Letromara

Летромара е противотуморно лекарство; съдържа нестероидното вещество летрозол, което забавя активността на ароматазата (забавяйки процесите на биосинтез на естроген).

Когато туморните тъкани растат в зависимост от количеството естрогени, елиминирането на стимулиращия ефект, свързан с тяхната активност, е предпоставка за потискане на растежа на тумора. В постменопаузата образуването на естрогени се развива главно с помощта на ензима ароматаза, който превръща андрогените, синтезирани от надбъбречните жлези (предимно тестостерон с андростендион), в естрадиол с естрон. Поради това, специфичното инхибиране на ензима ароматаза позволява потискане на биосинтеза на естроген в тумора и периферните тъкани. [ 1 ]

Показания Letromara

Използва се в следните ситуации:

• адювантно лечение на хормоно-позитивен инвазивен карцином на гърдата (ранен стадий) в постменопауза (също и за продължително адювантно лечение на гореописаното заболяване при жени, които са получавали стандартна адювантна терапия с тамоксифен в продължение на 5 години);
• лечение от първа линия за хормонозависим карцином на гърдата (с широко разпространен характер) по време на постменопауза;
• терапия при широко разпространени видове карцином на гърдата в постменопауза (естествен или изкуствено предизвикан), при рецидив или прогресия на заболяването (с предварителна употреба на антиестрогени);
• Неоадювантно лечение по време на постменопауза за хормонопозитивен HER-2-негативен карцином на гърдата - в случаите, когато химиотерапията не е подходяща и не се налага спешна операция.

Формуляр за освобождаване

Лекарството се произвежда под формата на таблетки - 10 броя вътре в клетъчна плака. Вътре в кутията - 3 такива плаки.

Фармакодинамика

Летрозол инхибира действието на ароматазата в конкурентния синтез със субединица на този ензим, хема на хемопротеин P 450; в резултат на това биосинтезът на естроген във всички тъкани е отслабен.

При здрави жени в постменопауза, еднократна доза летрозол, равна на 0,1, 0,5 или 2,5 mg, намалява серумните стойности на естрон и естрадиол (в сравнение с изходните стойности) съответно със 75-78% и 78%. Максималното намаление се наблюдава след 48-78 часа. [ 2 ]

При често срещана форма на рак на гърдата по време на постменопауза, ежедневното приложение на 0,1-0,5 mg летрозол намалява стойностите на естрон с естрадиол, както и на естрон сулфат в кръвната плазма със 75-95% от началните стойности. Въвеждането на дози от 0,5+ mg често води до стойности на естрон с естрадиол, които са под долните граници на чувствителността на използвания метод за откриване на хормони. Това показва, че при използването на такива дози се наблюдава по-интензивно потискане на свързването с естроген. Потискането на естрогена се поддържа по време на терапията при всички жени, използващи лекарството.

Фармакокинетика

Абсорбция.

Летрозол се абсорбира напълно в стомашно-чревния тракт с висока скорост (средната бионаличност е 99,9%). Храната леко намалява скоростта на абсорбция (средният период за достигане на кръвното ниво Tmax на летрозол е 60 минути при прием на гладно и 120 минути при прием с храна). Средната кръвна Cmax на веществото е 129±20,3 nmol/l след прием на гладно и 98,7±18,6 nmol/l след прием с храна. В същото време степента на абсорбция на лекарството не се променя.

Малките вариации в скоростта на абсорбция се считат за незначими в клинична гледна точка, което позволява летрозол да се приема независимо от приема на храна.

Процеси на дистрибуция.

Протеиновият синтез на летрозол е приблизително 60% (най-вече с албумин (55%)). Нивата на веществото в червените кръвни клетки са приблизително 80% от плазмените стойности.

При приложение на 2,5 mg 14C-маркиран летрозол, около 82% от радиоактивността в кръвната плазма се дължи на непроменения активен компонент. Поради това системният ефект на метаболитните елементи на веществото е доста слаб.

Лекарството се разпределя екстензивно и бързо в тъканите. Очакваният обем на разпределение при стационарни концентрации е приблизително 1,87±0,47 L/kg.

Метаболитни процеси и екскреция.

Значителна част от летрозола участва в метаболитните процеси с образуването на нелекарствен карбинол метаболитен елемент - това е основният механизъм на елиминиране.

Метаболитният клирънс на лекарството е 2,1 л/час, което е по-ниско от интрахепаталната циркулация (около 90 л/час). Отбелязва се, че трансформацията на активното вещество в метаболитен компонент се осъществява с помощта на изоензимите CYP3A4 с CYP2A6 на хемопротеин P450. Образуването на малко количество други, все още неопределени метаболитни елементи, както и екскрецията на непроменено вещество с изпражненията и урината, имат малък ефект върху общото елиминиране на Летромара.

Очакваният терминален полуживот от кръвната плазма е приблизително 2-4 дни. При ежедневно приложение на 2,5 mg от лекарството, неговите стационарни стойности се появяват за период от 0,5-1,5 месеца (те са приблизително седем пъти по-високи от нивото, наблюдавано при еднократно приложение на подобна порция). В този случай индикаторът за стационарно състояние е 1,5-2 пъти по-висок от тези стационарни стойности, които са били приети чрез изчисления, базирани на стойностите, наблюдавани след приложение на еднократна порция от лекарството. От това може да се заключи, че при ежедневно приложение на веществото в порция от 2,5 mg, неговите фармакокинетични параметри стават леко нелинейни. Като се има предвид, че стационарното ниво на лекарството се поддържа по време на терапията за дълго време, може да се предположи, че няма да настъпи натрупване на летрозол.

Индикатори за линейност/нелинейност.

Фармакокинетичните свойства на летрозол съответстват на тези след приложение на единична перорална доза до 10 mg (в рамките на порции от 0,01-30 mg), както и след дневни дози до 1,0 mg (в диапазона от 0,1-5 mg).

Пероралното приложение на единична доза от 30 mg води до леко, но пропорционално увеличение на AUC. Дневните дози от 2,5 и 5 mg водят до приблизително 3,8- и 12-кратно увеличение на AUC (в сравнение с 2,5- и 5-кратно увеличение при ежедневно приложение на доза от 1,0 mg).

Това ни позволява да заключим, че препоръчителната дневна доза от 2,5 mg може да е гранична доза, при която може да се установи диспропорционалност; обаче, в случай на използване на дневна доза от 5 mg, диспропорционалността става по-забележима. Диспропорционалността на дозата най-вероятно е свързана с насищането на метаболитните процеси на екскреция.

Равновесни стойности се наблюдават след 1-2 месеца при използване на който и да е от изследваните дозировъчни режими (в диапазона от 0,1-5,0 mg дневно).

Дозиране и администриране

Лекарството трябва да се приема в дневна доза от 2,5 mg. В случай на адювантно (също удължено) лечение, терапевтичният цикъл трябва да продължи 5 години или до рецидив на патологията. При пациенти с метастази лечението продължава, докато симптомите на прогресия на заболяването станат забележимо изразени. При адювантна терапия е необходимо да се обмислят и варианти с използване на последователен режим на лечение (прием на летрозол за период от 2 години, последван от преход към 3-годишна употреба на тамоксифен).

При неоадювантна терапия лекарството се прилага в продължение на 4-8 месеца, за да се намали оптимално размерът на тумора. Ако отговорът на лечението е слаб, приемът на Летромара трябва да се прекрати и да се извърши планирана операция или да се обсъдят с пациента възможности за последваща терапия.

Употреба при жени с бъбречна/чернодробна дисфункция.

Не се налагат промени в дозата при лица с леко до умерено чернодробно увреждане или бъбречно увреждане (стойности на креатининовия клирънс над 10 ml на минута).

Опитът с употребата на лекарства при пациенти със стойности на креатинина <10 ml на минута или тежка чернодробна дисфункция е много ограничен. Състоянието на такива пациенти трябва да се следи внимателно по време на терапията.

Лекарството се приема перорално, независимо от приема на храна, тъй като не променя степента на абсорбция на лекарството.

Пропуснатата доза трябва да се приеме веднага щом се сети. Ако обаче това се е случило малко преди употребата на нова доза (например 2-3 часа), предишната доза трябва да се пропусне, като се приеме новата съгласно предписания режим. Забранено е приемането на двойна доза, тъй като в случай на въвеждане на дневна доза, надвишаваща 2,5 mg, се наблюдава превишение на пропорционалната норма на общата експозиция.

• Заявление за деца

Лекарството не се предписва в педиатрията, тъй като няма информация относно неговата ефективност и терапевтична безопасност в тази възрастова група. Наличната информация за употреба е много ограничена, поради което е невъзможно да се изберат дозировки.

Употреба Letromara по време на бременност

Пациенти в перименопауза или в детеродна възраст.

Летрозол трябва да се използва само при жени, за които е поставена надеждна диагноза постменопауза. Има съобщения за спонтанни аборти или вродени малформации при новородени, когато летрозол е бил използван по време на бременност.

Предвид информацията относно реактивирането на яйчниковата функция с летрозол, дори при пациенти с установена постменопауза към момента на започване на лечението, лекарят трябва, ако е необходимо, да посъветва пациентката за надеждна контрацепция.

Бременност.

Като се има предвид опитът от употребата на лекарството, който показва отделни ситуации с поява на вродени аномалии (външни гениталии с междинна форма, както и срастване на устните), може да се твърди, че лекарството може да доведе до вродени нарушения, ако се прилага по време на бременност. Тестове върху животни са показали неговата репродуктивна токсичност. Поради това лекарството не се предписва на бременни жени.

Период на кърмене.

Няма информация дали летрозол и неговите метаболитни компоненти могат да се екскретират в кърмата, така че не може да се изключи риск за детето. В тази връзка, Летромар не се използва по време на кърмене.

Противопоказания

Основни противопоказания:

• силна чувствителност към активната съставка или други компоненти на лекарството;
• ендокринен статус, съответстващ на пременопаузалния период;
• пациенти в детеродна възраст.

Странични ефекти Letromara

Страничните ефекти включват:

• Инвазии и инфекции: лезии на пикочните пътища;
• тумори, злокачествени или доброкачествени, както и от неизвестен вид (включително полипи и кисти): болка в областта на тумора1;
• проблеми с кръвната и лимфната функция: левкопения;
• имунни нарушения: анафилактични реакции;
• нарушения на хранителния режим и метаболитните процеси: анорексия, хиперхолестеролемия и повишен апетит;
• проблеми с психичното здраве: тревожност (също чувство на нервност), депресия и раздразнителност;
• прояви, свързани с НС: сънливост, инсулт, главоболие, загуба на паметта и вкусови нарушения, както и замаяност, безсъние, дизестезия (включително хипоестезия с парестезия) и синдром на карпалния тунел;
• зрителни нарушения: дразнене в областта на очите, катаракта и замъглено зрение;
• сърдечни нарушения: тахикардия, палпитации1 и случаи на миокардна исхемия (включително влошаване на ангина пекторис или нейното развитие, исхемия и миокарден инфаркт, както и ангина пекторис, изискваща хирургично лечение);
• лезии на съдовата система: белодробна емболия, горещи вълни, тромбофлебит (засягащ също дълбоки и повърхностни вени), повишено кръвно налягане, мозъчно-съдов инфаркт и тромбоза в артериите;
• проблеми от торакален, дихателен и медиастинален характер: кашлица или диспнея;
• стомашно-чревна дисфункция: болка в коремната област, ксеростомия, гадене, запек, стоматит1, повръщане, диария и диспепсия1;
• нарушения на хепатобилиарната функция: хепатит и повишени нива на чернодробните ензими;
• лезии на подкожните тъкани и епидермиса: сърбеж, алопеция, ТЕН, хиперхидроза, уртикария, епидермална сухота, обрив (също макулопапулозен, еритематозен, везикулозен и псориатичен), оток на Куинке и еритема мултиформе;
• проблеми с функционирането на съединителните тъкани и мускулно-скелетната структура: остеопороза, мускулни болки, артрит или артралгия, костни фрактури или болка в костната област1 и стенозиращ лигаментит;
• бъбречна и пикочна дисфункция: повишена честота на уриниране;
• симптоми, свързани с млечните жлези и репродуктивната активност: вагинално течение или кървене и вагинална сухота, както и болка в млечните жлези;
• системни нарушения: периферен или генерализиран оток, жажда, повишена умора (това включва неразположение и астения), сухота на лигавиците и повишена температура;
• резултати от теста: наддаване или загуба на тегло.

1изключително в случай на терапия на метастатични лезии.

Свръх доза

Има изолирани данни за развитието на отравяне с Летромара.

Няма специфичен режим на лечение при предозиране. Предприемат се симптоматични и поддържащи мерки.

Взаимодействия с други лекарства

Метаболизмът на лекарството се медиира частично от CYP2A6 и CYP3A4. Следователно, общата екскреция на летрозол може да бъде повлияна от лекарства, които имат ефект върху гореспоменатите ензими. Очевидно е, че метаболизмът на летрозол има нисък афинитет към CYP3A4, тъй като този ензим не е наситен при стойности 150 пъти по-високи от нивото на летрозол, наблюдавано в кръвната плазма в стационарно състояние при типична клинична картина.

Тамоксифенът, както и други антиестрогенни вещества или лекарства, съдържащи естроген, са способни да неутрализират терапевтичната активност на летрозол. В същото време е установено, че при комбиниране на лекарството с тамоксифен, плазмените показатели на първия са значително намалени. Необходимо е да се откаже употребата на летрозол заедно с тамоксифен, естрогени или други естрогенни антагонисти.

Лекарства, които могат да повишат серумните нива на летрозол.

Средства, които инхибират действието на CYP3A4 с CYP2A6, могат да отслабят метаболизма на летрозол, което повишава плазмените му стойности. Едновременното приложение с лекарства, които силно инхибират споменатите ензими (сред веществата, които силно инхибират CYP3A4, са итраконазол и ритонавир с кетоконазол, телитромицин, вориконазол и кларитромицин; сред елементите, които действат върху CYP2A6, е метоксален), може да увеличи експозицията на Летромар. Поради тази причина жените, използващи тези лекарства, трябва да ги използват с изключително внимание.

Лекарства, които могат да намалят серумните нива на летрозол.

Веществата, които индуцират ефекта на CYP3A4, могат да усилят метаболитните процеси на лекарствата, което води до намаляване на плазменото ниво на летрозол. Едновременната употреба с лекарства, които стимулират действието на CYP3A4 (включително карбамазепин с фенитоин, фенобарбитал и жълт кантарион), може да доведе до намаляване на експозицията на летрозол. Поради тази причина, хората, използващи силни индуктори на CYP3A4 компонента, трябва да бъдат много внимателни, когато ги комбинират с Летромара. Няма данни кои лекарства индуцират активността на CYP2A6.

Употребата на 2,5 mg от лекарството заедно с тамоксифен (20 mg веднъж дневно) е довела до средно понижение на плазмените нива на летрозол с 38%.

Клинични данни от проучвания на втора линия лечение на карцином на гърдата показват, че лекарствените ефекти на летрозол и честотата на нежеланите реакции не се увеличават, когато лекарството се използва веднага след тамоксифен. Механизмът на това взаимодействие все още не е установен.

Вещества, чиито системни и серумни нива могат да бъдат променени от експозицията на летрозол.

In vitro лекарството инхибира изоензимите на хемопротеин P 450 – елементи на CYP2A6, както и CYP2C19 (умерено), но клиничното значение на подобна реакция е неизвестно. Необходимо е лекарството да се комбинира много внимателно с вещества, чиято екскреция зависи от активността на CYP2C19, които също имат тесен лекарствен спектър (включително клопидогрел и фенитоин).

Условия за съхранение

Летромара трябва да се съхранява на място, недостъпно за малки деца. Температурните стойности са в рамките на 25°C.

Срок на годност

Летромара може да се използва в продължение на 4 години от датата на продажба на терапевтичното вещество.

Аналози

Аналози на лекарството са Летеро, Фемара с Аралет, Летрозол с Лесрой, Летротера с Етрусил и Леторайп.