Първичен хиперпаратиреоидизъм

Първичният хиперпаратиреоидизъм може да се появи във всяка възраст, но децата рядко боледуват. Наследствените форми на заболяването обикновено се появяват в детска, юношеска и млада зряла възраст.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епидемиология

Концепцията за разпространението на заболяването се променя драстично в началото на 70-те години на миналия век, когато автоматичните биохимични анализатори на кръв са въведени в общата медицинска практика в Съединените щати, а след това и в Западна Европа, а нивото на общия калций в кръвта е включено в задължителните компоненти на редовните лабораторни изследвания на всички амбулаторни и хоспитализирани пациенти от здравната система на тези страни. Този иновативен лабораторен и диагностичен подход води до неочакваното откриване на огромен брой привидно „асимптоматични“ пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм, които едва ли биха били диагностицирани по обичайния клиничен начин. Честотата на заболеваемост се увеличава 5 пъти за няколко години, а концепцията за заболяването, традиционно съпроводено с тежки деструктивни промени в костите, бъбречни камъни, психични и стомашно-чревни усложнения, се променя драстично. Стана ясно, че заболяването има дълъг период на латентно протичане с ниска симптоматика, а структурата на патологията е доминирана от изтрити субклинични форми.

Всяка година в развитите страни по света се идентифицират десетки хиляди (в САЩ - 100 000) нови пациенти с хиперпаратиреоидизъм, повечето от които се подлагат на хирургично лечение.

Такъв висок процент на заболеваемост се обяснява с ефекта на „улавяне“ на натрупани преди това случаи на заболяване с ниски симптоми в популацията. Към 90-те години на миналия век нивата на заболеваемост започват да намаляват, но в страни, където системата за скрининг на калций в кръвта е въведена по-късно, ситуацията с епидемично нарастваща заболеваемост се повтаря (например в Пекин, Китай). Настоящият процент на заболеваемост, оценен от мащабно епидемиологично проучване в Рочестър (Минесота, САЩ), показва намаление на заболеваемостта от 75 на 21 случая на 100 000 души население, обяснено с „отмиването“ на натрупани преди това случаи на заболяването.

Въпреки това, скорошно подробно проучване на честотата на първичен хиперпаратиреоидизъм при жени на възраст 55-75 години в Европа установи все още висок процент на заболеваемост от 21 на 1000, което се равнява на 3 случая на 1000 в общата популация.

Не по-малко интересни са данните от аутопсийни изследвания на паращитовидните жлези при хора, починали от различни причини. Честотата на морфологичните промени, съответстващи на различни форми на хиперпаратиреоидизъм, е 5-10% от всички аутопсии.

Обсъждат се няколко фактора, които могат да повлияят на променящата се честота на първичен хиперпаратиреоидизъм. Сред тях е неочаквано високата честота на дефицит на витамин D при хора, особено в напреднала възраст (дори в южноевропейските страни), което смекчава хиперкалцемията (увеличава броя на т.нар. нормокалцемични случаи на първичен хиперпаратиреоидизъм), но води до по-тежки клинични прояви на заболяването.

Други причини включват евентуалното влияние на йонизиращото лъчение, което може да предизвика скок на заболеваемостта след 30-40-годишен латентен период (например поради причинени от човека аварии, включително последиците от катастрофата в Чернобил, изпитания на ядрени оръжия и терапевтично облъчване в детска възраст).

Социалните фактори включват неразвита система за лабораторен скрининг за хиперкалцемия в страни с неефективни икономики и изостанали здравни системи, както и намаляване на разходите за здравеопазване в развитите страни. Така в Западна Европа се наблюдава постепенно отклонение от тоталния биохимичен скрининг на калция в кръвта и той се изследва при съмнение за метаболитни нарушения. От друга страна, все по-голямо внимание се обръща на скрининга за остеопороза при възрастните хора, което неминуемо води до идентифициране на голям брой нови пациенти в тази обща рискова група.

Интересно потвърждение, че истинската честота се променя малко с течение на времето, е скорошната работа на южнокорейски учени, които идентифицираха паратироиден аденом като инцидентна находка (паратироиден инциденталом) при 0,4% от 6469 пациенти, изследвани чрез сонография и иглена биопсия, поради наличието на тиреоидни възли.

По този начин, Украйна, където процентът на откриване на първичен хиперпаратиреоидизъм все още не надвишава 150-200 случая годишно на 46 милиона души население, е изправена пред необходимостта от радикална промяна на отношението към проблема, въвеждане на мащабен скрининг на случаи на хиперкалцемия и повишаване на нивото на знания на лекарите във всички области на медицината относно първичния хиперпаратиреоидизъм.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Причини първичен хиперпаратиреоидизъм

Източникът на повишен синтез и секреция на паратиреоиден хормон при първичен хиперпаратиреоидизъм е една или повече патологично променени паращитовидни жлези. В 80% от случаите такава патология е единичен спорадично срещащ се доброкачествен тумор - аденом на паращитовидната жлеза. Хиперплазия на паращитовидните жлези, която обикновено засяга всички жлези (обаче не винаги едновременно), се среща в 15-20% от случаите. В 3-10% от случаите (според данни от различни клинични серии) причината за първичен хиперпаратиреоидизъм могат да бъдат множествени аденоми (в 99% - двойни), които, заедно с хиперплазията на паращитовидните жлези, образуват група от така наречената мултигландуларна форма на заболяването. Много автори в момента поставят под въпрос толкова високата честота или дори самата вероятност за поява на множествени аденоми на паращитовидните жлези, твърдейки, че е практически невъзможно надеждно да се разграничи аденомът от хиперплазията.

Дори използването на генетични маркери, принципът на моноклоналност на аденомите, комплекс от диференциални макроскопски и хистологични критерии не позволява разграничаване между аденом и хиперплазия, ако в препарата едновременно не присъства участък от нормална, непроменена паращитовидна жлеза. В повечето случаи мултигландуларните лезии на паращитовидните жлези са наследствена фамилна патология, която се вписва в един от известните генетични синдроми или няма ясна синдромална основа.

Рядко (<1% или 2-5% при клинично диагностицирани случаи, както е предимно в страни, където скрининг за хиперкалцемия не е наличен), хиперпаратиреоидизмът се причинява от паращитовиден рак.

Патоморфологичната класификация на туморите и тумороподобните образувания на паращитовидните жлези се основава на Международната хистологична класификация на ендокринните тумори, препоръчана от Световната здравна организация, и идентифицира следните патологични варианти на тези жлези:

1. Аденом:
   • аденом на главните клетки (главноклетъчен аденом);
   • онкоцитом;
   • аденом с вакуолизирани клетки;
   • липоаденом.
2. Атипичен аденом.
3. Карцином (рак) на паращитовидната жлеза.
4. Тумороподобни лезии:
   • първична хиперплазия на главните клетки;
   • първична хиперплазия на вакуолизирани клетки;
   • хиперплазия, свързана с третичен хиперпаратиреоидизъм.
5. Кисти.
6. Паратиреоидизъм.
7. Вторични тумори.
8. Некласифицируеми тумори.

Типични варианти на патоморфологичната картина на лезиите на паращитовидните жлези при първичен хиперпаратиреоидизъм са представени на фигури 6.1-6.6 с кратко описание на хистологичната структура.

Рядка причина за първичен хиперпаратиреоидизъм е паратироидна киста. Като правило, клинично и лабораторно, подобна патология съответства на асимптоматичен или лек хиперпаратиреоидизъм; сонографията разкрива анехогенно образувание в съседство с щитовидната жлеза. При извършване на диференциално-диагностична пункционна биопсия, лекарят трябва да бъде предупреден от абсолютно прозрачна (кристална вода - бистра вода) аспирационна течност, което не се случва при пункция на щитовидните възли, където кистозната течност има жълтеникаво-кафяв, кървав или колоиден характер. Анализът на аспирата за съдържание на паратиреоиден хормон може да помогне при поставянето на диагноза; в случай на паратироидни кисти, той ще бъде рязко повишен дори в сравнение с кръвта на пациента.

Прекомерната, неадекватна на нивото на извънклетъчния калций, секреция на паратироиден хормон от паращитовидните жлези, която е в основата на първичния хиперпаратиреоидизъм, се причинява или от нарушение (намаляване) на чувствителността на паращитовидните клетки към нормалното ниво на калций в кръвта, или от абсолютно увеличение на масата и броя на секретиращите клетки. Вторият механизъм е по-характерен за хиперплазията на паращитовидните жлези, първият е много по-универсален и обяснява хиперпродукцията на паратироиден хормон както от аденоми, така и от някои случаи на хиперплазия на жлезата. Това откритие е направено преди малко повече от десет години, когато Кифор и др. през 1996 г. показват, че специфичният G-протеин на мембраната на паращитовидните клетки, свързан с калций-чувствителния рецептор, се експресира 2 пъти по-малко в аденомните клетки в сравнение с нормалната паращитовидна жлеза. Това от своя страна води до много по-висока концентрация на извънклетъчен Ca++, необходим за инхибиране на производството на паратироиден хормон. Причините за тази аномалия са предимно генетични.

Въпреки очевидните успехи на медицинската генетика, етиологията на повечето случаи на първичен хиперпаратиреоидизъм остава неизвестна. Открити са няколко групи генетични заболявания, водещи до първичен хиперпаратиреоидизъм или тясно свързани с неговото развитие.

Най-изследваните генетични основи са тези на наследствените синдромни варианти на първичен хиперпаратиреоидизъм: синдроми на множествена ендокринна неоплазия - MEN 1 или MEN 2a, синдром на хиперпаратиреоидизъм-тумор на челюстта (HPT-JT).

Фамилният изолиран хиперпаратиреоидизъм (FIHPT) и специална форма на изолиран фамилен хиперпаратиреоидизъм, автозомно доминантен лек хиперпаратиреоидизъм или фамилна хиперкалцемия с хиперкалциурия (ADMH), имат генетична основа.

Фамилната хипокалциурична хиперкалцемия (ФХХ) и неонаталният тежък хиперпаратиреоидизъм (НТХПТ) също са наследствени синдроми, свързани с мутация в гена, кодиращ калциево-чувствителния рецептор (CASR) на хромозома 3. Хомозиготните пациенти развиват тежък неонатален хиперпаратиреоидизъм, водещ до смърт от хиперкалцемия през първите седмици от живота, освен ако не се извърши спешна тотална паратиреоидектомия. Хетерозиготните пациенти развиват фамилна доброкачествена хипокалциурична хиперкалцемия, която трябва да се диференцира от първичния хиперпаратиреоидизъм. Обикновено не е животозастрашаваща и има слабо влияние върху благосъстоянието на пациентите. Хирургичното лечение не е показано при този вариант на наследствено заболяване.

Синдромът MEN 1, известен още като синдром на Вермер, е генетично медиирана наследствена туморна лезия на няколко ендокринни органа (предимно паращитовидните жлези, хипофизната жлеза, ендокринните панкреатични клетки), причината за която е инактивираща мутация на гена MEN 1. Този ген е локализиран в хромозома llql3, съдържа 10 екзона и кодира протеина менин, който е туморен супресор с невроектодермален произход. В същото време е доказана основна роля на подобна мутация в соматичните клетки при появата на спорадични (ненаследствени) случаи на ендокринна неоплазия (21% от паращитовидните аденоми, 33% от гастриномите, 17% от инсулиномите, 36% от бронхиалните карциноиди), което може да показва сравнително висока универсалност на този генетичен механизъм.

Синдромът MEN 2a, наричан още синдром на Sipple, засяга щитовидната жлеза (медуларен C-клетъчен карцином), надбъбречната медула (феохромоцитом) и паращитовидните жлези (най-вече хиперплазия или аденом на 1-2 жлези). Синдромът се причинява от активираща герминативна мутация на Ret протоонкогена на хромозома 10.

Герминативната мутация на гена HRPT2, локализирана на рамото lq на хромозомата, е отговорна за HPT-JT синдрома, докато фамилният изолиран хиперпаратиреоидизъм (FIHPT) е генетично хетерогенно заболяване.

При редица паращитовидни аденоми причината за тяхното развитие е прекомерният синтез на регулатора на клетъчното делене - циклин D1. Патологията се основава на клонална хромозомна инверсия, при която 6'-регулаторният регион на гена на паратироидния хормон (обикновено се намира в хромозомната позиция lip 15) се премества на мястото на кодиращия регион на онкогена на паратироидния аденом 1 (PRADl/циклин D1), разположен в позиция llql3. Такова пренареждане причинява свръхекспресия на гена и циклин D1, отговорни за нарушаване на клетъчния цикъл и развитието на паратироидни аденоми, както и на някои други тумори. Прекомерната експресия на онкогена PRAD1 се открива при 18-39% от паратироидните аденоми.

За повече от една четвърт от всички паратироидни аденоми, характерната причина се счита за загуба на някои туморни супресорни гени, свързани със загуба на хетерозиготност върху хромозомните рамена lp, 6q, lip, llq и 15q, но участието на добре познатия туморен супресорен ген p53 е отбелязано само при няколко паратироидни карцинома.

За паратироиден рак, характерна, но не 100% генетична характеристика е делецията или инактивирането на ретинобластомния ген (RB ген), който сега е признат за важен диференциален и прогностичен диагностичен критерий. Също така, висок риск от развитие на паратироиден карцином - 15% - се отбелязва при синдрома "хиперпаратиреоидизъм-мандибуларен тумор" (HPT-JT).

Хипотезата, че основната причина за паратироидни аденоми е мутация в гена на калциевия рецептор (CASR ген), остава спорна, тъй като се потвърждава от по-малко от 10% от туморите. В същото време, мутации, засягащи главно опашната, цитоплазмена част на този рецепторен протеин, са отговорни за ADMH, FHH и NSHPT синдроми, последният от които е най-тежък и става летален за новородените.

Полиморфизмът или мутациите на гена за рецептора на витамин D (VDR ген) изглежда са от съществено значение в етиологията на първичния хиперпаратиреоидизъм. Аномалии в концентрациите на рецептори за витамин D са открити при аденоми в сравнение с нормалната паратиреоидна тъкан. При 60% от жените в постменопауза с първичен хиперпаратиреоидизъм генната експресия е отслабена в сравнение с контролната група.

Нито един от генетичните маркери на хиперпаратиреоидизма не може да помогне за разграничаване на аденома от хиперплазията на паращитовидната жлеза, тъй като подобни генетични промени се откриват както при първия, така и при втория вариант на заболяването.

Освен това, не е установена ясна корелация между масата на аденома и тежестта на хиперпаратиреоидизма.

Йонизиращото лъчение играе определена роля в етиологията на първичния хиперпаратиреоидизъм. Това е отбелязано за първи път в проучване на радиационно-индуциран рак на щитовидната жлеза при лица, получили терапевтично облъчване в детска възраст. Латентният период е по-дълъг от този на рак на щитовидната жлеза и е 20-45 години. Най-малко 15-20% от пациентите с първичен хиперпаратиреоидизъм имат анамнеза за предходно облъчване. Анализ на голям брой такива пациенти (2555 души) с дългосрочен период на проследяване (36 години) позволи да се установи дозозависима връзка с облъчването, със значително повишаване на относителния риск от заболяването (започвайки от 0,11 cGy) и без влияние на пола или възрастта към момента на заболяването.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Симптоми първичен хиперпаратиреоидизъм

През първото десетилетие на съзнателно изучаване на клинични случаи на първичен хиперпаратиреоидизъм, фиброкистозен остеит е наблюдаван при почти всички пациенти, което се е считало за основна и може би единствена специфична проява на заболяването. Както вече е посочено в историческото есе за първичния хиперпаратиреоидизъм, в началото на 20-ти век изследователите са смятали, че костното разрушаване е първично и едва след това води до вторична компенсаторна хиперплазия на паращитовидните жлези. Едва през 1934 г. Ф. Олбрайт отбелязва, че 80% от пациентите с фиброкистозен остеит имат увреждане на бъбреците под формата на уролитиаза или нефрокалциноза. С помощта на този авторитетен учен, през следващите 20-30 години, уролитиазата се превръща в определящ симптом на първичния хиперпаратиреоидизъм. По-късно, през 1946 г., е проследена връзката между първичния хиперпаратиреоидизъм и пептичните язви на стомаха и дванадесетопръстника. Установена е и честа комбинация на заболяването с подагра (поради повишаване на концентрацията на пикочна киселина в кръвта) и псевдоподагра (поради отлагането на кристали калциев фосфат).

През 1957 г., обобщавайки известните клинични симптоми на първичен хиперпаратиреоидизъм, У. С. Гор е първият, който предлага сбито мнемонично описание на проявите на заболяването под формата на триадата „камъни, кости и коремни стонове“, по-късно допълнена с друг компонент - психични разстройства, който в оригинала получава римуван звук: „камъни, кости, коремни стонове и психически стонове“.

Симптомите на първичен хиперпаратиреоидизъм днес рядко се вписват в подобна схема. Размитите клинични форми стават преобладаващи, въпреки че уролитиазата продължава да се среща при приблизително 30-50% от пациентите. Жлъчнокаменната болест доста често присъства като съпътстващо заболяване (около 5-10% от случаите). Така, според американски автори, през 1981 г. от 197 изследвани пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм, уролитиаза е била налична в 51% от случаите, а рентгенологични признаци на костно увреждане - в 24%. В края на 90-те години на миналия век само 20% са имали нефролитиаза, засягането на костите става много рядко.

Дори в страни, където скринингът за хиперкалцемия и първичен хиперпаратиреоидизъм е нисък (включително Украйна), пациентите все по-рядко демонстрират изразени симптоми с тежко увреждане на скелета, уролитиаза, стомашно-чревни прояви, невромускулни и психични разстройства.

Рязкото увеличение на честотата на откриване на заболяването с началото на широкото използване в развитите страни на биохимични кръвни изследвания на автоматични анализатори доведе до „измиване“ на клинично изразени случаи на първичен хиперпаратиреоидизъм, което от своя страна промени структурата на клиниката на новите пациенти към огромно преобладаване на асимптоматични или нискосимптомни форми (от 10-20% преди въвеждането на скрининга за хиперкалцемия до 80-95% от такива пациенти през последните две десетилетия). В тази връзка интересът към описанието на клиничната картина на заболяването в съвременната литература значително отслабна. Мащабните монографии, посветени на първичния хиперпаратиреоидизъм, само накратко засягат въпроса за клиничните симптоми. Акцентът в тях е върху необходимостта от не селективно (при съмнение за заболяването), а непрекъснато изследване на населението чрез периодично определяне на нивото на калций в кръвта.

Същевременно може да се предположи, че в условията на ограничено финансиране на медицински проекти в развиващите се страни, клинично ориентираните подходи към диагностицирането на първичния хиперпаратиреоидизъм ще бъдат актуални за дълго време. Следователно, познаването на възможните прояви на заболяването ще донесе несъмнена полза както от гледна точка на диагностиката и диференциалната диагностика, така и от гледна точка на прогнозирането на развитието на определени патологични състояния, свързани с първичния хиперпаратиреоидизъм.

Само промените в скелетната система имат пряка връзка с патологичното действие на излишния паратиреоиден хормон - системна остеопороза и субпериостална резорбция на дългите кости, които са съпроводени с намаляване на скелетната здравина, повишена склонност към фрактури и костна болка. Действието на паратиреоидния хормон върху бъбречните каналчета може да доведе до намаляване на бъбречната функция дори при липса на уролитиаза. Обсъжда се и възможността за директно действие на паратиреоидния хормон върху сърдечния мускул, причиняващо хипертония, левокамерна хипертрофия и недостатъчност. И двата последни синдрома (бъбречен и сърдечен) в момента се изучават внимателно в контекста на обратимостта на тези промени след лечение на хиперпаратиреоидизъм, но все още не са провеждани контролирани рандомизирани проучвания.

Останалите симптоми са предимно с индиректен (чрез хиперкалциемия) произход. Те включват процесите на образуване на калциеви отлагания (калцификация на паренхиматозни органи, съдове, роговица, меки тъкани) и камъни в бъбреците, жлъчните и панкреатичните пътища, ефектът на повишените концентрации на извънклетъчен калций върху невромускулната проводимост, мускулната контрактилност, секрецията на храносмилателните жлези и много други физиологични процеси (вижте раздели „Физиология на калциевия метаболизъм“, „Етиология и патогенеза на първичния хиперпаратиреоидизъм“).

Симптоми и оплаквания, които могат да се появят при пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм

Пикочни

• Полиурия, болка в кръста, бъбречна колика, хематурия

Мускулно-скелетна система

• Болка в костите, особено в дългите тръбни кости, болка в ставите, подуване на ставите, склонност към фрактури, патологични фрактури на костите (лъчева кост, бедрена шийка, ключица, раменна кост и др.)

Храносмилателна

• Анорексия, гадене (в тежки случаи - повръщане), диспепсия, запек, коремна болка

Психоневрологични

• Депресия, слабост, умора, апатия, летаргия, объркване с различна степен на тежест, психоза

Сърдечно-съдови

• Артериална хипертония, брадикардия, аритмия

Много пациенти може да не представят специфични оплаквания сега, дори когато бъдат разпитани. Някои пациенти оценяват състоянието си едва ретроспективно, след успешно хирургично лечение на първичен хиперпаратиреоидизъм, отбелязвайки, че са придобили „ново, по-добро качество на живот“, състоящо се от много компоненти: по-голяма жизнена активност, по-висока физическа работоспособност, позитивно отношение към живота, подобрена памет, изчезване на сковаността на ставите и мускулната слабост и др. Показателни са трудовете, основани на принципите на доказателствената медицина, които са използвали фини инструменти за оценка на психологическото и емоционалното състояние на пациентите (най-популярният въпросник за психосоциално благополучие - SF-36 и подробна скала за оценка на психосоматични симптоми - SCL-90R).

Те убедително демонстрираха, че след хирургично лечение на първичен хиперпаратиреоидизъм, за определен период от време (от 6 месеца до 2 години) настъпват значителни положителни промени в качеството на живот, намаляване на болката, повишаване на жизнения тонус и други положителни промени, които пациентът рядко може да опише сам. В контролните групи на наблюдаваните пациенти такива промени не са настъпили.

Проучвания, които са изследвали динамиката на състоянието на нелекувани пациенти, отбелязват постепенна прогресия на оплакванията или тяхната поява в продължение на 10 години наблюдение. Едно проучване регистрира ясни индикации за хирургично лечение при 26% от пациентите и смърт от различни причини при 24%. Друго дългосрочно проспективно проучване на протичането на леки форми на хиперпаратиреоидизъм установява прогресия на заболяването при 24%, поява на нови камъни в пикочните пътища, хиперкалцемични кризи и необходимост от спешна паратиреоидектомия. Голям брой проучвания демонстрират стабилна прогресия на намаляването на костната минерална плътност с увеличаване на продължителността на заболяването, независимо от началното състояние, пола и възрастта.

Натрупването на такива данни доведе до разбиране за необходимостта от разработване на консенсус относно показанията за хирургично лечение на асимптоматични клинични форми на първичен хиперпаратиреоидизъм. Такива консенсуси под егидата на Националните здравни институти на САЩ (NIH) са приемани и изменяни три пъти от 1991 г. насам (последната редакция е през 2009 г.). Същността на тези препоръки се свежда до опити за обективизиране на показанията за операция при латентни форми на заболяването, въз основа на критерии като тежестта на хиперкалцемията, тежестта на остеопорозата, бъбречната дисфункция, наличието на уролитиаза, възрастта на пациентите (под или над 50 години) и ангажимента им за внимателно медицинско наблюдение. Това ще бъде обсъдено в раздела за хирургично лечение на първичен хиперпаратиреоидизъм. Освен това, задълбочено проучване на психоневрологичното състояние на пациентите показва наличието на такива „незначителни“ симптоми при почти всички пациенти, което прави концепцията за асимптоматичен вариант на заболяването не напълно валидна.

Бъбречните прояви на заболяването остават сред най-повтарящите се клинични симптоми, въпреки че тяхната тежест и честота намаляват. Остава необяснимо защо бъбречните камъни не се образуват при някои пациенти с дълга анамнеза за хиперпаратиреоидизъм, както и липсата на корелация между тежестта на хиперпаратиреоидизма, тежестта на хиперкалциурията и наличието на уролитиаза. Образуването на бъбречни камъни се улеснява от тубулна ацидоза, която възниква поради повишена екскреция на бикарбонат под влияние на паратиреоиден хормон. В допълнение към анатомичните промени в бъбреците (образуване на камъни, нефрокалциноза, вторично свит бъбрек поради хроничен пиелонефрит на фона на дългогодишна уролитиаза), първичният хиперпаратиреоидизъм се характеризира и с функционални промени, които се развиват с прогресирането на хиперпаратиреоидизма, водещи до хронична бъбречна недостатъчност и свързани главно с увреждане на проксималните бъбречни тубули. Типични прояви на функционални бъбречни нарушения са проксимална тубулна ацидоза тип 2, амино- и глюкозурия и полиурия.

Действието на паратиреоидния хормон върху костите, считано преди за единствена проява на първичен хиперпаратиреоидизъм, може да демонстрира разрушителни последици при пациенти с много тежък и дългосрочен първичен хиперпаратиреоидизъм, въпреки че е все по-рядко срещано под формата на класическата форма на фиброкистозен остеит. Според чуждестранни автори, ако през 30-те години на XIX век честотата на този синдром е надвишавала 80%, то до 50-те години тя е намаляла до 50%, до 70-те години до 9%, а в ерата на калциевия скрининг - почти до нула. Сега е изключително рядко да се види подробна рентгенографска картина на костни лезии - субпериостална резорбция, образуване на кисти, хипертрофия на периоста, патологични фрактури, дифузна деминерализация („прозрачни“ кости), неравномерна резорбция и реорганизация на костното вещество в костите на черепа, проявяваща се с рентгенографския симптом на „сол и черен пипер“).

Действието на паратиреоидния хормон е двойствено, както е установено през 90-те години на миналия век, и зависи не само от абсолютното количество на секретирания хормон, но и от характера на секрецията - постоянна или пулсираща. Максималният остеорезорбтивен ефект се наблюдава при кости с изразена кортикална структура (дълги тръбни кости), докато костите с трабекуларна структура (прешлени, илиачен гребен) могат да запазят плътността си или дори да я увеличат. Този ефект има определена диференциално-диагностична стойност, когато рентгеновата абсорбционна денситометрия на пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм регистрира намаляване на костната плътност в областта на радиуса, по-малко в бедрената кост и често липсва в прешлените. В типичен случай на постменопаузална хипоестрогенна остеопороза при жени над 50-годишна възраст, намаляване на плътността се наблюдава предимно в прешлените.

В същото време, фактът за увеличаване на минералната плътност предимно на гъбести кости (тела на прешлените и проксимален фемур) и в по-малка степен на радиуса след хирургично лечение на пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм, остава не напълно обяснен. Този факт е потвърден от независими проучвания от различни години, които оценяват сравнителната динамика на костната плътност в групи пациенти с умерен хиперпаратиреоидизъм, претърпели операция или получили консервативно лечение (бифосфонати, калциеви миметици), или са били под наблюдение. Смята се, че възстановяването на нормалния (пулсиращ) тип секреция на паратироиден хормон е по-мощен стимул за възстановяване на гъбеста костна плътност, отколкото абсолютното намаляване на концентрацията на хормона. Увреждането на компактното вещество на тръбните кости остава почти необратимо дори след елиминиране на хиперпаратиреоидизма.

По време на наблюдение и дори лечение с калциеви миметици (цинакалцет) не беше възможно да се постигне значително повишаване на костната минерална плътност. Въпреки че цинакалцет доведе до намаляване на нивото на калций в кръвта, той практически не оказа влияние върху нивото на паратиреоидния хормон.

По този начин, дългосрочният първичен хиперпаратиреоидизъм е изпълнен с катастрофални последици за скелета, независимо от вида на костната структура. В допълнение към риска от патологични фрактури на дългите кости, се наблюдават сплескване на телата на прешлените, кифосколиоза и рязко намаляване на човешкия ръст.

Рядък, но много специфичен рентгенологичен симптом е образуването на „кафяви“ или „кафяви“ тумори (в чуждестранната литература – кафяви тумори), по-често в гъбести кости – челюсти, ключици. Тези псевдотуморни образувания с грануломатозна структура симулират костен неопластичен процес, стават причина за трагични диагностични и терапевтични грешки. Така, поради фалшива диагноза костен сарком, се извършват ампутации, извършват се мутилиращи операции на челюстите, докато подобни промени при хиперпаратиреоидизъм са обратими и изискват само елиминиране на причината за първичния хиперпаратиреоидизъм.

Важно е да се помни възможната комбинация от такъв тумор на челюстта и първичен хиперпаратиреоидизъм в рамките на едноименния наследствен синдром (JT-PHPT синдром), при който има голяма вероятност за злокачествен тумор на паращитовидната жлеза (до 20%), което изисква корекция на тактиката на лечение.

Ставите също са слабо звено в тялото на пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм. Натоварването върху тях се увеличава поради ерозивни промени в епифизите и нарушения в костната геометрия. Друг патогенетичен фактор на артропатията е отлагането на калциеви соли в синовиалните мембрани, хрущялите и периартикуларно, което води до хронична травма и силен болков синдром.

Невромускулните промени при първичен хиперпаратиреоидизъм се проявяват в слабост и умора, засягащи предимно проксималните мускули на долните крайници. Това е обратим синдром, който бързо изчезва след операция, характеризиращ се в тежки случаи с типично оплакване - затруднено ставане от стол без помощ.

Психоневрологичните разстройства понякога са много трудни за оценка поради личните или възрастовите характеристики на пациентите. Като цяло те съответстват на симптомите на депресивни състояния, промени в личността, нарушения на паметта. Понякога, особено при значителна хиперкалцемия, могат да се наблюдават явни психотични състояния или объркване, инхибиране, летаргия до кома. Общуването с роднини или хора, близки до пациента, помага за разпознаване на промените в личността. Някои пациенти, поради липса на навременна диагностика на хиперпаратиреоидизма, стават зависими от антидепресанти, болкоуспокояващи, невролептици и други психотропни вещества.

Стомашно-чревните симптоми могат да включват клинични характеристики на пептична язва на стомаха или дванадесетопръстника, хиперациден гастрит, холелитиаза, хроничен и понякога остър панкреатит. Нарушенията на храносмилателната система могат да бъдат както истински прояви на хиперпаратиреоидизъм и хиперкалцемия, така и последици от съпътстваща хипергастринемия в рамките на синдрома на MEN-1 или синдрома на Zollinger-Ellison.

Причинно-следствената връзка между хиперпаратиреоидизма и панкреатита, която се наблюдава при 10-25% от пациентите, не е напълно ясна. Вероятните причини включват хиперацидитет на стомашния сок и образуване на кампус в каналите. Не само хиперкалцемията, но и нормокалцемията при остър панкреатит трябва да предупредят клиницистите, тъй като свободните мастни киселини, дължащи се на прекомерна липолиза, свързват калция, което води до намаляване на концентрацията му в кръвта.

Артериалната хипертония е много по-често срещана при пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм, отколкото в общата популация, въпреки че точните механизми на това заболяване остават слабо разбрани. Възможните причини включват директното действие на паратиреоидния хормон върху сърдечния мускул, хипертрофия на лявата камера, калцификация на сърдечните клапи, миокарда и аортата (при повече от половината от пациентите). Самата паратиреоидектомия не винаги влияе значително върху по-нататъшния ход на хипертонията, въпреки че хипертрофията на лявата камера е обратима при повечето пациенти.

Брадикардия, дискомфорт в сърдечната област и прекъсвания в работата му често се срещат при първичен хиперпаратиреоидизъм и корелират с тежестта на хиперкалцемията.

Първичният хиперпаратиреоидизъм, освен постепенно развиващите се патологични промени в много органи и тъкани, може да причини и спешни животозастрашаващи състояния, основното от които е хиперкалцемична криза. Тежестта на клиничните прояви като цяло корелира добре с тежестта на хиперкалцемията, но има случаи с относително лек ход на заболяването с калцемия над 4 mmol/l и случаи с изразена клинична картина на тежка хиперкалцемия с ниво на калций 3,2-3,5 mmol/l. Това зависи от скоростта на повишаване на концентрацията на калций в кръвта и наличието на интеркурентни заболявания.

Тежката хиперкалцемия (обикновено повече от 3,5 mmol/l) води до анорексия, гадене, повръщане, което допълнително утежнява нарастването на концентрацията на калций. Слабостта и летаргията, свързани с централните и невромускулните ефекти на анормално високите нива на калций, водят до обездвижване на пациента, което засилва остеорезорбционните процеси. Постепенно се влошават патологичните мозъчни нарушения, настъпва объркване на съзнанието, а след това кома (нивото на калций обикновено надвишава 4,3-4,4 mmol/l). Ако на пациента в това състояние не се окаже помощ, се развива олигурична бъбречна недостатъчност, сърдечна аритмия и смърт.

Като цяло, дори умереният първичен хиперпаратиреоидизъм значително увеличава риска от преждевременна смърт, главно от сърдечно-съдови и кръвоносни усложнения, последствия от костни фрактури, пептични язви и, според някои данни, по-чести онкологични заболявания. Неотдавнашни популационни проучвания на шотландски учени върху огромен набор от данни (повече от 3000 случая на заболяването) показват двукратно увеличение на риска от развитие на злокачествени тумори и трикратно увеличение на риска от смърт при пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм в сравнение със съответните кохорти от хора без хиперпаратиреоидизъм.

Типично е, че за пациенти, оперирани в ерата преди скрининга (т.е. предимно с дълга анамнеза и ярка клинична картина), рискът от преждевременна смърт остава повишен в продължение на 15 или повече години след операцията. В същото време, пациентите, диагностицирани в ранни стадии на заболяването, с кратка анамнеза, постепенно изравняват риска от преждевременна смърт с контролните групи на популацията. Датски учени потвърждават подобни данни, установявайки повишени рискове от заболявания и смърт от сърдечно-съдови заболявания, костни заболявания и пептични язви на стомаха, като тези рискове намаляват след хирургично лечение, въпреки че не достигат нивото на контролните групи. Дори е възможно да се изчисли математическата зависимост на очаквания риск от смърт от пола, възрастта и теглото на тумора на паращитовидната жлеза.

По този начин, първичният хиперпаратиреоидизъм е хронично заболяване с многостранна клинична картина (в момента далеч от класическите описания на заболяването), въвличащо много органи и системи в патологичния процес, което води до значителен дефицит в качеството на живот, повишен риск от преждевременна смърт и риск от злокачествени тумори. Ранната диагностика и навременното хирургично лечение могат значително да намалят или елиминират горепосочените рискове, като подобрим значително качеството на живот на пациентите.

Диагностика първичен хиперпаратиреоидизъм

Лабораторната диагностика на първичния хиперпаратиреоидизъм е основа за навременното разпознаване на първичния хиперпаратиреоидизъм и възможно най-широкото откриване на заболяването в популацията.

Ключовите критерии за лабораторна диагностика на първичен хиперпаратиреоидизъм са два показателя: повишени нива на паратиреоиден хормон и повишени нива на калций в кръвната плазма. Едновременното откриване на тези два лабораторни признака при пациент практически не оставя съмнение относно диагнозата първичен хиперпаратиреоидизъм. По този начин, при класическите ярки варианти на заболяването, лабораторната му диагностика не може да не удивлява със своята простота. Защо тогава грешките в диагнозата са толкова често срещани? Защо едно неоткрито заболяване продължава да се развива десетилетия, оставяйки разрушителни следи в организма?..

След това ще се опитаме да анализираме възможните капани в лабораторната диагностика на първичния хиперпаратиреоидизъм, причините за грешките, начините за проверка на диагнозата, както и патологичните състояния, които маскират или симулират биохимичната картина на заболяването.

Нека започнем с основните показатели: калций и паратироиден хормон в кръвта.

Те се научили да определят калция в кръвта в клиника преди малко повече от сто години - през 1907 г. В кръвта калцият се намира в три основни форми: йонизираната фракция на елемента - 50%, фракцията, свързана с протеини - 40-45%, фракцията, състояща се от сложни фосфатни и цитратни съединения - 5%. Основните клинични лабораторни параметри за изследване на този елемент в организма са концентрацията на общ калций и концентрацията на йонизиран (или свободен) калций в кръвта.

Нормалният диапазон на стойностите на общия калций е 2,1-2,55 mmol/l; йонизиран калций - 1,05-1,30 mmol/l.

Трябва да се отбележи, че горната граница на нормалните стойности за общ калций е била преразглеждана няколко пъти през последните 30 години, всеки път с корекции надолу и е намаляла от 2,75 на 2,65 и 2,55 mmol/L в най-новите насоки. Общият калций е най-широко използваният показател, който се използва като един от основните компоненти на сложни биохимични кръвни изследвания, използващи съвременни автоматични анализатори. Именно въвеждането на автоматично изследване на общия калций помогна да се открие истинската честота на първичния хиперпаратиреоидизъм в популацията.

При този метод на изследване този параметър е доста надежден, тъй като зависи малко от човешкия фактор, когато са спазени стандартните изисквания за събиране и определяне. В реалната практика на домашната медицина обаче често може да се срещне ръчен биохимичен кръвен тест за общ калций, при който са възможни доста груби отклонения както в посока на намаляване (дългосрочно престой на кръв в епруветка при стайна температура, грешки при калибриране и др.), така и в посока на увеличаване (стъклени съдове, а не пластмасови вакуумни контейнери за събиране и центрофугиране на кръв, примеси от други реактиви и др.).

Освен това, дори правилно извършеният анализ за определяне на общия калций в кръвта изисква корекция за нивото на протеините в кръвта, предимно албумина. Колкото по-ниска е концентрацията на албумин в сравнение с нормата (40 g/l), толкова по-висока трябва да бъде истинската концентрация на калций в сравнение с регистрираната и обратно, с повишаване на концентрацията на албумин, корекцията трябва да се направи в посока на намаляване на нивото на калций в кръвта. Методът е доста приблизителен и изисква корекция от 0,2 mmol/l за всеки 10 g/l отклонение от средната нормална стойност на албумина.

Например, ако лабораторният показател за обща концентрация на калций в кръвта е 2,5 mmol/L, а нивото на албумин е 20 g/L, тогава коригираната концентрация на калций ще бъде 2,9 mmol/L, т.е. 2,5 + (40-20): 10 КАК

Друг метод за коригиране на общата стойност на калция въз основа на нивото на протеините в кръвта включва коригиране на общата стойност на калция въз основа на общата концентрация на протеини в кръвта.

По този начин е напълно възможно да не се пропусне истинска хиперкалцемия с намалено ниво на албумин или общ кръвен протеин. Обратната картина може да се наблюдава при повишаване на концентрацията на плазмените протеини, което се случва например при миелом. Рязкото увеличение на свързаната с протеините калциева фракция ще доведе до повишен показател за общ калций в кръвта. Такива грешки могат да се избегнат чрез директно определяне на йонизирания калций в кръвта. Този показател е по-малко променлив, но за определянето му е необходимо специално оборудване - анализатор, използващ йонно-селективни електроди.

Коректността на определянето и интерпретацията на нивото на йонизиран калций зависи от техническото състояние и внимателното калибриране на оборудването, както и от отчитане на влиянието на pH на кръвта върху концентрацията на калций. Киселинно-алкалното състояние влияе върху съдържанието на йонизиран калций в кръвта, като повлиява процеса на свързване на калция с протеините. Ацидозата намалява свързването на калция с кръвните протеини и води до повишаване на нивото на йонизиран калций, докато алкалозата увеличава процеса на свързване на калция с протеините и намалява нивото на йонизиран калций. Тази корекция е вградена в автоматичната програма на съвременните анализатори на йонизиран калций, но не е била използвана в по-ранни модели, което може да доведе до неправилна оценка на показателя и да бъде една от причините за забавяне на установяването на правилната диагноза на първичен хиперпаратиреоидизъм.

Основните външни фактори, влияещи върху нивото на калций в кръвта, са приемът на витамин D и тиазидни диуретици (и двата фактора допринасят за повишаването му). Повече подробности за регулирането на калциевия метаболизъм и причините за хиперкалцемия са посочени в съответните раздели на монографията.

Вторият от основните компоненти на лабораторната диагностика на първичния хиперпаратиреоидизъм - нивото на паратиреоидния хормон в кръвта - също изисква компетентна оценка и отчитане на обективни и субективни фактори, които могат да изкривят истинската му стойност.

Няма да разглеждаме характеристиките на използваните преди това лабораторни тестове за фрагменти от молекулата на паратироиден хормон (C- и N-терминални части на молекулата). Те имаха редица ограничения и грешки, така че сега практически не се използват, отстъпвайки място на имунорадиометричното или имуноензимното определяне на цялата (непокътната) молекула на паратироиден хормон, състояща се от 84 аминокиселинни остатъка.

Нормалният диапазон на концентрациите на паратиреоиден хормон при здрави индивиди е 10-65 μg/L (pg/mL) или 12-60 pmol/dL.

Имайки несъмнени предимства пред крайните фрагменти на молекулата на паратиреоидния хормон по отношение на адекватността на параметъра за изследваните цели, определянето на интактен паратиреоиден хормон е свързано с редица трудности. На първо място, това е много краткият полуживот на молекулата в организма (няколко минути) и чувствителността на анализа към времето на престой на кръвта и серума при стайна температура. Ето защо понякога анализите, направени в един и същи ден в различни лаборатории, се различават толкова много. В крайна сметка, достатъчно е да се събере кръв не във вакуумен съд, а в отворена епруветка, да се остави епруветката на стайна температура за 10-15 минути или да се използва неохладена центрофуга - и резултатът от анализа може да се промени значително в посока на подценяване на концентрацията. Като правило, на практика се случва именно фалшиво подценяване на резултатите от изследването, поради което от няколко серийни изследвания за кратко време, трябва да се доверите на най-високия резултат. Следователно, от критично значение е не само стандартизацията на самото хормонално изследване, но и етапът на вземане на кръв и подготовка на серума за анализ. Това трябва да се прави с възможно най-кратко време на неохладяване на кръвта. Накратко, колкото по-стандартизиран и автоматизиран е процесът на вземане и анализ на кръв, толкова по-надеждни са резултатите.

През последното десетилетие се появиха реактиви от 2-ро и 3-то поколение, както и автоматични устройства за незабавно кръвно изследване на паратиреоиден хормон, използвани предимно интраоперативно за оценка на радикалността на операцията. Най-новата разработка на холандската компания Phillips, обявена на конгреса на Европейското дружество на ендокринните хирурзи (ESES-2010, Виена), обещава да опрости процедурата до минимум, да автоматизира всички процеси (в устройството се зарежда не плазма, а цяла кръв!) и да намали времето за изследване до 3-5 минути.

При оценката на резултатите от изследване на паратироиден хормон в кръвта е необходимо да се вземе предвид дневният ритъм на секреция на хормоните (с пикова концентрация в 2 часа сутринта и минимум в 14:00 часа), както и възможността за смущения по време на нощна работа.

Някои лекарства могат да променят естествената концентрация на паратироиден хормон. Например, фосфати, антиконвулсанти, стероиди, изониазид, литий, рифампицин повишават концентрацията, а циметидин и пропранолол намаляват нивото на паратироиден хормон в кръвта.

Очевидно най-съществено влияние върху правилната оценка на основната лабораторна двойка критерии - калций/паратиреоиден хормон - оказват намалената бъбречна функция и дефицитът на витамин D, чиято честота е значително подценена от лекарите.

Нарушената бъбречна функция има многостранно въздействие както върху първоначалната диагноза, така и върху клиничната оценка на протичането на първичния хиперпаратиреоидизъм. Така, 30% намаление на креатининовия клирънс, а в последното издание на насоките за асимптоматичен първичен хиперпаратиреоидизъм, намаление на гломерулната филтрация под 60 ml/min са признати за индикации за хирургично лечение на нискосимптомни варианти на заболяването. Въпреки това, дългосрочната бъбречна дисфункция, която може да бъде причинена от директното действие на паратиреоидния хормон или вторичен пиелонефрит, дължащ се на уролитиаза, сама по себе си е съпроводена с повишена загуба на калций в урината (предимно в отговор на намалената екскреция на фосфати поради загубата на екскрецията му от засегнатите бъбреци). Ранната поява на дефицит на активен 1,25(OH)2-витамин D3 при бъбречна недостатъчност (поради намалена активност на бъбречната la-хидроксилаза) също допринася за известно намаляване на серумната концентрация на калций поради намалена чревна абсорбция. Тези фактори могат до голяма степен да обяснят честите случаи на нормокалцемичен първичен хиперпаратиреоидизъм или липсата на персистираща хиперкалцемия, което усложнява диагнозата.

Нормокалцемичният първичен хиперпаратиреоидизъм, според авторитетни съвременни учени, е реален диагностичен проблем и предизвикателство пред съвременната лабораторна диагностика; той трябва да се диференцира от случаите на идиопатична хиперкалциурия, свързана с повишена чревна абсорбция на калций, намалена тубулна реабсорбция на калций или първична хиперфосфатурия, за да се избегнат ненужни операции. От друга страна, ненавременната диагноза на първичния нормокалцемичен хиперпаратиреоидизъм ще доведе до увеличаване на бъбречната недостатъчност, образуването на нови пикочни камъни.

Тест с тиазидни диуретици може да помогне за разграничаване на тези две състояния, които са сходни по лабораторни признаци. Последните ще коригират хиперкалциурията, свързана с „изхвърлянето“ на излишен калций, и ще нормализират нивото на паратиреоидния хормон. При нормокалцемичен първичен хиперпаратиреоидизъм, тиазидните диуретици ще насърчат хиперкалциемията и няма да намалят нивото на паратиреоидния хормон.

Във връзка с горепосочените обстоятелства е необходимо да се спомене друг много важен критерий за лабораторна диагностика - нивото на дневна калциурия. Този показател има по-скоро диференциална, отколкото диагностична стойност. Той позволява да се диференцира заболяване, подобно по основните си критерии (едновременно повишаване на нивото на калций и паратиреоиден хормон в кръвта) - фамилна доброкачествена хипокалциурична хиперкалцемия. Тази патология вече е станала по-разбираема и по-скоро не е едно, а цяла група състояния, свързани с нарушение на регулацията на калциевия метаболизъм, които се основават на мутации в гена на калциевия рецептор (вече са известни повече от 30 от тях). Основната разлика на това състояние, при което ще се наблюдава стабилна хиперкалцемия и леко повишаване на нивото на паратиреоиден хормон, е намаляването на нивото на калциурия (обикновено по-малко от 2 mmol/ден), докато при първичен хиперпаратиреоидизъм нивото на калциурия остава нормално или се повишава (повече от 6-8 mmol/l), в зависимост от тежестта на процеса и състоянието на бъбречната функция.

Най-точният метод за оценка на калциурията е да се изчисли съотношението на калциевия клирънс към креатининовия клирънс, тъй като екскрецията на калций е пряко зависима от скоростта на гломерулната филтрация. Формулата за изчисление е следната:

Клирънс Ca / Клирънс Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Където Cau е калций в урината, Cr е серумен креатинин, Cru е креатинин в урината, Cas е серумен калций.

Важно е всички показатели да се преобразуват в едни и същи мерни единици (напр. mmol/l). Съотношението 1:100 (или 0,01) е диференциращо (в полза на фамилна хипокалциурична хиперкалцемия), докато при първичен хиперпаратиреоидизъм то обикновено е 3:100 - 4:100. Изследване на кръвни роднини (братя и сестри по първа линия) също ще помогне при поставянето на диагнозата, тъй като заболяването е автозомно доминантно и вероятно засяга половината от потомците (с развитие на лабораторни прояви още в ранна детска възраст). Поради нискосимптомното протичане на заболяването, обикновено не се изисква лечение, а хирургическата интервенция няма значителен клиничен ефект.

Влиянието на дефицита на витамин D върху клиничните прояви и лабораторната диагностика на първичния хиперпаратиреоидизъм изглежда не по-малко сложно.

Витамин D обикновено действа синергично с паратиреоидния хормон, упражнявайки хиперкалцемичен ефект. Съществува обаче и директно отрицателно взаимодействие на витамин D с паратироцитите, като инхибира синтеза на паратиреоиден хормон (при излишък на витамина) и стимулира неговото производство (при дефицит) чрез молекулярни механизми на генна транскрипция и евентуално чрез директно действие върху определени рецептори.

Дефицитът на витамин D, който преди това се свързваше изключително с педиатрични проблеми, се оказа изключително често срещан във всички възрастови групи, дори в проспериращите развити страни. Така сред хоспитализираните пациенти в Съединените щати дефицитът на витамин D е открит с честота от 57%. Проблемът сега е толкова спешен, че се обсъжда въпросът за преразглеждане на нормалните граници на концентрациите на паратироиден хормон в кръвта (с установяване на оптимален минимум и безопасна горна граница), като се отчита степента на дефицит на витамин D. Консенсусните насоки за диагностика и лечение на асимптоматичен първичен хиперпаратиреоидизъм призовават за определяне на нивото на 25(OH) витамин D при всички пациенти, за които се подозира, че имат първичен хиперпаратиреоидизъм.

В случай на откриване на понижено (под 20 ng/ml) или по-ниско от нормалното ниво на 25(OH) витамин D, трябва да се извърши внимателна корекция с последващо повторно изследване, за да се определи тактиката на лечение. В същото време много автори се фокусират върху промяната в клиничния ход на първичния хиперпаратиреоидизъм при условия на дефицит на витамин D (главно към влошаване), въпреки по-слабо изразените биохимични промени. За съжаление, определянето на концентрацията на витамин D в Украйна остава недостъпно поради високата цена на изследването и провеждането му само в търговски лаборатории.

Основните допълнителни критерии за диагностициране и диференциране на първичния хиперпаратиреоидизъм от някои други състояния със сходни клинични и лабораторни параметри включват нивото на фосфор в кръвта. Нормалната стойност на фосфатемията за възрастни е в рамките на 0,85-1,45 mmol/l. Първичният хиперпаратиреоидизъм се характеризира с понижаване на този показател до долната граница на нормата или под нея при тежка хиперкалцемия, която се наблюдава при приблизително 30% от пациентите. Този параметър е особено показателен при едновременно установяване на повишаване на бъбречната екскреция на фосфор, свързано с инхибиране на реабсорбцията на фосфати от паратиреоидния хормон. Хипофосфатемия може да се появи при някои пациенти с холестатично чернодробно заболяване.

Нека припомним, че нивата на калций и фосфор в кръвта са изключително тясно свързани в обратнопропорционална зависимост; произведението на серумните концентрации на общ калций и фосфор (Ca x P) е много важен и стабилен параметър на човешката хомеостаза, контролиран от много системи. Превишаването на това произведение до стойности по-големи от 4,5 (mmol/l)2 или 70 (mg/l)2 води до масивно образуване на неразтворими калциево-фосфатни съединения в кръвта, които могат да причинят всякакви исхемични и некротични лезии. В допълнение към диагностичната си стойност (за потвърждаване на диагнозата първичен хиперпаратиреоидизъм), нивото на фосфор в кръвта служи като диференциращ критерий за разграничаване на първичен и вторичен хиперпаратиреоидизъм, причинен от хронична бъбречна недостатъчност.

В този случай нивото на фосфор има тенденция да се повишава в зависимост от тежестта на бъбречната дисфункция, което е свързано със загуба на способността за активно отделяне на фосфати. Тежката хиперфосфатемия в терминалните стадии на хроничната бъбречна недостатъчност може да се коригира само чрез хемодиализа, така че индикаторът трябва да се оцени преди диализа. В допълнение към хиперфосфатемията, отличителна черта на вторичния хиперпаратиреоидизъм винаги ще бъде нормалното или намалено ниво на калций в кръвта, докато заболяването премине в следващата фаза - третичен хиперпаратиреоидизъм (развитие на аденоми на фона на дългосрочна хиперплазия на паращитовидните жлези с автономнизация на тяхната функция).

Умерената хиперхлоремия също е допълнителен лабораторен диагностичен критерий. Тя е свързана с непостоянни симптоми. По-точен показател е съотношението на концентрацията на хлор към фосфор в кръвта - при първичен хиперпаратиреоидизъм то надвишава 100, когато се измерва в mmol/l, а нормално е по-малко от 100.

Индикаторите за повишено костно ремоделиране и остеорезорбция под влияние на продължителна прекомерна секреция на паратироиден хормон в кръвта са полезни за диагностика и определяне на тежестта на заболяването. Маркерите за остеорезорбция включват повишени нива на алкална фосфатаза (нейната костна фракция), остеокалцин в кръвта и екскреция с урината на хидроксипролин и цикличен аденозин монофосфат. Тези показатели обаче са неспецифични и могат да бъдат открити при всяка форма на хиперпаратиреоидизъм и други състояния, свързани с активно костно ремоделиране (например при болестта на Пейджет). Техните стойности са по-информативни като показатели за тежестта на костното увреждане.

По този начин, обобщавайки принципите на лабораторната диагностика на първичния хиперпаратиреоидизъм, могат да се формулират следните ключови моменти.

Скринингът за хиперкалцемия е най-рационалният метод за идентифициране на първичен хиперпаратиреоидизъм в популацията.

Най-важните диагностични показатели са едновременното повишаване на калция и паратиреоидния хормон в кръвта. В този случай трябва да се вземат предвид определени пропорции на това повишаване: калцият при първичен хиперпаратиреоидизъм рядко надвишава 3 mmol/l; тежката хиперкалцемия обикновено е съпроводена с много високо ниво на паратиреоиден хормон (поне 5-10 пъти по-високо).

Изразената хиперкалцемия и лекото повишаване на паратиреоидния хормон (или горните му нормални стойности) са по-характерни за фамилна хипокалциурична хиперкалцемия. Тя може да се потвърди чрез изследване на дневната калциурия (трябва да е намалена), за предпочитане във връзка с креатининовия клирънс, както и чрез изследване на кръвни роднини.

Умерено повишаване (или горни нормални стойности) на калция в кръвта и леко повишаване на нивата на паратиреоидния хормон са по-показателни за първичен хиперпаратиреоидизъм (неговите латентни форми), дължащ се на непотиснатото ниво на паратиреоиден хормон, който обикновено намалява бързо поради мемонтално реактивно намаляване на секрецията му от паращитовидните жлези в отговор на леко повишаване на нивата на калция в кръвта.

Всички случаи на хиперкалцемия с ендогенен (злокачествени тумори, миелом, грануломатоза, тиреотоксикоза и др.) или екзогенен (хипервитаминоза D, тиазидни диуретици, млечно-алкален синдром и др.) произход са съпроводени с потиснато или дори нулево ниво на паратироиден хормон в кръвта.

Вторичният хиперпаратиреоидизъм е диагностичен проблем по-често при първичен дефицит на витамин D, когато е налице умерено повишаване на нивата на паратиреоидния хормон и нормални нива на калций в кръвта. Вторичният хиперпаратиреоидизъм с бъбречен генеза е по-лесен за диагностициране поради наличието на хиперфосфатемия и намалени или под нормалните нива на калций в кръвта, както и признаци на нарушена бъбречна функция.

При всеки от клиничните варианти на заболяването, балансираното решение за окончателната диагноза, серийното изследване на параметрите и изучаването на допълнителни диагностични фактори са много важни поради фундаменталните разлики в тактиките на лечение на първичен хиперпаратиреоидизъм и други състояния.

Необходимите лабораторни изследвания за първичен хиперпаратиреоидизъм трябва да включват и генетично изследване за евентуални мутации, които определят развитието на наследствени форми на хиперпаратиреоидизъм (MEN-1, MEN-2a, PHT-JT синдром) и варианти на патологията на гена, кодиращ калциевия рецептор. Засега обаче трябва да признаем практическата недостъпност на генетичните методи за широко клинично приложение в Украйна.

Как се диагностицира първичният хиперпаратиреоидизъм?

Инструменталните методи за изследване на първичен хиперпаратиреоидизъм са насочени към:

1. потвърждение на диагнозата;
2. определяне на тежестта на заболяването и увреждането на други органи и системи (кости, бъбреци);
3. Локална диагностика и визуализация на патологично променени и хиперфункциониращи паращитовидни жлези.

Истинската диагностична роля на инструменталните методи за изследване на пациенти със съмнение за първичен хиперпаратиреоидизъм е малка. Откриването на определени косвени симптоми все още ще има спомагателен характер и няма да е валидно при поставяне на диагноза без основните лабораторни критерии на заболяването. В същото време не бива да се забравя, че за значителна част от пациентите, импулсът за целенасочена диагностика все още е случайното откриване на определени клинични, радиологични, сонографски или денситометрични признаци на заболяването. Следователно, в съвкупността от данни, които позволяват да се мисли за диагнозата, със сигурност си струва да се вземат предвид данните от ултразвуковото изследване на коремната кухина и ретроперитонеалното пространство: ехо-позитивни камъни в бъбреците и пикочните пътища, камъни в жлъчните пътища и жлъчния мехур, нефрокалциноза. Рецидивиращите камъни в бъбреците и кораловите камъни трябва да бъдат особено тревожни. Честотата на първичния хиперпаратиреоидизъм сред техните собственици достига 17%.

Въпреки че ултразвуковото изследване на бъбреците не се счита за задължително изследване за първичен хиперпаратиреоидизъм, наличието на уролитиаза, дори при незначителни биохимични промени, ще покаже клинично изразено заболяване, изискващо хирургично лечение.

Рентгенологичните методи за изследване на първичен хиперпаратиреоидизъм включват обикновена рентгенография на гръдния кош, коремната кухина (позволяват инцидентно откриване на консолидирани фрактури на ребрата, калцификация на сърдечните клапи, перикарда и аортата, рентгенопозитивни бъбречни камъни, т.нар. „кафяви“ тумори или грануломатозни образувания в гъбести кости – илиачния гребен, ребрата, прешлените, за установяване на кифосколиотично изкривяване на гръбначния стълб, за откриване на огнища на метастатична калцификация на меките тъкани, калцификация на сухожилия, синовиални торбички, стави), както и целенасочено рентгеново изследване на скелетните кости.

Най-големият опит в рентгеновата семиотика на първичния хиперпаратиреоидизъм е натрупан по време на огромното разпространение на костните форми на първичния хиперпаратиреоидизъм, в предскрининговата епоха от първата половина на 20-ти век. Сега, когато заболяването се разпознава главно чрез лабораторни методи в ранните етапи на развитие на патологията, честотата на рентгеновите признаци на хиперпаратиреоидизъм е намаляла значително. Още по-неприемливи са грешките на рентгенолозите, които не забелязват или неправилно интерпретират изразените остеодистрофични промени в скелета, характерни за първичния хиперпаратиреоидизъм.

В низходящ ред на честотата на поява на рентгенографски промени в костите при първичен хиперпаратиреоидизъм се разграничават следните:

1. дифузно изтъняване на костната кора;
2. остеосклероза (главно на тазовите кости и черепа);
3. остеолиза на нокътните фаланги на ръцете и краката;
4. субпериостална резорбция (предимно на радиалните повърхности на средните фаланги на пръстите, дисталната част на улната);
5. образуване на костни кисти в дълги тръбни кости и горната и долната челюст, ребрата, ключицата;
6. патологични фрактури и следи от забавеното им консолидиране.

Рентгенографски признаци на скелетно увреждане при първичен хиперпаратиреоидизъм (неравномерна фокална резорбция и ремоделиране на костното вещество на черепа - „сол и черен пипер“).

Една от характерните черти на тежкия вторичен хиперпаратиреоидизъм са масивните дифузни и фокални отлагания на неразтворими калциево-фосфатни съединения в меките тъкани с различна локализация, които могат да се видят ясно както на конвенционална планарна рентгенография, така и на компютърна томография. При първичен хиперпаратиреоидизъм и запазена бъбречна функция, метастатичните отлагания на калцификати са рядкост поради едновременното намаляване на нивото на фосфор в кръвта с хиперкалцемия.

Електрокардиографските промени, характерни за първичния хиперпаратиреоидизъм и отразяващи предимно хиперкалцемичното състояние на пациентите, както и миокардната хипертрофия, също имат определена диагностична стойност. Такива промени в ЕКГ кривата включват скъсяване на QT интервала, удължаване на PR интервала, разширяване на QRS комплекса, скъсяване на ST интервала, сплескване или инверсия на Т вълната и нейното разширяване.

Резултатите от костните денситометрични изследвания са от голямо диагностично и прогностично значение. Тумороподобното натрупване на калциеви фосфати (метастатична екстраваскуларна калцификация) в тазобедрената става на пациент с тежък вторичен хиперпаратиреоидизъм придобива особено значение през последните две десетилетия, когато класическите рентгенографски признаци на костно увреждане са загубили своята актуалност за повечето пациенти. Точните неинвазивни методи за оценка на остеорезорбтивния ефект на хроничния излишък на паратиреоиден хормон при такива състояния помагат за предотвратяване на сериозни скелетни усложнения, прогнозиране на неблагоприятното развитие на заболяването и предотвратяване на удължаване с хирургично лечение.

В света е широко разпространен метод за изследване на костната минерална плътност с помощта на двойна рентгенова абсорбциометрия (DXA). Устройството представлява компютъризиран комплекс, съдържащ два източника на рентгеново лъчение с различни енергийни нива, насочени към области от скелета на пациента. След изваждане на радиацията, абсорбирана от меките тъкани, се изчислява абсорбцията на енергия от всеки емитер от костната тъкан и се изчислява крайният показател за костна минерална плътност. Този метод е не само най-точният и стандартизиран, но и не носи риск от облъчване поради минималните дозови натоварвания (около 1 μSv). Обикновено изследването е насочено към изучаване на минералната плътност на скелетните области, най-податливи на фрактури поради остеопороза (тазобедрена става, прешлени, лъчева кост), но може да измери и плътността на костното вещество в цялото тяло. Важно е не само да се регистрира намаляване на костната минерална плътност, но и точно да се оцени това намаление, както и реакцията на скелетната система на лечението и динамиката на промените при наблюдение на пациентите.

Известни и използвани в практиката са и други методи за определяне на костната маса и плътност. Те включват периферна DXA (pDXA), която извършва денситометрия на периферни костни фрагменти (пръсти, китка, пета); периферна количествена компютърна томография (pQCT), която изисква специално оборудване и се използва главно за изследователски цели за изучаване на кортикалната и гъбеста костна субстанция; количествена компютърна томография на конвенционална апаратура, но със специални обемни програми (въпреки че включва повече радиация, може да служи като алтернатива на DXA); ултразвукова количествена денситометрия, насочена към изучаване на дистални костни фрагменти (калканеус, лакът, китка), използваща приблизителна оценка на костната минерална плътност въз основа на промените в скоростта на ултразвуковите вълни (използва се като метод за скрининг и оценка, предоставя изчислен показател, еквивалентен на Т-критерия); рентгенографска абсорбциометрия (или фотоденситометрия), която използва конвенционални рентгенови лъчи за заснемане на костите на пръстите и след това анализира снимките с помощта на софтуер; Единична рентгенова абсорбциометрия (с един рентгенов емитер), която се използва за изследване на плътността на периферните костни сегменти (калканеус, китка), потопени във вода.

За диагностика и лечение на остеопороза, експертите на СЗО препоръчват само двойна рентгенова абсорбциометрия за клинична употреба.

Важно е да се разберат основните показатели на костната денситометрия. Това са T-резултатът и Z-резултатът. T-резултатът показва минералната плътност на костното вещество на индивида, когато се сравнява със средните показатели на група здрави млади възрастни доброволци, за които се счита, че са достигнали пикова костна маса (обикновено жени на 30-40 години).

Отклонението от средната стойност, измерено чрез броя на стандартните отклонения в простата диаграма на разпределение, ще определи числената характеристика на Т-критерия.

През 1994 г. работна група на СЗО разработи класификация на остеопорозата, базирана на индекса на костна минерална плътност, получен чрез двойна рентгенова абсорбциометрия. Предложените четири категории за класификация отразяват общия риск от фрактури през целия живот:

• норма: костната минерална плътност в проксималния фемур е в рамките на 1 стандартно отклонение под средната референтна стойност за млади жени - Т-резултат по-голям от -1;
• ниска костна маса (остеопения) - Т-критерий в диапазона -1...-2,5;
• остеопороза - Т-скор на бедрената кост по-нисък от -2,5 в сравнение с млади жени;
• тежка остеопороза (или клинично проявена остеопороза) - Т-скор по-малък от -2,5 и наличие на една или повече фрактури, причинени от чупливост.

Друг ключов индикатор, използван при изучаване на костната минерална плътност, е Z-резултатът, който сравнява състоянието на костното вещество на индивида с относителна норма, избрана за възраст, пол и етническа група. По този начин Z-резултатът позволява да се оцени как индивидуалната костна минерална плътност се сравнява с очакваната стойност за дадена възраст и телесно тегло.

В насоките за лечение на първичен хиперпаратиреоидизъм се използват както T-, така и Z-скорове. Въпреки това, докато първият консенсус на NIH (1991 г.) предлагаше оценка на индикациите за операция само въз основа на T-скора (по-малко от -2), последващите насоки показват важността на изучаването и на Z-скора при жени в пременопауза и мъже под 50-годишна възраст.

Тъй като остеорезорбтивният ефект на паратиреоидния хормон е най-силно изразен в компактната костна тъкан, а именно в дисталната част на радиуса, по-слабо в бедрената кост, която съдържа еднакво количество компактна и гъбеста тъкан, и още по-слабо в прешлените, се препоръчва използването на всичките три точки за денситометрия при пациенти с хиперпаратиреоидизъм.

Последните насоки на Националните здравни институти използват T-скор от -2,5 или по-малко за жени в постменопауза и перименопауза и мъже над 50-годишна възраст при изследване на лумбалния отдел на гръбначния стълб, бедрената шийка, цялата бедрена кост или дисталния радиус като критерии за определяне на индикацията за операция при асимптоматичен първичен хиперпаратиреоидизъм. За жени в пременопауза и мъже под 50-годишна възраст Z-скор от -2,5 или по-малко се счита за по-подходящ.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Образни техники за хиперфункциониращи паращитовидни жлези

Последните две десетилетия бяха белязани от революционни промени в клиничното приложение на съвременните методи за образна диагностика на паращитовидните жлези. Класическата паратиреоидология е скептична относно стойността на образните методи за диагностика и подобряване на лечението на първичен хиперпаратиреоидизъм. Консенсусното ръководство за лечение на асимптоматичен хиперпаратиреоидизъм от 2002 г. потвърди добре познатия постулат, че най-добрата технология за откриване на паращитовидните жлези е наличието на опитен хирург, извършващ традиционна операция с ревизия на всичките четири паращитовидни жлези.

Пример за ефективността на подобен подход може да бъде опитът на едно от светилата на съвременната ендокринна хирургия, JA Van Heerden, който цитира ненадминати резултати (99,5%) от хирургичното лечение на пациенти с първичен хиперпаратиреоидизъм в серия от 384 последователни операции, използващи традиционен метод за период от две години, постигнати без използването на каквито и да е технически средства за предоперативна визуализация на паратироидни аденоми.

Разработването на нови методи за образна диагностика, предимно сцинтиграфия на паращитовидните жлези с помощта на радиофармацевтика 99mTc-MIBI, обаче предоставя уникална възможност за проверка на ектопичната локализация на паратироидния аденом преди операция, което само по себе си не може да не привлече хирурзите.

Следните методи се използват за визуализиране на паращитовидните жлези:

• Ултрасонография в реално време с Доплерово изследване;
• сцинтиграфия на паращитовидните жлези с различни радиофармацевтици и изотопи;
• спирална компютърна томография;
• магнитно-резонансна томография;
• ангиография на съдовете на паращитовидните жлези;
• позитронно-емисионна томография.

Най-достъпният и привлекателен метод, поради възможността за обемно и структурно изследване на патологичната паращитовидна жлеза, е ултразвуковото изследване, което е способно да открие хиперпластични паращитовидни жлези с размер над 5-7 мм в цервикалната им локализация. Недостатъците на метода включват неговата безполезност в случай на ретростернално (интратимично или медиастинално) разположение на аденомите, както и правопропорционалната зависимост на успеха на локализацията от размера на жлезата и опита на лекаря. Чувствителността на сонографския метод за визуализиране на хиперфункциониращи паращитовидни жлези е средно 75-80% (от 40% до 86% според различни данни). Специфичността на метода е много по-ниска (35-50%), поради много обективни и субективни фактори (наличие на уголемена щитовидна жлеза и образуване на възли в нея, автоимунен тиреоидит, цервикален лимфаденит, белези, свързани с предишни операции, индивидуални особености на анатомичната структура на шията, опит и интуиция на сонографа).

Последният фактор в момента играе решаваща роля в Украйна. С широкото използване на ултразвукови апарати в големи и малки градове, в специализирани и неспециализирани институции, се запазва широко разпространената „страст“ на сонографите към проблеми с щитовидната жлеза с почти пълна липса на опит в диагностицирането на първичен хиперпаратиреоидизъм и уголемени паращитовидни жлези. В крайна сметка, дори при случайно откриване на подозрително образувание на паратироиден аденом на шията, хиляди нови пациенти биха били диагностицирани в страната всяка година, предвид огромния брой изследвания на щитовидната жлеза (често неоснователни и безполезни), които се извършват в клиники, диагностични центрове и болници. В действителност се налага да се справяме с дългосрочно (понякога в продължение на 5-10 години) ултразвуково наблюдение на тиреоидни възли, често дори с пункционна биопсия на последните (!), които всъщност са паратироидни аденоми.

Наличието на постоянна обратна връзка между сонографи, ендокринолози и хирурзи в рамките на едно специализирано заведение, в условия, когато е възможно да се проследи процесът на проверка на диагнозата първичен хиперпаратиреоидизъм от съмнение (според сонографски данни) до лабораторно и интраоперативно потвърждение, позволява значително повишаване на компетентността на лекарите и ефективността на ултразвуковата диагностика на увеличените паращитовидни жлези. Необходимо е максимално насърчаване на практиката на вътрешно- и междуинституционално усъвършенстване на лекарите, насочване на лекари, извършващи ултразвукова диагностика, изследващи органи на шията, към курсове за усъвършенстване в специализирани ендокринологични медицински центрове.

Ултразвуковото изследване на паращитовидните жлези се извършва в легнало положение на пациента по гръб с леко отметната назад глава и малка възглавничка под раменете (последното е особено важно при къс врат). Използва се линеен трансдюсер (подобен на сензора за щитовидната жлеза) с честота 5-7,5 MHz, който осигурява оптимална дълбочина на изследване от 3-5 см. Сканирането се извършва систематично, двустранно и сравнително за двете страни. Първо се извършва напречно сканиране, след това надлъжно. Първоначално се изследва областта на типичното разположение на паращитовидните жлези - от дългите мускули на врата отзад до щитовидната жлеза отпред и от трахеята медиално до каротидните артерии латерално.

След това изследването продължава в по-широки граници, обхващайки подчелюстните области, съдовите снопове на шията и предно-горния медиастинум (за целта сензорът е максимално потопен в югуларната ямка). Отляво е необходимо да се изследва параезофагеалното пространство, за което главата на пациента се завърта в обратна посока. Изследват се както линейните размери на паращитовидните жлези, така и тяхната форма, ехогенност, хомогенност и местоположение. В края изследването се допълва с цветно доплерово картиране за оценка на васкуларизацията, интерпозицията с големи съдове. Освен това се изследва структурата на щитовидната жлеза, наличието на фокални образувания в нея и евентуалното интратироидно разположение на паращитовидните жлези.

В типични случаи ултразвуковата картина на единичен аденом на паращитовидната жлеза е доста характерна и има редица специфични признаци. Опитен изследовател може не само да открие паратироиден аденом (или значителна хиперплазия) и да го диференцира от тиреоидните възли и лимфните възли на шията, но и да определи вероятната му принадлежност към горните или долните паращитовидни жлези. При това последният въпрос се решава не толкова от височината на патологичния субстрат по надлъжната ос на щитовидната жлеза, колкото от пространствените взаимоотношения със задната повърхност на щитовидната жлеза, трахеята и хранопровода.

Аденомите, произхождащи от горните паращитовидни жлези, обикновено се намират на нивото на горните две трети от щитовидния лоб, в съседство със задната му повърхност, често заемайки пространството между страничната повърхност на трахеята и постеромедиалната повърхност на щитовидната жлеза. В този случай паращитовидният аденом се образува от натиска на тези съседни органи и, бидейки много по-мек и деликатен от тях по консистенция, придобива многоъгълно-неправилни очертания (обикновено триъгълни, понякога заоблени със стеснения от близките съдове или рекурентния ларингеален нерв, обикновено разположен по вентралната повърхност на такъв аденом).

Типична сонографска картина на паратироиден аденом е малко (1-2 см), ясно очертано хипоехогенно образувание с неправилна овална форма с повишен вътрежлезист кръвоток, разположено зад щитовидната жлеза, отделено от нея с фасциален слой. Аденомът (хиперплазията) на паращитовидната жлеза се характеризира с много ниска ехогенност, която винаги е по-ниска от ехогенността на щитовидната жлеза, понякога почти неразличима от ехогенността на кистозно течно образувание. Ехоструктурата на паратироидната тъкан е много деликатна, финозърнеста, често абсолютно хомогенна.

Изключения правят дългогодишните аденоми с вторични промени (склероза, кръвоизливи, калцификати) или злокачествените тумори, които обикновено са големи (над 3-4 см) и са съпроводени с клинични характеристики на тежка хиперкалцемия. Могат да възникнат трудности при диференцирането на интратироиден аденом на паращитовидната жлеза и щитовидните възли.

Трябва също да се помни, че естествената миграция на аденомите на горните паращитовидни жлези се случва в посока на горния заден медиастинум, отляво - по трахеоезофагеалния жлеб, отдясно - ретротрахеално пред гръбначния стълб. Долните аденоми мигрират към предния горен медиастинум, разположен в по-повърхностна равнина спрямо предната гръдна стена.

Патологично уголемените долни паращитовидни жлези обикновено са разположени близо до долните полюси на щитовидната жлеза, понякога по задната, понякога по антеролатералната повърхност.

В 40-50% от случаите те са локализирани в тиреотимичния тракт или горните полюси на тимуса. Като цяло, колкото по-повърхностен е аденомът, толкова по-вероятно е да произхожда от долните паращитовидни жлези.

Пункционната биопсия на аденоми на паращитовидните жлези е нежелан елемент от прегледа на пациента поради евентуален паратиреоидизъм (осеменяване на туморни клетки) на околната тъкан. Ако обаче е проведено такова изследване (диференциация с тироидни възли), тогава трябва да се вземе предвид вероятното сходство на цитологичната картина с колоидни или атипични (подозрителни за рак) тироидни възли. Диференциращият критерий в такива случаи би било оцветяването за тиреоглобулин или паратиреоиден хормон, но реалните възможности на подобни изследвания са много ограничени и изискват поне първоначално съмнение за хиперпаратиреоидизъм.

Второто най-често използвано и първо по възможности за диагностично изобразяване е радиоизотопното сцинтиграфско изследване на паращитовидните жлези с помощта на радиофармацевтика 99mTc-MIBI.

Преди това, през 80-90-те години на 20-ти век, изследването на паращитовидните жлези с изотопа талий (201T1) се е използвало самостоятелно или в метода на изваждане на изображението заедно със сцинтиграфия с 99mTc с чувствителност около 40-70%. С откриването в началото на 90-те години на миналия век на селективността на абсорбцията от паращитовидната тъкан на радиофармацевтика 91raTc-M1B1 - изотоп на технеций, комбиниран с метокси-изобутил-изонитрил (катионно липофилно производно на изонитрила), другите изотопни препарати губят своето значение. Сцинтиграфията с 99rаTc-MGB1 има определен функционален характер, въпреки че не е абсолютно специфична за паращитовидната тъкан, тъй като органично свързаният изотоп има тропизъм за други тъкани с висока митохондриална активност (в областта на шията - това са щитовидната и паращитовидните жлези, слюнчените жлези). Изображенията, получени по време на сканирането, могат да бъдат статична планарна картина или да бъдат комбинирани с компютърна томография (т.нар. еднофотонна емисионна компютърна томография - SPECT), която дава триизмерно изображение.

За получаване на изображение на паращитовидните жлези се използва или двуфазен протокол, или двуизотопен (субтракционен, базиран на изваждане на изображението) протокол. Двуфазният протокол се основава на различни скорости на изотопно отмиване от щитовидната и паращитовидните жлези. Статичните изображения се правят на 10-15, 60 и 120 минути от изследването след интравенозно приложение на 740 MBq 99gaTc-M1B1. За положителен резултат се счита задържането на изотопа в зоната на евентуална локализация на паратироиден аденом на забавени изображения. Важно е изображенията да се правят както на 60-та, така и на 120-та минута (в Украйна се използва предимно само 120-минутен интервал), тъй като скоростта на изотопно отмиване може да варира значително (фиг. 10.14).

Протоколът за субтракция при сцинтиграфия се основава на „изваждане“ от изображението, получено с помощта на 99mTc-MIBI (натрупва се както от щитовидната, така и от паращитовидните жлези), на изображението на щитовидната жлеза, получено с помощта на троен изотоп само към него - за предпочитане е да се използва йод-123 (в Украйна, поради високата цена на последния, се използва технециев-99m-натриев пертехнетат). За тази цел първоначално се предписват 12 MBq йод-123 2 часа преди изследването. Два часа по-късно се извършва първото сканиране, след което се прилагат 740 MBq 99mTc-MIBI и сканирането се повтаря. Изображението се оценява след „изваждане“ на изображенията, нормализирани спрямо позицията на пациента. Фокусът на натрупване, получен след „изваждане“, се счита за положителен.

SPECT (или OREST) изследване може да се извърши и с двата варианта на сцинтиграфския протокол 45 минути след инжектирането на 99mTc-MIBI. Сканирането обхваща не само областта на шията, но и медиастинума и областта на гръдния кош. Огромно предимство на метода е възможността за оценка на относителното положение на щитовидната и паращитовидните жлези, както и на огнищата на ектопично натрупване на изотопа с прецизното им съотнасяне с анатомичните структури.

„Задно“ разположение на фокуса на натрупване на изотопи спрямо фронталната равнина на щитовидната жлеза на сцинтиграмата, съответстващо на горната паращитовидна жлеза

Фокусите на локално натрупване на изотопа се класифицират като задни и предни (спрямо задната повърхност на щитовидната жлеза), което е по-информативно. Фронталната равнина, преминаваща през върха на долния полюс на щитовидната жлеза, разделя задните (почти винаги съответстващи на горните паращитовидни жлези) огнища на поемане на изотопи от предните (по-често съответстващи на долните паращитовидни жлези

Серийните изображения в проучването EFECT са значително по-точни от планарната сцинтиграфия.

Използването на паратироидна сцинтиграфия става особено важно в случаи на повторна операция на шията, след един или повече неуспешни опити за хирургично лечение на първичен хиперпаратиреоидизъм, в случаи на рецидив на последния или в случаи на съмнение за метастази на паратироиден карцином.

Ефективността на метода достига 80-95%, но намалява значително при ниска хормонална активност и размер на аденома, при хиперплазия на паращитовидните жлези или увреждане на няколко жлези. Така чувствителността за откриване на единични паращитовидни аденоми достига 95-100%, при хиперплазия на жлезата намалява до 50-62%, а при множествени аденоми - до 37%. Необходимо е да се помни възможността за фалшиво отрицателни данни при двоен аденом, когато голям и по-активен тумор доминира в изображението и имитира единична лезия, въпреки че правилното откриване на двойни аденоми не е необичайно.

В момента се провеждат проучвания върху други радиофармацевтици, които обещават по-голяма диагностична ефективност в сравнение с 99mTc-MIBI - това са съединения на технеций-99m с тетрофосмин и фурифосмин, но те все още не са въведени в клиничната практика.

Други методи за образна диагностика имат значително по-ниска чувствителност, значително по-ниска специфичност и се използват главно когато горните методи са неефективни.

По този начин, спирална мултидетекторна компютърна томография с използване на 3 мм срезове и интравенозно контрастно усилване (необходимо е да се помни трудността на последващото радиоизотопно изследване на щитовидната жлеза).

Магнитно-резонансната томография няма съществени предимства пред компютърната томография и се използва по-рядко. Нейните недостатъци, както и при компютърната томография, включват появата на артефакти, свързани с преглъщане, дишане и други движения на пациента, както и ниска специфичност на резултатите. Обикновено паратироидните аденоми показват повишен интензитет на сигнала с Т2-претеглено изображение и изоинтензитет с Т1-претеглено изображение. Усилване на сигнала е възможно с гадолиниев контраст.

Ангиографията на съдовете, които захранват паращитовидните жлези, се използва казуистично рядко и главно в случаи на неуспешна локализация на рецидивиращ или персистиращ тумор (понякога заедно с вземане на кръвни проби за определяне на сравнителната концентрация на паратироиден хормон от дясната и лявата югуларна вена за локализиране на страната на лезията).

Методът на позитронно-емисионната томография (ПЕТ) демонстрира изключителна популярност и обещаващи резултати през последните години. Още в първите сравнителни проучвания с 11T-флуородезоксиглюкоза (FDG), той показа по-висока чувствителност в сравнение със сцинтиграфията, както и с използването на nO-метионин. Високата цена на изследването остава пречка за широкото въвеждане на ПЕТ метода.

През последните няколко години се появиха съобщения за възможността за комбиниране (компютърно сливане) на изображения, получени с помощта на няколко метода за визуализация - сцинтиграфия, компютърна томография, PET, ангиография, сонография. Такова „виртуално“ изображение, според редица автори, е позволило значително да се повиши ефективността на лечението на рецидиви на първичен хиперпаратиреоидизъм.

В допълнение към споменатите по-рано предимства на правилната предоперативна локализация на патологично променените паращитовидни жлези, трябва да се спомене, че положителните и съвпадащи (ултразвук + сцинтиграфия) резултати от визуализиращите изследвания са задължително условие за извършване на минимално инвазивни хирургични интервенции за първичен хиперпаратиреоидизъм, които станаха толкова популярни през последното десетилетие (в специализираните клиники тези операции представляват 45-80% от всички интервенции).

Лечение първичен хиперпаратиреоидизъм

Липсата на ефективна алтернатива на хирургичното лечение на първичния хиперпаратиреоидизъм, както и разрушителният ефект на заболяването върху много системи на организма по време на дългото му протичане, правят хирургията единствената правилна тактическа опция за лечение на пациенти след поставяне на диагнозата. Това се улеснява и от напредъка в подобряването на техниката на хирургично лечение на първичния хиперпаратиреоидизъм, високото ниво на излекуване (до 99%) и ниския риск от усложнения.

Опитът на хирурга в операциите на паращитовидните жлези, както преди 80 години (по време на утвърждаването на паращитовидната хирургия), остава основният фактор, определящ успеха на хирургичната интервенция. Това е ясно илюстрирано от следните твърдения на водещите фигури в изследването на първичния хиперпаратиреоидизъм.

„Успехът на паращитовидната хирургия трябва да зависи от способността на хирурга да разпознае паращитовидната жлеза, когато я види, да знае вероятните места на скритите жлези и да притежава деликатна оперативна техника, която ще му позволи да приложи тези знания.“

„Откриването на паратироиден аденом от опитен паратироиден хирург е по-ефективно от използването на предоперативни образни тестове; паратироидектомията трябва да се извършва само от най-опитните хирурзи, които са експерти в областта и те носят отговорността да обучават следващото поколение експерти по паратироидна хирургия.“

„Паратидоидната хирургия изисква участието само на висококвалифициран специалист в тази област, в противен случай честотата на неуспешните операции и нивото на усложнения ще бъдат неприемливо високи.“

Целта на хирургичната интервенция е отстраняването на една или повече патологично уголемени паращитовидни жлези, осигурявайки възстановяване на постоянната нормокалцемия. Операцията трябва да бъде съпроводена с минимална възможна травма на околните тъкани и нормалните паращитовидни жлези.

Въпреки очевидните предимства на бързото и ефективно хирургично лечение на първичен хиперпаратиреоидизъм, въпросът за балансираното определяне на индикациите за операция остава актуален за редица пациенти. Причината за това са редица обстоятелства: нарастващ брой нискосимптомни или асимптоматични случаи на заболяването, много бавното му прогресиране при 2/3 от пациентите с асимптоматичен вариант на заболяването, потенциални (макар и ниски) рискове от хирургична интервенция и анестезия, които могат да се увеличат при интеркурентни патологични състояния. Значението на този аспект на проблема се потвърждава от три международни консенсусни насоки за лечение на пациенти с асимптоматичен първичен хиперпаратиреоидизъм, изготвени под егидата на Националния институт по здравеопазване на САЩ (NIH) и публикувани през 1991, 2002 и 2009 г. Разбира се, за Украйна този въпрос не е толкова остър днес, защото се откриват предимно все още доста изразени случаи на заболяването, често в напреднал стадий, когато няма алтернативи на хирургичното лечение. Въпреки това, с широкото въвеждане на скрининга за първичен хиперпаратиреоидизъм, неизбежно ще се сблъскаме с факта, че има голям брой пациенти с „леки“ форми на заболяването, за които рискът от операция, поради свързани с възрастта или други здравословни проблеми, може да е по-висок от потенциалните ползи от хирургичното лечение.

Показания за операция

Операцията е показана при всички клинични симптоматични форми на първичен хиперпаратиреоидизъм, т.е. при лабораторно потвърдено заболяване с типични клинични прояви или последици от дългосрочна хиперкалцемия или повишени нива на паратиреоиден хормон.

Вече обсъдихме клиничните прояви в съответния раздел. Трябва само да се припомни, че при обстоен разпит и преглед на пациента, регистриране на фини нарушения на психоневрологичното състояние, ще има много малко случаи на истински асимптоматични варианти на заболяването.

Бременността не е противопоказание за хирургично лечение. За предпочитане е операцията да се извърши през втория триместър, но при тежка хиперкалцемия гестационната възраст няма значение поради трансплацентарния негативен ефект на високите нива на калций и риска от усложнения за плода (80%), заплахата от спонтанен аборт, слабост на раждането и други усложнения за майката (67%). Операция в последните седмици от бременността е показана при критична хиперкалцемия с едновременно разглеждане на въпроса за раждане чрез цезарово сечение.

Колкото по-високо е нивото на калций в кръвта, толкова по-спешна трябва да бъде операцията, тъй като е много трудно да се предвиди развитието на хиперкалцемична криза, потенциално фатално усложнение.

Пациенти с тежко бъбречно увреждане трябва да бъдат оперирани при условия, при които е възможна хемодиализа, поради риск от временно влошаване на бъбречната филтрация.

При избора на стратегии за лечение на пациенти с наистина асимптоматичен първичен хиперпаратиреоидизъм, трябва да се разчита на препоръките на международна работна група, свикана за първи път под егидата на Националните здравни институти на САЩ през 1990 г. Трета редакция на тези насоки, проведена на среща през 2008 г., е публикувана през 2009 г. Ще бъде интересно да се проследят тенденциите в лечението на асимптоматичния хиперпаратиреоидизъм през последните 20 години, като се сравнят предишни и настоящи насоки.

Авторите многократно подчертават в тези препоръки, че само хирургичното лечение е изчерпателно и окончателно, следователно при избора на наблюдателни тактики за лечение е важно не само стриктно да се спазват предложените критерии, но и да се вземе предвид необходимостта от редовно наблюдение на основните показатели (ниво на калций, паратироиден хормон, скорост на гломерулна филтрация или креатининов клирънс, както и динамиката на костната минерална плътност), поне веднъж годишно.

Освен това, трябва да се подчертае, че при пациенти под 50 години хирургичното лечение винаги е за предпочитане, тъй като постоянното намаляване на костната минерална плътност с нарастващ риск от фрактури и доживотен риск от развитие на други необратими системни промени е по-актуално за пациентите на тази възраст. Друг сериозен критерий е степента на хиперкалцемия. Ниво на калций, надвишаващо горната граница на нормата с повече от 0,25 mmol/l (т.е. > 2,8 mmol/l), е несъвместимо с концепцията за асимптоматичен първичен хиперпаратиреоидизъм и избора на лечебна стратегия, различна от хирургическа.

Особено внимание се обръща на характеристиките на бъбречната функция. В съответствие с препоръките на K/DOQI беше решено стойността на очакваната скорост на гломерулна филтрация под 60 ml/min (т.е. хронично бъбречно заболяване стадий 3) да се разглежда като сериозен аргумент в полза на хирургичното лечение, въпреки факта, че причините, засягащи бъбречната функция, могат да бъдат свързани не само с хиперпаратиреоидизъм.

Най-обосновани изглеждат тези, отнасящи се до необходимостта от хирургическа намеса в случай на прогресия на остеопорозата при първичен хиперпаратиреоидизъм. Те се основават на няколко рандомизирани контролирани проучвания, потвърждаващи мнението, че прогресивно намаляване на костната минерална плътност се наблюдава и при лек асимптоматичен първичен хиперпаратиреоидизъм, а от друга страна, че само хирургическа намеса може да спре развитието и да доведе до регресия на остеопорозата при такова заболяване като първичен хиперпаратиреоидизъм.