Летромара

Letromara е противораково лекарство; съдържа нестероидното вещество летрозол, което забавя активността на ароматазата (забавя процесите на естрогенна биосинтеза).

С нарастването на неоплазмените тъкани, в зависимост от количеството естрогени, елиминирането на стимулиращия ефект, свързан с тяхната активност, е предпоставка за потискане на туморния растеж. При жените в менопауза образуването на естрогени се развива главно с помощта на ензима ароматаза, който превръща андрогените, синтезирани от надбъбречните жлези (предимно тестостерон с андростендион) в естрадиол с естрон. Поради това специфичното забавяне на ароматазния ензим ви позволява да потискате естрогенната биосинтеза вътре в тумора, а също и в периферните тъкани. [1]

Показания Летромара

Използва се в такива ситуации:

• адювантно лечение на хормоно-положителен инвазивен карцином на гърдата (в ранен стадий) при жени в менопауза (също за продължително адювантно лечение на гореописаното заболяване при жени, които са били подложени на стандартна адювантна употреба на тамоксифен в продължение на 5 години);
• Лечение от първа линия за хормонозависим карцином на гърдата (често срещано) по време на постменопаузата;
• терапия в случай на често срещани видове карцином на гърдата при жени в менопауза (естествено или изкуствено предизвикано), в случай на рецидив или прогресия на заболяването (с предварително използване на антиестрогени);
• неоадювантно лечение на постменопаузален хормон-положителен HER-2-отрицателен карцином на гърдата-в случаите, когато химиотерапията не е подходяща и не се налага спешна операция.

Формуляр за освобождаване

Лекарството се произвежда под формата на таблетки - 10 броя вътре в клетъчната плоча. В кутията има 3 такива записа.

Фармакодинамика

Летрозол инхибира ефекта на ароматазата по време на конкурентен синтез със субединица от посочения ензим - хем на хемопротеин Р 450; в резултат естрогенната биосинтеза във всички тъкани се отслабва.

При здрави жени в менопауза еднократна порция летрозол, равна на 0,1, 0,5 или 2,5 mg, намалява серумните стойности на естрон с естрадиол (в сравнение с първоначалните цифри) съответно със 75-78%, и също 78%. Максималното намаление се отбелязва след 48-78 часа. [2]

При често срещан тип карцином на гърдата по време на постменопаузата, дневният прием на 0,1-0,5 mg летрозол намалява стойностите на естрон с естрадиол, както и на естрон сулфат в кръвната плазма със 75-95% от изходните стойности. Прилагането на дози от 0,5+ mg често води до нива на естрон с естрон сулфат, които са извън долните граници на чувствителността на метода, използван за откриване на хормони. Това показва, че когато се използват такива порции, има по -интензивно потискане на свързването на естроген. Потискането на естрогена по време на терапията се поддържа при всички жени, използващи лекарството.

Фармакокинетика

Абсорбция.

Летрозол се абсорбира напълно в стомашно -чревния тракт с висока скорост (средната бионаличност е 99,9%). Храната слабо намалява скоростта на абсорбция (средният период на достигане на кръвното ниво Tmax на летрозол е 60 минути, когато се прилага на празен стомах и 120 минути, когато се консумира с храна). Средните стойности на кръвното вещество Cmax са 129 ± 20,3 nmol / l след приложение на гладно, както и 98,7 ± 18,6 nmol / l след приложение с храна. В този случай степента на абсорбция на лекарства не се променя.

Счита се, че леки колебания в скоростта на абсорбция нямат клинично значение, което позволява да се приема летрозол без позоваване на приема на храна.

Процеси на разпространение.

Протеиновият синтез на летрозол е приблизително 60% (по -голямата част от него е с албумин (55%)). Показателите за веществото вътре в еритроцитите са около 80% от плазмените стойности.

С въвеждането на 2,5 mg летрозол, маркиран с 14C, около 82% от радиоактивността в кръвната плазма принадлежи на непроменената активна съставка. Поради това системният ефект на метаболитните елементи на веществото е доста слаб.

Лекарството е обширно и се разпространява с висока скорост в тъканите. Предполагаемите показатели за обема на разпределение при равновесни концентрации са приблизително 1,87 ± 0,47 l / kg.

Метаболитни процеси и екскреция.

Значителна част от летрозол участва в метаболитните процеси с образуването на нелечебен карбинол метаболитен елемент - това е основният механизъм на елиминиране.

Индикаторите на обменния клирънс на лекарството са 2,1 l / h, което е по -ниско от стойностите на интрахепаталната циркулация (около 90 l / h). Отбелязва се, че трансформацията на активното вещество в метаболитния компонент се осъществява с помощта на изоензими CYP3A4 с CYP2A6 на хемопротеин Р450. Образуването на малко количество други, все още недефинирани метаболитни елементи и в допълнение към това, екскрецията на непроменени вещества с изпражнения и урина има малък ефект върху общото елиминиране на Letromara.

Очакваният терминален полуживот от кръвната плазма е приблизително 2-4 дни. При ежедневно приложение на 2,5 mg лекарства неговите равновесни стойности се появяват за период от 0,5-1,5 месеца (те са приблизително седем пъти по-високи от нивото, наблюдавано при еднократна употреба на подобна порция). В същото време индикаторът за равновесие е 1,5-2 пъти по-висок от тези равновесни марки, които бяха приети чрез изчисления въз основа на стойностите, отбелязани след въвеждането на 1-кратна част от лекарството. От това може да се заключи, че при ежедневна употреба на веществото в порция от 2,5 mg, неговите фармакокинетични параметри стават леко нелинейни. Като се има предвид, че равновесното ниво на лекарството се поддържа по време на терапията за дълго време, може да се предположи, че кумулацията на летрозол няма да настъпи.

Показатели за линейност / нелинейност.

Фармакокинетичните свойства на летрозол съответстват на тези след въвеждането на еднократна перорална доза до 10 mg (в рамките на порции от 0,01-30 mg) и в допълнение, след дневни порции до 1,0 mg (в рамките на 0,1-5 mg).

Пероралното приложение на еднократна порция от 30 mg води до леко, но пропорционално повишаване на нивото на AUC. Използването на дневни дози от 2,5 и 5 mg води до увеличаване на показателя AUC с около 3,8, както и 12 пъти (за сравнение, когато се приема 1,0 mg порция на ден, тези стойности са 2,5 и 5 пъти).

Това ни позволява да заключим, че препоръчителната дневна доза от 2,5 mg може да бъде гранична, с въвеждането на която може да се установи диспропорцията; в случай на използване на дневна доза от 5 mg, диспропорцията става по -забележима. Диспропорцията на дозата най -вероятно е свързана с насищане на метаболитните процеси на екскреция.

Равновесни стойности се наблюдават след 1-2 месеца в случай на използване на някой от изследваните режими на дозиране (в диапазона от 0,1-5,0 mg дневно).

Дозиране и администриране

Лекарството трябва да се приема в дневна доза от 2,5 mg. В случай на адювантно (също удължено) лечение, терапевтичният цикъл трябва да продължи 5 години или до началото на рецидив на патологията. При хора с метастази лечението продължава, докато симптомите на прогресия на заболяването станат забележими. При адювантна терапия е необходимо също да се обмислят варианти, използващи режим на последователно лечение (прилагане на летрозол за период от 2 години, последвано от преход към 3-годишна употреба на тамоксифен).

При неоадювантна терапия приложението на лекарството продължава за период от 4-8 месеца - за оптимално намаляване на размера на неоплазмата. В случай на лош отговор на лечението, приемът на Letromara трябва да бъде отменен и да се извърши планирана операция или да се обсъдят възможностите за последваща терапия с пациента.

Употреба при жени с бъбречна / чернодробна дисфункция.

Лица с леко или умерено чернодробно увреждане или бъбречно увреждане (стойности на CC над 10 ml на минута) не се нуждаят от промяна на дозата.

Опитът с употребата на лекарства при хора със стойности на CC <10 ml на минута или тежка чернодробна дисфункция е много ограничен. Необходимо е внимателно да се следи състоянието на такива пациенти по време на терапията.

Лекарството се използва перорално, без позоваване на приема на храна, тъй като не променя степента на абсорбция на лекарството.

Пропуснатата част трябва да се вземе веднага след като бъде запомнена. Но ако това се случи малко преди прилагането на нова доза (например 2-3 часа), предишната порция трябва да се пропусне, като се вземе нова според предписаната схема. Забранено е използването на двойна доза, тъй като в случай на дневна доза над 2,5 mg се отбелязва обща експозиция, надвишаваща пропорционалната норма.

• Заявление за деца

В педиатрията лекарството не се предписва, тъй като няма информация относно неговата ефективност и терапевтична безопасност в тази възрастова група. Наличната информация за употребата е много ограничена, което прави невъзможно избирането на дозирани порции.

Употреба Летромара по време на бременност

Пациенти с перименопауза или детеродна възраст.

Letromar може да се използва само при жени, чиято постменопауза е надеждно диагностицирана. Има информация за случаи на спонтанни аборти или вродени малформации при новородени, когато се използва летрозол по време на бременност.

Като се има предвид информацията относно подновяването на яйчниковата активност при използване на летрозол, дори при установена постменопауза по време на началото на лечението, лекарят, ако е необходимо, трябва да се консултира с пациента относно надеждна контрацепция.

Бременност.

Като се вземе предвид опитът от употребата на лекарства, който демонстрира индивидуални ситуации с появата на вродени аномалии (външни гениталии, които имат междинна форма, както и сливане на устните), може да се каже, че лекарството може да доведе до вродени нарушения ако е въведен по време на бременност. Тестовете върху животни показват репродуктивна токсичност. Следователно лекарството не се предписва на бременни жени.

Период на кърмене.

Няма информация дали летрозол, с неговите метаболитни елементи, може да се екскретира в кърмата, така че не може да се изключи риск за бебето. В тази връзка Letromar не се използва за HS.

Противопоказания

Основните противопоказания:

• тежка чувствителност към активната съставка или други елементи на лекарството;
• ендокринен статус, който съответства на периода преди менопаузата;
• пациенти в детеродна възраст.

Странични ефекти Летромара

Сред страничните знаци:

• инвазии и инфекции: лезии на пикочните пътища;
• тумори, злокачествени или доброкачествени, както и с неизвестен тип (включително полипи и кисти): болка в областта на тумора1;
• проблеми с функцията на кръвта и лимфата: левкопения;
• имунни нарушения: анафилактични прояви;
• нарушения на хранителния режим и метаболитните процеси: анорексия, хиперхолестеролемия и повишен апетит;
• психични проблеми: тревожност (също чувство на нервност), депресия и раздразнителност;
• прояви, свързани с НС: сънливост, инсулт, главоболие, нарушение на паметта и нарушения на вкуса, както и замаяност, безсъние, дизестезия (това включва хипестезия с парестезия) и синдром на карпалния тунел;
• зрително увреждане: дразнене в областта на очите, катаракта и замъглено зрение;
• нарушения в работата на сърцето: тахикардия, сърцебиене1 и случаи на миокардна исхемия (сред тях са влошаване на хода на стенокардията или нейното развитие, исхемия и инфаркт на миокарда, както и ангина пекторис, която изисква операция);
• лезии на съдовата система: белодробна емболия, горещи вълни, тромбофлебит (засягащ също дълбоки и повърхностни вени), повишено кръвно налягане, инфаркт на мозъчно -съдов тип и тромбоза в артериалната област;
• проблеми с гръден, дихателен и медиастинален характер: кашлица или диспнея;
• дисфункция на стомашно -чревния тракт: болка в коремната област, ксеростомия, гадене, запек, стоматит1, повръщане, диария и диспепсия1;
• нарушения на хепатобилиарната активност: хепатит и повишаване на чернодробните ензими;
• лезии на подкожните тъкани и епидермиса: сърбеж, алопеция, TEN, хиперхидроза, уртикария, епидермална сухота, обрив (също макулопапуларен, еритематозен, везикуларен и псориатичен), оток на Квинке и еритема мултиформе;
• проблеми с функционирането на съединителната тъкан и мускулно -скелетната структура: остеопороза, мускулни болки, артрит или артралгия, фрактури на костите или болка в костната област1 и стенозиращ лигаментит;
• нарушена бъбречна и пикочна функция: повишено уриниране;
• симптоми, свързани с гърдите и репродуктивната дейност: отделяне или кървене от влагалището и вагинална сухота, както и болка в областта на гърдите;
• системни нарушения: периферен или генерализиран оток, жажда, повишена умора (това включва неразположение и астения), сухота в лигавиците и повишаване на температурата;
• индикации за теста: увеличаване или намаляване на теглото.

 1 изключително в случай на лечение на метастатични лезии.

Свръх доза

Има спорадични данни за развитието на отравяне с Letromara.

Няма специфичен режим на лечение при предозиране. Извършват се симптоматични и поддържащи действия.

Взаимодействия с други лекарства

Метаболитните процеси на лекарството се осъществяват частично с помощта на CYP2A6 елементи с CYP3A4. Следователно, общата екскреция на летрозол може да бъде повлияна от лекарства, които имат ефект върху горните ензими. Очевидно метаболитните процеси на летрозол имат нисък афинитет към CYP3A4, тъй като този ензим не претърпява насищане при стойности 150 пъти по -високи от нивото на летрозол, наблюдавано в кръвната плазма при равновесие в случай на типична клинична картина.

Тамоксифен, както и други антиестрогенни вещества или лекарства, съдържащи естроген, са в състояние да неутрализират терапевтичната активност на летрозол. В същото време е установено, че когато лекарството се комбинира с тамоксифен, плазмените параметри на първия са значително намалени. Необходимо е да се спре употребата на летрозол заедно с тамоксифен, естрогени или други естрогенни антагонисти.

Лекарства, които могат да повишат серумните нива на летрозол.

Лекарствата, които забавят действието на CYP3A4 с CYP2A6, са в състояние да отслабят метаболитните процеси на летрозол, което повишава плазмените му стойности. Прилагането заедно с лекарства, които силно потискат тези ензими (сред вещества, които силно инхибират CYP3A4, итраконазол и ритонавир с кетоконазол, телитромицин, вориконазол и кларитромицин; сред елементите, действащи срещу CYP2A6, метоксален) може да увеличи експозицията на Letromara. Поради това жените, използващи тези лекарства, трябва да ги използват с изключително внимание.

Лекарства, които могат да намалят серумните нива на летрозол.

Вещества, предизвикващи ефекта на CYP3A4, са способни да засилят метаболитните процеси на лекарствата, което води до намаляване на плазменото ниво на летрозол. Едновременната употреба с лекарства, които стимулират действието на CYP3A4 (това включва карбамазепин с фенитоин, фенобарбитал и жълт кантарион) може да доведе до намаляване на експозицията на летрозол. Поради това хората, използващи силни индуктори на компонента CYP3A4, трябва да бъдат много внимателни, когато ги комбинират с Letromara. Няма данни кои агенти индуцират активност на CYP2A6.

Употребата на 2,5 mg лекарства заедно с тамоксифен (20 mg веднъж дневно) причинява средно намаляване на плазмения индекс на летрозол с 38%.

Клиничните доказателства, получени от тестване на лечението на карцином на гърдата от втора линия, показват, че лекарственият ефект от употребата на летрозол, както и честотата на отрицателните признаци, не са се увеличили, когато лекарството е било използвано непосредствено след тамоксифен. Все още не е възможно да се определи механизмът на описаното взаимодействие.

Вещества, чиито системни вътресерумни стойности могат да се променят поради излагане на летрозол.

In vitro лекарството потиска изоензимите на хемопротеин Р 450 - елементи на CYP2A6, както и CYP2C19 (умерено), но клиничното значение на тази реакция не е известно. Необходимо е много внимателно да се комбинира лекарството с вещества, чиято екскреция зависи от активността на CYP2C19, които също имат тесен лекарствен диапазон (сред тях клопидогрел и фенитоин).

Условия за съхранение

Letromara трябва да се съхранява на място, недостъпно за малки деца. Температурните стойности са в рамките на 25 ° C.

Срок на годност

Letromara може да се използва за срок от 4 години от момента на пускане на пазара на терапевтичното вещество.

Аналози

Аналози на лекарството са Letero, Femara с Aralet, Letrozole с Lezra, Letrotera с Etruzil и Letorayp.