Статини за колоректален рак: Как „холестеролните“ лекарства потискат Wnt/β-катениновия път и свиват туморите

Изследователите показаха, че конвенционалните статини (предимно симвастатин) потискат ключовия онкогенен Wnt/β-катенин път в модели на колоректален рак, изместват баланса на SATB1/SATB2 протеините към по-малко агресивен фенотип и намаляват туморната маса при мишки без забележими странични ефекти. Работата е публикувана в Oncotarget.

Предистория

• Защо целта е Wnt/β-катенин пътят. По-голямата част от колоректалните карциноми (КРК) се характеризират с активиране на Wnt сигнализацията; в повече от ~80% от случаите има мутации в APC, а по-рядко в CTNNB1 и други. Именно Wnt задейства аденоматоза и поддържа злокачествен растеж, но директното му блокиране често води до токсичност.
• Проблемът с директните Wnt инхибитори: Лекарства от класа на PORCN инхибиторите (напр. WNT974/LGK974) са показали в предклинични и ранни клинични проучвания, че причиняват костна загуба, едно от пречките за дългосрочна терапия. Това настоява за по-нежни, „индиректни“ начини за заглушаване на Wnt.
• Защо статини — логиката на препозиционирането. Статините блокират мевалонатния път (HMG-CoA редуктаза) и по този начин намаляват синтеза на изопреноиди, необходими за пренилиране на Ras/Rho и редица онкогенни каскади; натрупани са много данни за „антикогенните“ ефекти на статините в клетките и животните. Но клиничните мета-анализи върху общия риск от рак дават неясни резултати — необходима е допълнителна механистична работа.
• Връзка със „специални“ хроматинови регулатори. При колоректален рак, протеините SATB1 и SATB2 се държат по противоположен начин: SATB1 е свързан с инвазия и по-лоша прогноза, докато SATB2 е свързан с по-благоприятен ход и служи като диагностичен/прогностичен маркер. В същото време SATB1 функционално се пресича с β-катенин, образувайки „хранеща“ транскрипционна бримка. Това прави оста Wnt ↔ SATB1/SATB2 привлекателна за интервенция.
• Какво точно добавя настоящата статия? Авторите показаха в клетки, 3D сфероиди и мишки, че статините намаляват нивата на основните протеини на Wnt пътя (включително β-катенин), като същевременно потискат SATB1 и изместват фенотипа към по-малко агресивен; ефектът е обратим чрез добавяне на мевалонат, което показва причинно-следствена роля на мевалонатния път. Този „индиректен“ анти-Wnt механизъм е точно това, което е необходимо, предвид ограниченията на директните Wnt инхибитори.

Какво направиха те?

Екип от Индия проведе „мултиомичен“ анализ на действието на статините в модел на колоректален рак (КРР): липидомика + транскриптомика + протеомика върху клетъчни линии (HCT15, HCT116, HT29), 3D сфероиди и in vivo експерименти върху мишки. Основният интерес е ефектът върху Wnt/β-катенин пътя и свързаните с него хроматинови регулатори SATB1/SATB2. За клетъчни тестове се използва главно симвастатин (обикновено 10 μM), а в експерименти с животни - симвастатин и розувастатин.

Ключови резултати

• Wnt сигнализацията е заглушена на протеиново ниво. RNA-seq не показва почти никакви значителни промени в Wnt основните гени, но протеомиката показва спад в нивата на β-катенин, YAP, AXIN2, TCF4 и други играчи, докато поддържащите протеини (актин, GAPDH) остават непроменени. Това показва посттранскрипционно потискане на пътя.
• SATB1 надолу, SATB2 нагоре/без значителна промяна. Имуноблотовете показват намаление на онкогенния SATB1 и тенденция към увеличаване на SATB2, което е в съответствие с „изместване“ от мезенхимно към по-епително състояние (EMT → MET) в 3D сфероиди.
• Ефектът е наистина „статиноподобен“. Добавянето на мевалонат (заобикаля блока на HMG-CoA редуктазата) възстановява нивата на β-катенин и SATB1 – ясна индикация, че ключовото действие е чрез мевалонатния път.
• В живи модели туморите са намалени. При NOD-SCID мишки с подкожно инжектирани CRC клетки, лечението със симвастатин или розувастатин е довело до значително намаляване на туморната тежест; паралелно с това, SATB1 е бил намален в туморите. Авторите отбелязват липсата на значителни нежелани реакции.

Защо това е важно?

Wnt/β-катениновата пътека е „запалването“ за аденоми и прогресия на колоректалния рак, но директните инхибитори на ядрото на пътя са токсични/трудни за прилагане. Статините, вече известни и евтини лекарства, са кандидати за препозициониране тук: те индиректно въздействат върху Wnt, намаляват SATB1 (свързано с лоша прогноза) и заедно образуват противотуморен фенотип. Това съвпада с тезите в прессъобщението на списанието за потенциала на статините като допълнение към съществуващата терапия и потенциално към стратегиите за първична/вторична превенция в рисковите групи.

Важни подробности и предупреждения

• Това все още е предклинично. Говорим за клетъчни модели и мишки; твърде рано е да се приложат резултатите към пациенти. Необходими са рандомизирани клинични проучвания със сурогатни и „твърди“ резултати.
• Дозировка и фармакология. В статията се обсъжда, че in vitro сравнението на 10 μM и in vivo 40 mg/kg (за симвастатин) не е директно преносимо: чернодробният метаболизъм, разпределението и свързването с протеините намаляват наличната концентрация. Важно е това да се вземе предвид преди клиничното приложение.
• Не всички статини са еднакви? Показани са ефекти за симвастатин и розувастатин; възможни са разлики в рамките на класа (липофилност, тъканно проникване). Това е отделна задача за бъдещи изследвания.

Какво следва?

Авторите предлагат тестване на комбинации от статини с химио-/таргетирана терапия за колоректален рак, валидиране на SATB1/SATB2 като маркери за отговор и тестване дали ефектът „анти-Wnt“ е запазен при пациенти с различни мутационни профили (APC, CTNNB1 и др.). Ако сигналите бъдат потвърдени, онколозите ще имат достъпен инструмент за подобряване на стандартните режими.

Източник: Tripathi S. et al. Статините проявяват противотуморен потенциал чрез модулиране на Wnt/β-катенин сигнализацията при колоректален рак. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755