Множествен миелом

Множественият миелом (миеломатоза; плазмоклетъчен миелом) е плазмоклетъчен тумор, който произвежда моноклонален имуноглобулин, който нахлува и разрушава близката кост.

Най-честите прояви на заболяването са костна болка, бъбречна недостатъчност, хиперкалцемия, анемия и рецидивиращи инфекции. Диагнозата изисква наличие на М-протеин (често присъстващ в урината и липсващ в серума), деструктивни промени в костите, определяне на леки вериги в урината и повишен брой плазмени клетки в костния мозък. Обикновено се изисква биопсия на костен мозък. Специфичната терапия включва стандартна химиотерапия (обикновено с алкилиращи агенти, глюкокортикоиди, антрациклини, талидомид) и високи дози мелфалан с автоложна трансплантация на периферни кръвни стволови клетки.

Честотата на множествения миелом е от 2 до 4 на 100 000 души население. Съотношението мъже и жени е 6:1, а повечето пациенти са над 40-годишна възраст. Честотата при чернокожите е два пъти по-висока, отколкото при белите. Етиологията е неизвестна, въпреки че хромозомните и генетичните фактори, радиацията и химичните съединения играят роля.

[ 1 ], [ 2 ]

Патофизиология на множествения миелом

Плазмоклетъчните тумори (плазмоцитоми) произвеждат IgG при около 55% и IgA при около 20% от пациентите с множествен миелом. Протеинурия на Бенс-Джоунс, която представлява наличие на свободни моноклонални К или Х леки вериги в урината, се открива при 40% от тези пациенти. При 15-20% от пациентите плазмените клетки секретират само протеин на Бенс-Джоунс. Тези пациенти имат по-висока честота на костно разрушаване, хиперкалцемия, бъбречна недостатъчност и амилоидоза в сравнение с други пациенти с миелом. IgD миелом се среща в около 1% от случаите.

Дифузната остеопороза или локализираното разрушаване на костната тъкан се развива най-често в тазовите кости, гръбначния стълб, ребрата и черепа. Лезиите се причиняват от заместване на костната тъкан от разпространяващ се плазмоцитом или от активиране на остеокластите от цитокини, секретирани от злокачествени плазмени клетки. Остеолитичните лезии обикновено са множествени, но понякога се откриват и единични вътрекостни тумори. Екстракостни плазмоцитоми са рядкост, но могат да се открият във всяка тъкан, особено в горните дихателни пътища.

Обикновено са налице хиперкалцемия и анемия. Бъбречната недостатъчност (миелом на бъбреците) е често срещана, причинена от запълване на бъбречните каналчета с протеинови маси, атрофия на епителните клетки на каналчетата и развитие на интерстициална фиброза.

Повишената чувствителност към бактериални инфекции се дължи на намаленото производство на нормален имуноглобулин и други фактори. Вторичната амилоидоза се среща при 10% от пациентите с миелом, най-често при пациенти с протеинурия на Бенс-Джоунс.

Симптоми на множествен миелом

Упоритата костна болка (особено в гръбначния стълб и гръдния кош), бъбречната недостатъчност и повтарящите се бактериални инфекции са най-честите прояви на множествения миелом. Патологичните фрактури са чести. Разрушаването на прешлените може да доведе до компресия на гръбначния мозък и параплегия. Преобладаващият симптом често е анемия, която може да е единствената причина за преглед на пациента; някои пациенти имат прояви на синдром на хипервискозитет (вижте по-долу). Периферна невропатия, синдром на карпалния тунел, абнормно кървене и симптоми на хиперкалцемия (напр. полиурия, полидипсия) са чести. Лимфаденопатията и хепатоспленомегалията са рядкост при пациенти с множествен миелом.

Диагностика на множествен миелом

Множественият миелом се подозира при пациенти над 40-годишна възраст с необяснима костна болка (особено през нощта или по време на почивка), други типични симптоми или лабораторни отклонения, като повишени нива на протеин в кръвта и урината, хиперкалцемия, бъбречна недостатъчност или анемия. Оценката включва рутинна кръвна картина, протеинова електрофореза, рентгенографско изследване и изследване на костния мозък.

Варианти на прояви на множествен миелом

Формуляр	Характеристика
Екстрамедуларен плазмоцитом	Плазмоцитомите се намират извън костния мозък.
Солитарен костен плазмоцитом	Единична костна лезия на плазмоцитом, която обикновено произвежда М протеин
Остеосклеротичен миелом (POEMS синдром)	Полиневропатия (хронична възпалителна полиневропатия), органомегалия (хепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия), ендокринопатия (напр. гинекомастия, тестикуларна атрофия), М-протеин, кожни промени (напр. хиперпигментация, повишен растеж на косата)
Несекреторен миелом	Липса на М-протеин в серума и урината, наличие на М-протеин в плазмените клетки

Стандартните кръвни изследвания включват пълна кръвна картина, СУЕ и кръвна химия. Анемия се наблюдава при 80% от пациентите, обикновено нормоцитно-нормохромна с образуване на множество аглутинати, обикновено включващи от 3 до 12 червени кръвни клетки.

Броят на белите кръвни клетки и тромбоцитите обикновено е нормален. Нивата на секреция на азот в кръвта (BUN), серумния креатинин и пикочната киселина често са повишени, а СУЕ може да надвиши 100 mm/h. Анионната разлика понякога е ниска. Хиперкалцемия се наблюдава при поставяне на диагнозата при 10% от пациентите.

Извършва се електрофореза на серумни протеини и, ако не се получи окончателен резултат, се извършва 24-часова електрофореза на протеини в концентрирана урина. Електрофорезата на серумни протеини открива М-протеин при 80-90% от пациентите. Останалите 10-20% от пациентите обикновено откриват свободни моноклонални леки вериги (протеин на Бенс-Джоунс) или IgD. При тези пациенти електрофорезата на протеини в урината почти винаги открива М-протеин. Имунофиксационната електрофореза идентифицира имуноглобулиновия клас на М-протеина и често открива протеини на леки вериги, ако имуноелектрофорезата на серумни протеини е била фалшиво отрицателна. Имунофиксационната електрофореза се препоръчва, ако електрофорезата на серумни протеини е била отрицателна и има силно съмнение за миелом.

Рентгенографското изследване включва общи изображения на скелетните кости. В 80% от случаите се наблюдава дифузна остеопороза или литични промени на заоблени кости. Радионуклидното костно сканиране обикновено не е информативно. ЯМР може да предостави по-детайлна картина и се препоръчва, ако има болка и неврологични симптоми и няма данни от конвенционалната рентгенография.

Извършват се също аспирация и биопсия на костен мозък, които разкриват дифузно разпределение или натрупване на плазмени клетки, което показва наличието на тумор в костния мозък. Увреждането на костния мозък обикновено е неравномерно и по-често се определя увеличен брой плазмени клетки с различна степен на зрялост. Понякога броят на плазмените клетки е нормален. Морфологията на плазмените клетки не зависи от класа на синтезирания имуноглобулин.

При пациент със серумен М-протеин има основание да се подозира миелом, ако нивото на протеинурия на Bence Jones е по-високо от 300 mg/24 h, остеолитични лезии (без данни за метастатичен рак или грануломатозно заболяване) и наличие на повишени плазмени клетки в костния мозък.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Лечение на множествен миелом

Пациентите се нуждаят от обширни поддържащи грижи. Амбулаторните поддържащи грижи спомагат за поддържане на костната плътност. Аналгетиците и палиативните дози лъчетерапия (18-24 Gy) могат да облекчат костната болка. Лъчетерапията обаче може да повлияе на химиотерапията. Всички пациенти трябва да получават и бифосфонати, които намаляват риска от скелетни усложнения, облекчават костната болка и имат противотуморна активност.

Адекватната хидратация е превенция на бъбречно увреждане. Дори пациенти с дългосрочна, масивна протеинурия на Бенс-Джоунс (10-30 g/ден) могат да запазят бъбречната функция, ако поддържат отделяне на урина над 2000 ml/ден. При пациенти с протеинурия на Бенс-Джоунс, дехидратацията, съпътстваща прилагането на високоосмоларен интравенозно контрастно вещество, може да причини остра бъбречна недостатъчност.

Хиперкалцемията се лекува с обилна хидратация и бифосфонати, понякога с преднизолон 60-80 mg перорално дневно. Въпреки че повечето пациенти не се нуждаят от алопуринол, 300 mg дневно са показани при наличие на бъбречна недостатъчност или симптоми на хиперурикемия.

Показана е профилактична ваксинация срещу пневмококова инфекция и грип. Антибиотици се предписват при документирани бактериални инфекции и рутинните профилактични антибиотици не се препоръчват. Профилактичният интравенозен имуноглобулин може да намали риска от инфекциозни усложнения и обикновено се предписва на пациенти с чести рецидивиращи инфекции.

Рекомбинантен еритропоетин (40 000 U подкожно 3 пъти седмично) се използва при пациенти с анемия, която не се коригира с химиотерапия. Ако анемията води до сърдечно-съдови нарушения, се използват трансфузии на червени кръвни клетки. Ако се развие синдром на хипервискозитет, се извършва плазмафереза. Химиотерапията е показана за намаляване на серумния или уринарния М-протеин. Постцитостатичната неутропения може да допринесе за развитието на инфекциозни усложнения.

Стандартната химиотерапия обикновено се състои от курсове с перорален мелфалан [0,15 mg/(kg x ден) перорално] и преднизолон (20 mg 3 пъти дневно) на всеки 6 седмици, като отговорът се оценява след 3-6 месеца. Полихемиотерапията може да се проведе с различни схеми с интравенозно приложение на лекарства. Тези схеми не подобряват дългосрочната преживяемост в сравнение с комбинацията от мелфалан и преднизолон, но могат да осигурят по-бърз отговор при пациенти с бъбречна дисфункция. Автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки е показана при пациенти под 70 години с адекватна сърдечна, чернодробна, белодробна и бъбречна функция със стабилно заболяване или добър отговор след няколко курса стандартна химиотерапия. Тези пациенти получават начална химиотерапия с винкристин, доксорубицин и дексаметазон или дексаметазон с талидомид. Когато е необходимо прилагане на миелоиден растежен фактор, не се предписват лекарства, които потискат функцията на костния мозък, алкилиращи агенти и нитрозоуреи. Алогенната трансплантация с немиелоаблативни режими на кондициониране (напр. ниски дози циклофосфамид и флударабин или лъчетерапия) може да подобри преживяемостта без заболяване до 5-10 години при някои пациенти поради намалена токсичност и наличие на имунен алогенен антимиеломен ефект. Този метод е показан при пациенти под 55-годишна възраст с добър физиологичен резерв. При рецидивиращ или рефракторен миелом се използват нови лекарства (талидомид, имуномодулиращи лекарства, протеазомни инхибитори); ефикасността на тези лекарства като терапия от първа линия се проучва.

Поддържащата терапия е с нехимиотерапевтични лекарства, включително интерферон, които осигуряват дълготрайни ефекти, но имат някои странични ефекти. Употребата на глюкокортикоиди като поддържаща терапия се проучва.

Прогноза за множествен миелом

Множественият миелом е прогресиращо заболяване със средна преживяемост от около 3-4 години при стандартна химиотерапия и около 4-5 години при високодозова химиотерапия и трансплантация на стволови клетки. Лечението подобрява качеството на живот и продължителността на живота при 60% от пациентите. Неблагоприятните прогностични признаци при поставяне на диагнозата включват високи нива на М-протеин в серума или урината, повишени нива на бета _2- микроглобулин в серума (> 6 μg/ml), дифузни костни лезии, хиперкалцемия, анемия и бъбречна недостатъчност.