Лечение на гломерулонефрит

Лечението на гломерулонефрит има следните цели:

• да се оцени колко голяма е активността и вероятността от прогресия на нефрита и дали те оправдават риска от използване на определени терапевтични интервенции;
• постигане на обръщане на бъбречното увреждане (в идеалния случай, пълно възстановяване);
• спрете прогресията на нефрита или поне забавете скоростта на нарастване на бъбречната недостатъчност.

Етиологично лечение на гломерулонефрит

Обращането на бъбречното увреждане може да се постигне предимно чрез етиологичен подход към лечението, но такова лечение на гломерулонефрит е възможно само при малък брой пациенти. Етиологичното лечение е употребата на антибиотици при постстрептококов нефрит и нефрит, свързан със субакутен инфекциозен ендокардит; антивирусни лекарства при вирус-асоцииран гломерулонефрит; специфично лечение на сифилитичен и малариен, паратуберкулозен нефрит с освобождаване от имунни комплекси и пълно излекуване; отстраняване на тумор при паранеопластичен нефротичен синдром; спиране на приема на съответното лекарство, причинило лекарствено-индуциран нефрит; персистиращо въздържание при алкохолен нефрит, изключване на алергенни фактори при атопичен нефрит.

Възможността за обратно развитие с навременно елиминиране на етиологичния фактор е съвсем реална, както се вижда от нашите наблюдения на пациенти с нефрит, причинен от субакутен инфекциозен ендокардит, паранеопластичен нефрит, паратуберкулозен IgA нефрит и др.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Патогенетично лечение на гломерулонефрит

Патогенетичното лечение на гломерулонефрит, насочено към определени звена на патогенезата: имунни процеси, възпаление, вътресъдова коагулация, може да доведе до обратното развитие на гломерулонефрита, да спре или забави неговото прогресиране. До известна степен антихипертензивната терапия и в някои случаи диуретичната терапия също са свързани с патогенетичното лечение.

Повечето от средствата за патогенетична терапия на нефрит ( глюкокортикоиди, цитостатици, включително селективни, хепарин, плазмафереза) имат широк спектър на действие, пречат на хомеостатичните процеси, често причиняват тежки усложнения, което им позволява да бъдат наречени методи за „активна“ или „агресивна“ терапия на нефрит. Назначаването на активна терапия е показано в онези стадии на нефрит, когато ролята на имуно-възпалителните процеси или процесите на вътресъдова коагулация в прогресията на заболяването е очевидна.

Цялостната оценка на клиничните прояви и морфологичната картина на заболяването е оптималният подход за определяне на степента на активност на процеса и тежестта на нефросклерозата.

Лечението на гломерулонефрит е както следва:

• при висока активност на гломерулонефрит, особено гломерулонефрит с нефротичен синдром, е необходима имуносупресивна терапия. Само при наличие на противопоказания за активна терапия или невъзможност за нейното прилагане по някаква причина се ограничава симптоматичното лечение, както и предписването на АСЕ инхибитори и статини;
• В случай на новоразвиващ се нефротичен синдром, особено без хематурия и хипертония, е показано лечение на гломерулонефрит с глюкокортикоиди. При последващи рецидиви лечението започва с глюкокортикоиди (ако първият епизод на лечение с глюкокортикоиди е бил ефективен), след което се предписват цитостатици или циклоспорин;
• при прогресиращи форми на нефрит (с бързо повишаване на нивата на креатинина) се предписват големи дози глюкокортикоиди и цитостатици през устата и/или под формата на пулсации;
• при латентен нефрит с протеинурия > 1 g/ден са показани АСЕ инхибитори;
• Няма единна тактика за хематурични форми (вижте „Лечение на IgA нефропатия“).

В момента за лечение на нефрит се използват следните групи лекарства: глюкокортикоиди, цитостатици, АСЕ инхибитори, антикоагуланти, антитромбоцитни средства, лекарства за понижаване на липидите; в някои ситуации методът на „механична“ имуносупресия - плазмафереза - е от голямо значение.

Глюкокортикоиди и лечение на гломерулонефрит

Глюкокортикоидите остават едно от основните средства за патогенетична терапия на нефрит в продължение на няколко десетилетия.

Механизми на действие

Глюкокортикоидите имат както противовъзпалителни, така и имуносупресивни ефекти, като от една страна пречат на функцията на всички възпалителни клетки и образуването на хуморални възпалителни фактори, а от друга страна - на имунния отговор, като по-силно влияние върху клетъчния, отколкото върху хуморалния.

Основните механизми на действие на глюкокортикоидите, водещи до потискане на възпалителната реакция и имунния отговор, са:

• преразпределение на възпалителните клетки и имунната система от кръвния поток към други органи на имунната система, което намалява притока им към мястото на възпалението и по този начин инхибира развитието на възпалителната реакция;
• потискане на производството на много медиатори, участващи в осъществяването и персистирането на имунния отговор и възпалението (цитокини, метаболити на арахидонова киселина, активни кислородни радикали, протеолитични ензими и др.), както и намаляване на чувствителността на възпалителните и имунните клетки към тези медиатори (потискане на синтеза на мембранни рецептори за цитокини, повишено производство на рецепторни антагонисти и др.).

Ефект върху възпалителния отговор

Глюкокортикоидите пречат на всички етапи на възпалителния отговор. Степента на противовъзпалителна активност на глюкокортикоидите е свързана с тяхната концентрация в местата на възпаление, следователно зависи от дозата и пътя на приложение.

Глюкокортикоидите нарушават адхезията на неутрофилите към капилярния ендотел, инхибират притока на макрофаги, влияят на тяхната функция, блокират освобождаването на цитокини (IL-1, IL-6, TNF-a и др.), а също така потискат производството на някои протеолитични ензими от макрофагите (колагеназа, еластаза, плазминогенен активатор); едновременно с това глюкокортикоидите инхибират противотуморната и антимикробната активност на макрофагите.

Освен това, когато се прилагат интравенозно във високи дози, глюкокортикоидите променят химическата структура на гломерулната базална мембрана, което води до намаляване на протеинурията.

Въздействие върху имунния отговор

При хората глюкокортикоидите причиняват преходна лимфопения, потискат представянето на антигени на Т-клетките от макрофагите и активирането на Т-лимфоцитите (поради намаляване на производството на IL-2) - помощни, супресорни и цитотоксични субпопулации.

За разлика от Т-клетките, В-клетките са по-малко чувствителни към глюкокортикоиди. Ефектът на глюкокортикоидите върху производството на антитела зависи от дозата: ниските дози не я повлияват, докато високите дози могат да намалят нивото на имуноглобулините (поради потискане на активността на Т-хелперите).

Когато се прилагат интравенозно във високи дози, глюкокортикоидите имат по-изразен ефект върху Т-клетките: потискане на производството на редица цитокини, които повишават пропускливостта на гломерулната базална мембрана; намаляване на съдовата пропускливост, причинена от имунни комплекси.

От клинична гледна точка е важно да се помни, че са необходими по-ниски дози глюкокортикоиди, за да се потисне миграцията на левкоцитите към местата на възпаление и клетъчния имунен отговор, докато по-високи дози глюкокортикоиди са необходими за потискане на функционалната активност на левкоцитите и хуморалния имунитет.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Показания за употреба на глюкокортикоиди при нефрит

Общи показания за приложение на глюкокортикоиди при нефрит са:

• изразена активност на бъбречния процес;
• наличието на нефротичен синдром без изразена хипертония и хематурия (морфологично - минимални промени в гломерулите, мезангиопролиферативен и мембранозен нефрит).

Лечението е по-малко обещаващо при фокална сегментна гломерулосклероза, мезангиокапиларен гломерулонефрит и дифузна гломерулосклероза, произтичаща от който и да е вариант на гломерулонефрит.

Специфичните показания за отделни клинични и морфологични варианти на гломерулонефрит ще бъдат разгледани по-долу.

Методи (схеми) на глюкокортикоидна терапия за нефрит

Съществуват различни начини (режими) за приложение на глюкокортикоиди при гломерулонефрит. За постигане на ефективни концентрации на глюкокортикоиди в области на имунно възпаление и оток в бъбречната тъкан, където кръвният поток е значително намален, ефективни са 2 начина за приложение на глюкокортикоиди - дългосрочно ежедневно приложение на високи и умерено високи дози глюкокортикоиди (преднизолон) през устата и интравенозно приложение на ултрависоки дози (т.нар. пулсации) глюкокортикоиди (метилпреднизолон или преднизолон).

Прием на високи дози преднизолон перорално всеки ден

В зависимост от тежестта на гломерулонефрита, високи дози преднизолон [1-2 мг/кг/ден) в продължение на 1-2 месеца] могат да се прилагат перорално в 2-3 дози (основната част сутрин) или веднъж сутрин. В първия случай, при фракционно приложение на преднизолон, се постига по-добър контрол на бъбречното възпаление, но незабавните странични ефекти се развиват по-често и са по-изразени. Поради това някои автори препоръчват пациентът да премине от фракционно към еднократно приложение при първа възможност (клинични признаци на подобрение). След това, при постигане на положителен ефект, дневната доза бавно се намалява до минимално възможната поддържаща доза.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Прием на високи дози преднизолон през ден

Когато глюкокортикоидите се приемат през ден, функцията на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система се потиска в много по-малка степен, отколкото при ежедневен прием. В този случай дозата преднизолон, която пациентът приема през ден веднъж сутрин, е еквивалентна на двойна дневна доза от дневния прием. Този метод се използва най-често в педиатричната практика, по-рядко при възрастни. Ефективността е близка до общоприетата схема, но страничните ефекти се наблюдават по-рядко, а при деца не се наблюдава забавяне на растежа. Такъв редуващ се режим е особено показан за поддържаща терапия.

Пулсова терапия с метилпреднизолон

За да се постигнат бързо много високи плазмени концентрации на глюкокортикоиди, интравенозните импулси с метилпреднизолон се използват от много години за лечение на кризи на отхвърляне на бъбречен алографт. Честотата на усложненията като цяло е ниска. Подобен подход се използва за лечение на бързо прогресиращ полумесечен гломерулонефрит и други тежки форми на гломерулонефрит със или без образуване на полумесец (напр. дифузен пролиферативен гломерулонефрит при пациенти със системен лупус еритематозус). Процедурата включва интравенозна капкова инфузия на 0,5-1,5 g метилпреднизолон (или преднизолон, който е малко по-малко ефективен в тази ситуация) в продължение на 20-40 минути, повтаряща се още два пъти през следващите дни, за да се постигне обща доза от 3-4 g. С почти 30-годишен опит в използването на този метод на приложение на глюкокортикоиди (от 1977 г.), ние го считаме за относително безопасен метод за бързо постигане на контрол върху тежкото гломерулно възпаление. Методът е противопоказан при пациенти с тежка хипертония, както и с миокардит или тежка кардиомиопатия.

Поддържаща терапия

След курс на лечение с високи дози (обикновено за 2 месеца), дозата се намалява (обикновено за същия период и по-бавно при системни заболявания) до поддържаща доза (10-20 mg/ден). Продължителността на поддържащата терапия се определя емпирично, обикновено 2 месеца, понякога (особено при гломерулонефрит, свързан със системни заболявания) е необходима по-дълга поддържаща терапия, дори в продължение на няколко години, като приемът на лекарството през ден причинява по-малко странични ефекти от ежедневната глюкокортикоидна терапия, включително когато дозата на глюкокортикоидите при редуваща се терапия е 2-3 пъти по-висока, отколкото при ежедневно приложение. В тази връзка, най-добрата тактика на поддържаща терапия с глюкокортикоиди се счита за намаляване на дневната доза до възможно най-ниското ниво и след това преминаване към редуващ се режим с 2-кратно по-висока доза дневно приложение.

Ако са необходими неприемливо високи дози глюкокортикоиди за потискане на активността на гломерулонефрита или поддържане на нормална бъбречна функция, ако страничните ефекти от глюкокортикоидната терапия се проявяват бързо, е препоръчително да се предпишат цитостатични лекарства. Това позволява използването на по-малки дози глюкокортикоиди и по този начин намаляване на риска от странични ефекти.

Странични ефекти на глюкокортикоидите

Нежеланите реакции на глюкокортикоидите могат да се появят бързо (еуфория, депресия, безсъние, повишен апетит, кортикостероидна психоза, задържане на течности, намален глюкозен толеранс) и известно време след началото на лечението (затлъстяване, миопатия, стрии, атрофия на кожата, хирзутизъм, катаракта, забавяне на растежа, стероиден диабет, остеопороза, асептична некроза и костни фрактури, акне и опортюнистични инфекции). Първите изчезват след прекратяване на терапията с глюкокортикоиди, вторите могат да персистират дълго време.

Рязкото спиране на глюкокортикоидите след продължителна употреба води до животозастрашаваща надбъбречна криза. Признаците за предстояща надбъбречна криза включват неразположение, треска, мускулни и главоболни болки, изпотяване и хипотония с топли крайници поради разширяване на периферните съдове.

Цитостатични (цитотоксични) лекарства и лечение на гломерулонефрит

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Алкилиращи агенти (циклофосфамид и хлорбутин)

Циклофосфамидът (CFA) и хлорбутинът са алкилиращи съединения, които при перорално приложение се абсорбират в червата и след това се превръщат в активни метаболити в черния дроб. Основният механизъм на действие на тези метаболити е омрежването на нуклеинови киселини, което нарушава процеса на транскрипционна информация, необходима за синтеза на протеини и съответно клетъчното делене.

[ 26 ], [ 27 ]

Циклофосфамид

Полуживотът на циклофосфамид е 6 часа и се удължава при едновременно приложение на алопуринол. В много високи дози циклофосфамидът потиска деленето на всички клетки в тялото, като ефектите от потискането на костния мозък са клинично най-значими. Когато се приема перорално в дози, които намаляват броя на белите кръвни клетки до 3000 клетки/µl (брой на неутрофилите 1500 клетки/µl), имунният отговор към нови антигени (медииран както от Т, така и от В клетки) е потиснат. При тези дози циклофосфамидът има по-малък ефект върху възпалението, може да потисне пролиферацията на фибробластите и по този начин развитието на фиброза, но основният му ефект е потискане на имунната система.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Прием на циклофосфамид перорално

Циклофосфамид обикновено се приема перорално в доза от 2-2,5 mg/(kg x ден). При тежко бъбречно увреждане (като бързо прогресиращ гломерулонефрит) при системен васкулит може да се започне с доза от 3,5-4 mg/kg x ден). Очаква се намаляване на броя на левкоцитите в периферната кръв до приблизително 3500 клетки/μl (но не по-малко от 3000 клетки/μl), докато съдържанието на неутрофили трябва да бъде 1000-1500 клетки/μl. Броят на левкоцитите намалява в рамките на няколко дни или седмици. През този период на индукция на имуносупресия е много важно да се проверява броят на левкоцитите в периферната кръв поне през ден, така че ако броят на левкоцитите намалее под допустимото ниво, дозата на лекарството да може да бъде намалена или отменена.

От момента, в който нивото на левкоцитите се стабилизира, тяхното съдържание трябва да се следи поне веднъж на всеки 2 седмици. С течение на времето дозата циклофосфамид, необходима за поддържане на левкоцитите на правилното ниво, трябва да се намали. Ако преднизолон (който предпазва костния мозък от потискане) се предписва едновременно с циклофосфамид, тогава когато дозата на преднизолон се намали, дозата на циклофосфамид също трябва да се намали.

Странични ефекти от лечението с циклофосфамид

Страничните ефекти по време на лечение с циклофосфамид могат да бъдат краткосрочни, изчезващи след прекратяване на лечението (гадене, повръщане, диария, алопеция и инфекции, развиващи се по време на периода на левкопения), и дългосрочни (гонадна недостатъчност с възможност за последващо безплодие, за което пациентите трябва да бъдат предупредени; хеморагичен цистит, тератогенен ефект, тумори и хронични инфекции). При кумулативна доза до 200 mg/kg вероятността от тежки странични ефекти е ниска, но се увеличава значително при кумулативна доза над 700 mg/kg. В тази връзка, когато се взема решение за дългосрочно лечение с циклофосфамид, пациентите (особено младите мъже) трябва да бъдат информирани за възможни усложнения. При много високи дози може да се развие синдром на неадекватна секреция на ADH.

Интравенозна пулсова терапия с циклофосфамид

Група нефролози, ръководени от Дж. Балоу и А. Щайнберг (Национални здравни институти, САЩ), предлагат „пулсова терапия“ с циклофосфамид за лечение на пациенти с лупусен гломерулонефрит в началото на 80-те години на миналия век. В момента тя се счита за високоефективна и същевременно има по-малко странични ефекти от конвенционалния перорален циклофосфамид. Използвани са дози от 0,5-2,0 g/m2 телесна повърхност ^, което води до спад в нивото на левкоцитите до максимум 2000-3000 клетки/μl, което се случва между 8-ия и 12-ия ден, след което левкоцитите се връщат към нормалното приблизително на 3-тата седмица. Пулсите са използвани на всеки 3 месеца, продължителността на лечението е 2 години или повече. Установено е, че честотата на усложненията от страна на пикочния мехур при този режим (1 пулс на 3 месеца) е значително намалена. Това вероятно се дължи на факта, че продължителността на контакт на токсичните метаболити на циклофосфамид със стената на пикочния мехур е намалена до приблизително 36 часа на всеки 3 месеца и общата доза на лекарството през тези 3 месеца също е намалена. Инфекции, както тежки, така и по-леки (напр. херпес зостер), продължават да се наблюдават, особено през периода на максимален спад в броя на белите кръвни клетки. Аменореята остава сериозен проблем, въпреки че честотата ѝ е донякъде намалена (45% вместо 71%, което се наблюдава при дългосрочна перорална терапия).

В следващите години нашият център и няколко други центъра предложиха нови начини на приложение на циклофосфамид, по-специално увеличаване на пулса до веднъж месечно в началната фаза на терапията за лупус и хроничен идиопатичен гломерулонефрит. Ефективността на лечението може да се прецени не по-рано от 6 месеца. Ако има признаци на подобрение, лечението на гломерулонефрит се продължава още 3 месеца; впоследствие, ако е необходимо да се продължи лечението, интервалите между импулсите трябва да се увеличат до 2-3 месеца. Рискът от развитие на странични ефекти зависи от общата доза на лекарството.

При прилагане на пулсова терапия с циклофосфамид трябва да бъдат изпълнени следните условия:

• За да се предотврати тежко потискане на костния мозък, дозата на лекарството трябва да съответства на нивото на SCF, тъй като метаболитите на циклофосфамид се екскретират през бъбреците (лекарството се прилага интравенозно в 150-200 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид в продължение на 30-60 минути):
  • при нормална CF - 15 mg/kg телесно тегло на пациента (или приблизително 0,6-0,75 g/m2 ^{телесна} повърхност);
  • с CF по-малък от 30 ml/min - 10 mg/kg (или около 0,5 g/m2 ⁾.
• Необходимо е стриктно наблюдение на нивото на левкоцитите на 10-ия и 14-ия ден след пулсовата терапия: ако нивото на левкоцитите падне до <2000 клетки/μl, намалете следващата доза с 25%; ако нивото на левкоцитите е >4000 клетки/μl, увеличете следващата доза циклофосфамид с 25% (до 1 g/m2 ⁾;
• За предотвратяване на гадене и повръщане се препоръчват антагонисти на серотониновите рецептори: церукал 10 mg 3 пъти дневно, ондансетрон 4-8 mg перорално 3-4 пъти на всеки 4 часа (като алтернатива - навобан или латран); може да се комбинира с единична доза от 10 mg дексаметазон перорално;
• За предотвратяване на токсичния ефект на метаболитите на циклофосфамид върху лигавицата на пикочния мехур: стимулиране на честото уриниране (повишен прием на течности) и прием на месна, която свързва токсичните метаболити в пикочния мехур (4 пъти на всеки 3 часа, общата доза съответства на 80% от дозата циклофосфамид).

С помощта на методи за математическо моделиране са идентифицирани прогностични характеристики, които позволяват предварително да се предвиди чувствителността на пациента към терапия с ултрависоки дози циклофосфамид, като по този начин се избягва неоправданото предписване на имуносупресори. Резултатите от анализа, проведен при 44 пациенти с гломерулонефрит, показват, че:

• лечението на гломерулонефрит с ултрависоки дози циклофосфамид се понася задоволително от мнозинството (89%) от пациентите с хроничен гломерулонефрит;
• до края на лечението е регистриран положителен ефект при почти 50% от пациентите, които преди това са били резистентни на перорална имуносупресивна терапия;
• Добър дългосрочен резултат може да се очаква при пациенти с нормални нива на креатинин и продължителност на заболяването не повече от 2 години. Точността на прогнозата (особено при повишени нива на креатинин и продължителност на заболяването повече от 2 години) се повишава чрез извършване на бъбречна биопсия: по-висока ефективност може да се предположи при MN, MPGN и MCGN, по-ниска - при фокално-сегментна гломерулосклероза и склерозиращ гломерулонефрит. Степента на активност на имуно-възпалителния процес обаче е от решаващо значение: при всички морфологични варианти преживяемостта е по-висока при висок индекс на морфологична активност;
• за постигане на ефекта (при пациенти, потенциално чувствителни към циклофосфамид), е необходимо дългосрочно лечение на гломерулонефрит (поне 6,0 g циклофосфамид в продължение на 6 месеца или повече). Недостатъчното лечение значително влошава прогнозата, особено при повишени нива на креатинин;
• положителният отговор от пациента в края на курса на лечение (пълна или частична ремисия) е индикатор за добра дългосрочна прогноза;
• Липсата на незабавен отговор прави добрата прогноза малко вероятна.

Хлорбутин

Предписва се в доза от 0,1-0,2 mg/kg х дневно). Полуживотът е 1 час; метаболизира се напълно. Хлорбутинът действа по-бавно от циклофосфамида и свързаното с него потискане на костния мозък се развива по-бавно и често е обратимо. Страничните ефекти включват стомашно-чревни нарушения и гонадна недостатъчност. По-рядко срещаните странични ефекти включват белодробна фиброза, гърчове, дерматит и токсично увреждане на черния дроб. Туморите се развиват по-рядко, отколкото при циклофосфамид.

При млади мъже е за предпочитане циклофосфамид (по-малко гонадотоксичен от хлорбутин) в доза <2 mg/(kg x ден); при жени и мъже в напреднала възраст - хлорбутин (яйчниците са по-малко чувствителни към токсичните ефекти на алкилиращите лекарства) в доза 0,15 mg/(kg x ден).

[ 36 ], [ 37 ]

Антиметаболити и лечение на гломерулонефрит

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Азатиоприн

Азатиопринът, аналог на пуриновата база хипоксантин, е производно на 6-меркаптопурин. Метаболитите на азатиоприна инхибират ензимите, необходими за синтеза на ДНК, като по този начин потискат всеки имунен отговор, който изисква клетъчно делене. Азатиопринът се приема в доза от 1-3 mg/mg/kg/ден, като дозата се избира по такъв начин, че да поддържа броя на белите кръвни клетки най-малко 5000 клетки/μl. Основният страничен ефект е потискане на костния мозък, особено невропения с развитието на инфекции. Други усложнения включват анемия, тромбоцитопения, хепатит, дерматит, стоматит, алопеция, стомашно-чревни нарушения и повишен риск от тумори, особено рак на кожата и лимфоми.

Като цяло, в сравнение с циклофосфамид, азатиопринът действа по-слабо върху бъбречното възпаление, но причинява по-малко тежки усложнения. При пациенти с признаци на бъбречна недостатъчност не се препоръчва азатиоприн да се предписва заедно с алопуринол, който блокира неговата инактивация.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Селективни имуносупресори и лечение на гломерулонефрит

Циклоспорин А

Циклоспорин А е цикличен полипептид с гъбичен произход, синтезиран през 1980 г. Той се елиминира от организма чрез черния дроб през жлъчните пътища. Ефектът на циклоспорин А върху имунния отговор се дължи на потискането не само на активността на Т-хелперите в момента на представяне на антигена, но и на производството на интерлевкин-2, пролиферацията на цитотоксични Т-клетки и индиректно (чрез потискане на Т-клетките) на активирането на В-клетките. Циклоспорин А няма ефект върху вече развит антителен отговор.

Най-голям опит с употребата на циклоспорин А е натрупан при бъбречна трансплантация. През последните години той се използва за лечение на стероидно-резистентен нефротичен синдром, като за предотвратяване на нефротоксичност се предписват по-ниски дози, отколкото при бъбречна трансплантация. Според някои данни, за разлика от пациенти с трансплантиран бъбрек, ефективността на циклоспорин А при пациенти с гломерулонефрит не е толкова ясно свързана с концентрацията на лекарството в кръвната плазма.

Циклоспорин А може да бъде алтернативно лечение за пациенти с гломерулонефрит със стероидно-резистентен или стероидно-зависим нефротичен синдром. Това са предимно пациенти с минимални промени (липоидна нефроза) и фокална сегментна гломерулосклероза, в чиято патогенеза играе роля хиперпродукцията на лимфокини, потисната от циклоспорин А.

Честотата на положителните резултати от лечението е около 80% с минимални промени и 50% с ФСГС. В нашите наблюдения лечението на гломерулонефрит с циклоспорин А е съпроводено с ремисия при 20 от 25 пациенти със стероидозависим и стероидорезистентен нефротичен синдром.

Преди лечение е задължителна бъбречна биопсия: интерстициална склероза, тубулна атрофия или съдово увреждане възпрепятстват приложението на циклоспорин А. При пациенти над 60-годишна възраст лекарството увеличава риска от развитие на тумори.

Началната дневна доза циклоспорин А за възрастни е 2,5-5 mg/kg, за деца - 6 mg/kg. В зависимост от морфологията на гломерулонефрита, обикновено се наблюдава намаляване на протеинурията в рамките на 1-3 месеца. Нивото на циклоспорин А в кръвта не винаги корелира с ефективността на лечението, но е полезно за проследяване на точността на приема на лекарството от пациента и откриване на евентуални взаимодействия на циклоспорин А с други лекарства. Задължително е наблюдение на бъбречната функция: повишаване на креатинина с 30% спрямо началното ниво изисква намаляване на дозата циклоспорин А с 30-50%.

Най-сериозните странични ефекти са нефротоксичност, която е дозозависима и обикновено обратима, и развитие на артериална хипертония, която е свързана със спазъм на аферентната гломерулна артериола.

Други странични ефекти включват хипертрихоза и хипертрофия на венците (азитромицин помага при последното; метронидазол също може да помогне).

Нефротоксичността на циклоспорина при продължително приложение често е трудна за клинична оценка. Непрекъснатото приложение на циклоспорин в продължение на 12-38 месеца е съпроводено със значително повишаване на тубулоинтерстициалната фиброза, а тежестта ѝ при повторни биопсии корелира с броя на гломерулите със сегментна склероза при първата биопсия, нивото на креатинина по време на първата биопсия и с доза циклоспорин, надвишаваща 5,5 mg/kg на ден. Развитието на нефротоксичност може да не е клинично забележимо, тъй като няма пряка корелация между тежестта на структурното увреждане и състоянието на бъбречната функция. За предотвратяване на нефротоксичност е необходим адекватен прием на течности и изключване, доколкото е възможно, на други нефротоксични лекарства, особено НСПВС, тъй като при пациенти с хиповолемия, блокирането на производството на простагландини може рязко да влоши бъбречния кръвоток.

След прекратяване на приема на циклоспорин А е възможен рецидив на нефротичен синдром и стероидно зависимият нефротичен синдром може да стане циклоспорин А-зависим. Пациентите с усложнения от стероидната терапия обаче понасят циклоспорин А доста добре.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Такролимус (FK-506) и микофенолат мофетил

В момента се правят опити за използване на нови имуносупресори в нефрологията - такролимус и микофенолат мофетил.

Такролимус (FK-506) е калциневринов инхибитор, подобен по механизъм на действие на циклоспорин А, относително селективно потиска CD4 Т-хелперите; вероятно потиска освобождаването на цитокини малко по-силно; не може да се изключи инхибиторен ефект върху производството на фактор на съдовата пропускливост. В експеримент, въвеждането на FK-506 предотвратява развитието на автоимунен нефрит при плъхове.

Такролимус има същия спектър от многобройни странични ефекти като циклоспорин А: остра и хронична нефротоксичност, невротоксичност, хипертония, хиперлипидемия, повишени нива на калий и пикочна киселина.

Микофенолат мофетил, производно на микофенолната киселина, е инхибитор на инозин монофосфат дехидрогеназата, който изчерпва гуанидиновите нуклеотиди в клетките, селективно инхибира пролиферацията на Т и В лимфоцити, производството на антитела и образуването на цитотоксични Т лимфоцити. Освен това, той инхибира гликозилирането на адхезионни молекули, което може да повлияе на притока на лимфоцити към местата на възпаление при отхвърлени трансплантати. Използва се предимно в трансплантологията. Потиска пролиферацията на мезангиални клетки от плъхове и хора в тъканни култури, без да се развива клетъчна некроза или апоптоза.

Микофенолат мофетил причинява редица сериозни стомашно-чревни странични ефекти: гадене, повръщане, диария, които изискват намаляване на дозата на лекарството или дори прекратяване на лечението на гломерулонефрит. Левкопенията се развива със същата честота, както при предписване на азатиоприн. Рискът от опортюнистични инфекции се увеличава.

Новата форма на лекарството (Mayfortic), която е разтворима само в червата, причинява по-малко стомашно-чревни странични ефекти и отваря пътя за по-широко приложение на това лекарство.

Клиничните наблюдения на гломерулонефрит са все още малко. Така, F. Schweda et al. (1997) постигат ремисия по време на лечение с такролимус на млада жена с минимални промени в гломерулите и НС, резистентна на глюкокортикоиди и циклоспорин А, в продължение на 20 месеца без видими странични ефекти. M. Choi et al. (1997) използват микофенолат мофетил за лечение на 8 пациенти със стероид- или циклоспорин А-зависим нефротичен синдром (с различна морфологична основа) - състоянието се подобрява при 6 пациенти. Най-голям опит е получен в контролирани проучвания при пациенти с дифузен пролиферативен лупусен нефрит, където микофенолат мофетил е използван като супресивна [Chan, 2000] или поддържаща [Contreras, 2004] терапия. Основният извод от тези проучвания е, че микофенолат мофетил е толкова ефективен, колкото циклофосфамидът, за предизвикване на ремисия на нефрита, но увеличава преживяемостта на пациентите поради по-малкия брой септични усложнения.

Комбинирани схеми за лечение на гломерулонефрит

Сред комбинираните схеми на лечение, най-често срещаните са глюкокортикоидите с цитостатици и т.нар. 4-компонентна.

Глюкокортикоидите в комбинация с различни цитостатици могат да се прилагат перорално, както и парентерално. Например, прилага се пулсова терапия с метилпреднизолон, последвана от перорално приложение на преднизолон и цитостатици, пулсова терапия с циклофосфамид и метилпреднизолон. Използват се следните комбинирани режими на пулсова терапия: на първия ден се прилагат интравенозно 800-1200 mg циклофосфамид и 1000 mg метилпреднизолон или преднизолон, на следващите два дни - само метилпреднизолон или преднизолон.

Уникален режим на лечение с редуване на глюкокортикоиди и цитостатици е предложен от S. Ponticelli et al. (1984). През първите 3 дни от първия месец на лечението се прилага интравенозно метилпреднизолон (1000 mg), през следващите 27 дни метилпреднизолон се прилага перорално ежедневно в доза 0,4 mg/kg, т.е. 28 mg за телесно тегло 70 kg; през втория месец на лечението пациентът приема само хлорбутин в много висока доза - 0,2 mg/kg х дневно), т.е. 14 mg за телесно тегло 70 kg. Този 2-месечен цикъл се повтаря 3 пъти; общата продължителност на лечението е 6 месеца.

[ 53 ], [ 54 ]

Шестмесечна терапия с метилпреднизолон и хлорбутин (режим PONTICELLI)

А. Месеци 1-ви, 3-ти, 5-ти

Метилпреднизолон - 1000 mg интравенозно в продължение на 3 дни, последвано от перорално приложение на преднизолон, 0,5 mg/kg/ден) - в продължение на 27 дни.

Б. Месеци 2-ри, 4-ти, 6-ти

Хлорбутин - 0,2 мг/кг/ден) - в продължение на 30 дни

Препоръки:

Интравенозен метилпреднизолон - дозата може да бъде намалена до 500 mg на пулс при пациенти с тегло под 50 kg.

Хлорбутин - дозата трябва да се намали до 0,1 mg/kg/ден), ако нивото на левкоцитите е по-малко от 5000 клетки/mm3 ^и напълно да се прекрати, ако нивото е по-малко от 3000 клетки/ ^mm3.

Възможни модификации

Хлорбутин е показан в доза от 0,1 mg/kg на ден:

• при млади мъже за предотвратяване на азооспермия;
• при пациенти, които са развили левкопения след 1 месец лечение.

През 1968 г. П. Кинкейд-Смит предлага комбиниране на имуносупресори (преднизолон и цитостатици) с антикоагуланти (хепарин, последван от заместването му с варфарин) и антитромбоцитни средства (дипиридамол 400 mg/ден) при лечението на бързо прогресиращ гломерулонефрит. По-късно такава комбинация е наречена 4-компонентна схема. Използват се и подобни схеми, при които вместо циклофосфамид се предписва хлорбутин. Освен това е предложена модифицирана схема: предписват се преднизолон в доза 60 mg/ден, азатиоприн 2 mg/kg х ден, дипиридамол 10 mg/kg х ден, хепарин в доза, причиняваща удвояване на тромбиновото време, в продължение на 8 седмици. След това, в продължение на една година, лечението на гломерулонефрит продължава с азатиоприн и дипиридамол в същите дози, а хепаринът се заменя с фенилин (в доза, която причинява удвояване на протромбиновото време). Препоръчват се подобни схеми без преднизолон.

При някои пациенти с бавно прогресираща бъбречна недостатъчност, агресивното лечение с кортикостероиди и/или цитостатици може да подобри бъбречната функция. Пациентите с бъбречна недостатъчност обаче са по-чувствителни към страничните ефекти на имуносупресорите. Следователно, лечението на гломерулонефрит трябва да се използва само ако има реална възможност за подобрение.