Наследствен нефрит (синдром на Алпорт) при деца

Наследствен нефрит (синдром на Алпорт) - генетично определено не-имунната наследствено гломерулопатия проявяващи хематурия (понякога протеинурия), прогресивно намаляване на бъбречната функция при хронична бъбречна недостатъчност развитие често се свързва с сензорна глухота и хора с увредено зрение.

За първи път болестта е описана през 1902 г. От LGGuthrie, която наблюдава семейство от няколко поколения, от което се наблюдава хематурия. През 1915 членовете на едно и също семейство на AFHurst описват развитието на уремия. През 1927 г. А Алпорт първо идентифицира глухота в няколко роднини с хематурия. През 50-те години на миналия век в тази болест са описани очни наранявания. През 1972 г. При пациенти с наследствена хематурия, морфологично изследване на бъбречната тъкан, Hinglais et al. Разкри неравномерно разширение и разслояване на гломерулните базови мембрани. През 1985 г. Е идентифицирана генетичната основа на наследствения нефрит - мутация в гена на колаген тип IV (Fiengold et al., 1985).

Изследването на генетичното естество на заболяването позволи да се направи изводът, че разликите във фенотипните прояви на наследствен нефрит (със или без загуба на слуха) се дължат на степента на експресия на мутантния ген. По този начин, в момента всички клинични варианти се считат за прояви на едно заболяване, а терминът "наследствен нефрит" е синоним на термина "синдром на Алпорт". 

Според епидемиологични изследвания, наследственият нефрит се проявява с честота от 17 на 100 000 деца.

[1], [2], [3], [4], [5],

Причини за синдрома на Алпорт

Генетичната основа на заболяването е мутация в ген a-5 на колагенната верига от тип IV. Този тип е универсален за базалните мембрани на бъбреците, кохлеарната апаратура, капсулата на лещите, ретината и роговицата на окото, както е демонстрирано в проучвания, използващи моноклонални антитела срещу тази колагенна фракция. Наскоро те показват възможността за използване на ДНК сонди за пренатална диагностика на наследствен нефрит.

Значението на тестването на всички членове на семейството чрез използване на ДНК сонди за идентифициране на носители на мутантен ген се подчертава, което е от голямо значение при провеждане на медицинско генетично консултиране на семейства с това заболяване. До 20% от семействата обаче нямат роднини с бъбречно заболяване, което предполага висока честота на спонтанни мутации в анормалния ген. По-голямата част от пациентите с наследствен нефрит в семействата имат лица с бъбречно заболяване, загуба на слуха и патология на зрението; свързани с бракове между хора, които имат един или повече предшественици, тъй като бракът на свързани лица увеличава вероятността от получаване на едни и същи гени от двамата родители. Автозомно доминантно и автозомно рецесивно и доминиращо, свързано с X хромозомата на пътя на предаване, са установени.

Децата по-често разграничават три варианта на наследствен нефрит: синдром на Алпорт, наследствен нефрит без загуба на слуха и доброкачествена семейна хематурия.

Синдром на Алпорт - наследствен нефрит със увреждане на слуха. Основата е комбиниран дефект в структурата на колагена на основната мембрана на гломерулите на бъбреците, структурите на ухото и окото. Генът на класическия синдром на Алпорт е разположен на мястото 21-22 q на дългата ръка на X хромозомата. В повечето случаи се наслежда от доминиращия тип, свързан с X хромозомата. В тази връзка при мъжете синдромът на Алпорт е по-труден, защото при жените мутантната генна функция се компенсира от здрав алел на втората, непокътната хромозома.

Генетична основа за развитие на наследствен нефрит са мутациите в гените на алфа вериги от тип IV колаген. Той е известен като шест-вериги от тип IV колаген G: А5 и А6 гени вериги (Sol4A5 и Sol4A5) са разположени на дългото рамо на X хромозомата в 21-22q зона; гени на а3- и а4-вериги (Co4A3 и Co4A4) - на втора хромозома; гени на а1- и а2-вериги (Co4A1 и Co4A2) - на 13-ия хромозом.

В повечето случаи (80-85%), X-свързаният тип заболяване наследяване е свързано с увреждане на Co4A5 гена, дължащо се на изтриване, точкови мутации или сриващи се смущения. Понастоящем се откриват повече от 200 мутации на гена Kol4A5, отговорни за нарушаването на синтеза на а5-вериги от колаген тип IV. При този вид наследство болестта се проявява при деца от двата пола, но при момчетата е по-трудно.

Мутациите в локусите на гените Co4A3 и Co4A4, отговорни за синтеза на а3 и а4 - вериги от тип IV колаген, са наследени автозомно. Според изследване, автозомно доминиращ тип наследство се наблюдава при 16% от случаите на наследствен нефрит, автозомно рецесивен - при 6% от пациентите. Има около 10 мутации на гените на Co4A3 и Co4A4.

Резултатът от мутациите е нарушение на процесите на сглобяване на тип IV колаген, което води до нарушаване на структурата му. Колагенът тип IV е един от основните компоненти на гломерулната базова мембрана, кохлеарния апарат и лещата на окото, чиято патология ще бъде открита в клиниката на наследствен нефрит.

Колаген тип IV, част от гломеруларна базална мембрана, се състои основно от две вериги а1 (IV) и един а2 верига (IV), и също така съдържа A3, А4, А5 верига. Най-често, когато Х-свързана наследство Sol4A5 мутацията придружава от липса a3, а4 и А6 А5 вериги на колаген тип IV в структурата, и на броя на O1 и А2 вериги в гломерулна увеличава базална мембрана. Механизмът на това явление е ясно, се приема, че причината е посттранскрибционно промени иРНК.

Липса a3, а4 и a5 вериги в конструкция тип IV колаген базална мембрана на гломерулите резултати в изтъняване и крехкостта на ранните етапи на синдром на Алпорт, която се проявява клинично повечето хематурия (понякога хематурия или протеинурията само протеинурия), загуба и lenticonus слуха. Освен прогресия на заболяването води до удебеляване и прекъсване на базалната мембрана пропускливост в късните стадии на заболяването, с нарастването на тези видове колаген V и VI, се изразява в усилване на протеинурия и намалена бъбречна функция.

Природата на мутацията, лежаща в основата на наследствения нефрит, до голяма степен определя неговата фенотипна проява. Когато X хромозомни делеции с едновременно мутация и Sol4A6 Sol4A5 гени, отговорни за синтез на А5 и А6 вериги на колаген тип IV, в съчетание с Алпорт синдром leiomyomatosis хранопровода и гениталиите. Според проучвания с Sol4A5 генни мутации, свързани с делеция са маркирани голяма тежест на патологичния процес, комбинация с бъбречно увреждане extrarenal прояви и ранното развитие на хронична бъбречна недостатъчност, в сравнение stochechnoy мутация на този ген.

Морфологично, електронната микроскопия разкрива изтъняването и деламинацията на гломерулните базови мембрани (особено lamina densa) и наличието на електронно гъсти гранули. Лезията на гломерула може да бъде неравномерна при един и същ пациент, от минимално фокално увреждане на мезангиум до гломерулосклероза. Гломерулитът при Alport синдром винаги е имунно-отрицателен, което го отличава от гломерулонефрит. Характерни са развитието на атрофия на каналите, лимфохистиоцитна инфилтрация, наличието на "пенести клетки" с включване на липиди - липофаги. С прогресията на заболяването се разкрива удебеляване и явно разрушаване на основната гломерулна мембрана.

Известни са някои промени в състоянието на имунната система. При пациенти с наследствен нефрит се отбелязва намаление на нивото на IgA и тенденция за повишаване на концентрацията на IgM в кръвта, нивото на IgG може да се увеличи в ранните стадии на развитие на болестта и да се намали в късни срокове. Може би увеличаването на концентрацията на IgM и G е вид компенсаторен отговор в отговор на дефицит на IgA.

Функционалната активност на Т-лимфоцитната система е намалена; Това маркиран селективна редукция на В-лимфоцити, отговорен за синтеза на Ig А, разпределени фагоцитната имунитет връзка, главно поради повреда на хемотаксиса на процеси и вътреклетъчно разграждане на неутрофили

В проучването на бъбречна биопсия при пациенти със синдром на Алпорт чрез електронна микроскопия, ултраструктурни промени, наблюдавани гломеруларна базална мембранна: изтъняване и разделяне модели нарушение гломерулна основни мембрани с промяната в дебелината и неравни контури. В ранните стадии на наследствен нефрит дефектът определя изтъняването и чупливостта на гломерулните базални мембрани.

Разреждането на гломерулните мембрани е по-благоприятен знак и е по-често при момичетата. По-константна електронна микроскопия в наследствения нефрит е разцепването на основната мембрана и тежестта на нейното унищожаване корелира с тежестта на процеса.

Симптомите на синдрома на Alport при деца

Първите симптоми на синдрома на Алпорт под формата на изолиран уринарен синдром са по-често открити при деца от първите три години от живота. В повечето случаи болестта се открива случайно. Уриниращият синдром се разкрива по време на превантивния преглед на детето, преди да влезе в детската институция или по време на ARVI. В случай на появата на патология в урината по време на ARVI. При наследствения нефрит, за разлика от придобития гломерулонефрит, няма латентен период.

В началния стадий на заболяването, благосъстоянието на детето страда от малко, характерната черта е постоянството и персистирането на уринарния синдром. Един от основните признаци е хематурията в различна степен, наблюдавана в 100% от случаите. Увеличаването на степента на хематурия се отбелязва по време или след инфекции на дихателните пътища, физическо усилие или след превантивни ваксинации. Протеинурията в повечето случаи не надвишава 1 g / ден, в началото на заболяването може да е нестабилна, тъй като процесът прогресира протеинурията. Периодично уринарната утайка може да има левкоцитурия с преобладаване на лимфоцити, което се свързва с развитието на интерстициални промени.

По-късно има нарушение на частичните функции на бъбреците, влошаване на общото състояние на пациента: интоксикация, мускулна слабост, артериална хипотония, често увреждане на слуха (особено при момчетата), понякога нарушено зрение. Интоксикацията се проявява като бледност, умора, главоболия. В началния стадий на заболяването загубата на слуха в повечето случаи се открива само чрез аудиография. Загубата на слуха при синдрома на Алпорт може да възникне в различни периоди от детството, но най-често загубата на слуха се диагностицира на възраст 6-10 години. Загубата на слуха при децата започва с високи честоти, достигайки значителна степен във въздушната и костната проводимост, преминавайки от звукопровождащо до звуково приемащо загуба на слуха. Загубата на слуха може да бъде един от първите симптоми на заболяването и може да предхожда синдрома на урината.

В 20% от случаите пациентите със синдром на Алпорт имат промени в очите. Най-често срещаните аномалии от лещата: сферофокий, лектиконус предна, задна или смесена, разнообразие от катаракта. В семейства със синдром на Алпорт има значителна честота на миопия. Редица изследователи, постоянно в тези семейства, отбелязват двустранни периферни промени под формата на ярки бели или жълтеникави гранулации в зоната на жълтото тяло. Те считат този симптом за постоянен симптом, който има висока диагностична стойност при синдрома на Алпорт. C. S. Chugh et al. (1993) за офталмологична изследване разкри пациенти Алпорт синдром намалена зрителна острота в 66.7% от случаите напред lenticonus - 37,8%, петната върху ретината - в 22,2%, катаракта - 20%, кератоконус - 6 , 7%.

При някои деца с наследствен нефрит, особено при образуването на бъбречна недостатъчност, се отбелязва значително забавяне на физическото развитие. Тъй като прогресията на бъбречната недостатъчност развива хипертония. При децата той е по-често открит при юноши и възрастни.

Характеризира се с присъствието при пациенти с наследствена разнообразие нефрит (5-7) близалца съединителната dizembriogeneza. Сред съединителната тъкан на стигмата при пациенти с най-честата хипертелоризъм на очите, високо небце, захапка, анормална форма на ушите, кривината на малкия пръст на ръцете си, "sandalevidnaya пропастта" на краката. За наследствен нефрит се характеризира с еднородност dizembriogeneza стигма в рамките на семейството, както и високата честота на тяхното разпространение в пробанта роднини, чрез които се предава болестта.

В ранните етапи на заболяването разкрива изолирана намаляване на частичен бъбречна функция: транспорт на аминокиселини, електролити, функции концентрация Образуване на киселини, по-нататъшни промени са функционално състояние на двете проксималния и дисталния нефрона и имат характер на комбинирани частични разстройства. Намаляването на гломерулната филтрация става по-късно, по-често в юношеския период. С напредването на наследствения нефрит се развива анемия.

Така, наследствен нефрит характеризиращ стадия на заболяване: първи етап латентна или скрити проявяват клинични симптоми на синдром на минимални промени на пикочния мехур след това настъпва постепенно процес декомпенсация с намаляване на бъбречната функция с явни клинични симптоми (интоксикация, астения, забавяне на развитието, anemizatsiya). Клиничните симптоми се появяват обикновено независимо от стратификацията на възпалителната реакция.

Наследственият нефрит може да се прояви в различни възрастови периоди, което зависи от действието на гена, който до определено време е в потиснато състояние.

Класификация

Има три варианта на наследствен нефрит

• I вариант - клинично се проявява чрез нефрит с хематурия, загуба на слуха и увреждане на очите. Курсът на нефрита е прогресивен с развитието на CRF. Видът на наследствеността е доминиращ, свързан с X хромозомата. Морфологично, има нарушение на структурата на основната мембрана, нейното изтъняване и разцепване.
• II вариант - клинично се проявява чрез нефрит с хематурия без загуба на слуха. Процесът на нефрит е прогресивен при развитието на хронична бъбречна недостатъчност. Видът на наследствеността е доминиращ, свързан с X хромозомата. Морфологично се разкрива изтъняване на основната мембрана на гломеруларните капиляри (особено ламлададен).
• III вариант - доброкачествена семейна хематурия. Курсът е благоприятен, хроничната бъбречна недостатъчност не се развива. Типът наследство е автозомно доминантно или автозомно рецесивно. В автозомно-рецесивния тип наследство жените имат по-тежък ход на заболяването.

[6], [7], [8], [9], [10]

Диагностика на синдрома на Алпорт

Предлагат се следните критерии:

1. наличието във всяко семейство на поне двама пациенти с нефропатия;
2. хематурия като водещ симптом на нефропатия в пробандата;
3. поне един член на семейството има загуба на слуха;
4. развитие на хронична бъбречна недостатъчност в един роднина и повече.

В диагностиката на различни наследствени и вродени заболявания важно място принадлежи на интегриран подход за проверка и преди всичко се обръща внимание на данните, получени при подготовката на родословие на детето. Диагноза синдром на Алпорт, смятани за валидни в случаите, когато на пациента 3 от 4 типични характеристики: присъствието в семейството хематурия и хронична бъбречна недостатъчност, наличието на сензорна загуба на слуха на пациента, патологии на откриване в електронен микроскоп характеристика биопсия признаци разцепване на гломерулната базална мембрана с промяна на дебелината и неравни контури.

Проверката на пациента трябва да включва клинични генетични методи на изследване; насочено изследване на анамнезата на заболяването; общо изследване на пациента, като се вземат предвид диагностичните критерии. Патологията на етап компенсация да хванеш само с акцент върху тези синдроми, че имат фамилна анамнеза, хипотония, няколко стигми dizembriogeneza променя синдром на пикочния мехур. В декомпенсирано estrarenalnyh може да доведе до симптоми като тежка интоксикация, астения, забавено anemizatsiya физическо развитие проявява и амплифициране с постепенно намаляване на бъбречната функция. При повечето пациенти с намаление на бъбречната функция се наблюдава намаляване на функцията на киселинната и аминогенезата; при 50% от пациентите се наблюдава значително намаляване на секреторната функция на бъбреците; ограничаване на обхвата на колебанията в оптичната плътност на урината; нарушение на ритъма на филтриране и след това намаляване на гломерулната филтрация. Етап хронична бъбречна недостатъчност се диагностицира чрез присъствието при пациенти в продължение на 3-6 месеца или повече повишени нива на урея в серума (повече от 0,35 гр / л), намалена гломерулна филтрация до 25% от нормата.

Диференциална диагноза на наследствен нефрит трябва да се извършва предимно с придобита форма hematuric гломерулонефрит. Придоби все по-остър гломерулонефрит започва 2-3 седмици срок след предишна инфекция, extrarenal функции, включително хипертония с първите дни (при наследствена нефрит, обратно, хипотония), намаляват скорост на гломерулна филтрация, при която възниква, няма нарушение на частичните тръбни функции, докато както в настоящия наследствени. Придобити гломерулонефрит се среща с по-тежка хематурия и протеинурия, с увеличена СУЕ. Диагностична стойност са типични промени в гломерулната базалната мембрана, характеристика наследствен нефрит.

Диференциална диагноза на дисметаболичен нефропатия, проведено с хронична бъбречна недостатъчност в семейството идентифицирани клинично монотипия бъбречни заболявания, и може да варира от нефропатия пиелонефрит да уролитиаза. Децата често имат оплаквания от коремна болка и периодично с уриниране, в седимента на урината - оксалат.

Ако подозирате, че пациент с наследствен нефрит трябва да бъде изпратен, за да се изясни диагнозата в специализиран нефрологичен отдел.

[11], [12]

Лечение на синдрома на Alport

В режима предвижда ограничение на голямо физическо натоварване, престой на чист въздух. Диетата е висококачествена, с достатъчно съдържание на висококачествени протеини, мазнини и въглехидрати, като се има предвид функцията на бъбреците. От голямо значение е идентифицирането и рехабилитацията на хронични огнища на инфекция. От лекарства се използват ATP, кокарбоксилаза, пиридоксин (до 50 mg / ден), карнитин хлорид. Курсовете се провеждат 2-3 пъти годишно. Когато хематурията е предписана фитотерапия - коприва, коприва, къпина пепел, бял равнец.

В чуждестранната и местната литература има съобщения за лечение с преднизолон и употребата на цитостатици. Ефектът обаче е трудно да се прецени.

При хронична бъбречна недостатъчност се използва хемодиализа и бъбречна трансплантация.

Няма методи за специфична (ефективна патогенетична) терапия на наследствен нефрит. Всички медицински мерки са насочени към предотвратяване и забавяне на намаляването на бъбречните функции.

Диетата трябва да бъде балансирана и висококалорична, като се има предвид функционалното състояние на бъбреците. При липса на нарушения на функционалното състояние в храненето на детето трябва да бъде достатъчно съдържание на протеини, мазнини и въглехидрати. При наличие на признаци на бъбречна дисфункция, количеството протеини, въглехидратите на калций и фосфор трябва да бъде ограничено, което забавя развитието на хронична бъбречна недостатъчност.

Физическият стрес трябва да бъде ограничен, децата се съветват да се въздържат от спорт.

Избягвайте контакт с инфекциозни пациенти, намалявайте риска от развитие на остри респираторни инфекции. Необходимо е да се дезинфекцират огнищата на хронична инфекция. Превантивните ваксинации за деца с наследствен нефрит не се извършват, ваксинацията е възможна само по епидемиологични показания.

Хормоналната и имуносупресивната терапия при наследствен нефрит е неефективна. Има индикации за определен положителен ефект (намаляване на нивото на протеинурия и забавяне на прогресията на заболяването) с дългосрочна употреба на циклоспорин А и ACE инхибитори в продължение на много години.

При лечението на пациенти, които използват лекарства, които подобряват метаболизма:

• пиридоксин - 2-3 mg / kg / ден в 3 разделени дози в продължение на 4 седмици;
• kokarboksilaza - 50 mg интрамускулно през ден, само 10-15 инжекции;
• АТР - 1 ml интрамускулно през ден, 10-15 инжекции;
• Витамин А - 1000 U / година / ден в 1 рецепция за 2 седмици;
• витамин Е - 1 mg / kg / ден в 1 прием за 2 седмици.

Такава терапия подобрява общото състояние на пациентите, намалява тръбната дисфункция и се прилага три пъти годишно.

Като имуномодулатор може да се използва левамизол - 2 mg / kg / ден 2-3 пъти седмично с интервали между дози 3-4 дни.

На изследователите хипербарната оксигенация има положителен ефект върху тежестта на хематурията и бъбречната дисфункция.

Най-ефективният метод за лечение на наследствен нефрит е навременната бъбречна трансплантация. Когато това не се наблюдава рецидив на трансплантат, в малък процент (около 5%) може нефрит развитие в трансплантирания бъбрек, свързани с антигени в гломеруларна базална мембрана.

Обещаващата област е пренаталната диагностика и генетичната инженерна терапия. Експериментите с животни показват висока ефективност при пренасянето на нормални гени, отговорни за синтезата на а-вериги от тип IV колаген в бъбречната тъкан, след което се отбелязва синтез на нормални колагенни структури.

Перспектива

Прогнозата за наследствен нефрит винаги е сериозна.

Прогностично неблагоприятни критерии за потока на наследствен нефрит са:

• мъжки пол;
• ранното развитие на хронична бъбречна недостатъчност в членовете на семейството;
• протеинурия (повече от 1 g / ден);
• сгъстяване на гломерулните базални мембрани съгласно микроскопия;
• неврит на слуховия нерв;
• делеция в гена Co4A5.

Прогнозата за доброкачествена семейна хематурия е по-благоприятна.

[13], [14], [15], [16]