изисква опит на центъра. [51]

Винаги ли е необходима двустранна операция на шията?
При хипофаринкса рискът от двустранни микрометастази е висок, така че профилактичното лечение на шията (хирургично или лъчетерапия) в повечето случаи се извършва двустранно. Подробностите зависят от сублокацията и стадия. [52]

Какво е новото при метастатичното заболяване?
Лекарствата, блокиращи рецептора 1 на програмираната смърт (пембролизумаб, ниволумаб), са подобрили общата преживяемост в сравнение с предишни стандарти; изборът на режим зависи от експресията на лиганда 1 на програмираната смърт и състоянието на пациента. [53]