Лечение гломерулонефрита

Лечението на гломерулонефрит си поставя следните задачи:

• да оцени колко голяма е активността и вероятността за прогресиране на нефрита и дали те оправдават риска от прилагане на определени терапевтични ефекти;
• да се постигне обратно развитие на увреждане на бъбреците (в идеалния случай - пълно възстановяване);
• спиране на прогресията на нефрит или поне забавяне на скоростта на увеличаване на бъбречната недостатъчност.

Етиологично лечение на гломерулонефрит

Обратното развитие на бъбречното увреждане може да бъде постигнато главно чрез етиологичен подход към лечението, но това лечение на гломерулонефрит е възможно само при няколко пациенти. Етиологичното лечение е използването на антибиотици в пост-стрептококов нефрит и нефрит, свързан с подостър инфекциозен ендокардит; антивирусни лекарства за свързан с вируса гломерулонефрит; специфично лечение на сифилитичен и малариен, паратуберкулозен нефрит с освобождаване на имунни комплекси и пълно излекуване; отстраняване на тумора при паранеопластичен нефротичен синдром; спиране на приемането на подходящо лекарство, което е причинило лекарствения нефрит; постоянно въздържане от алкохолен нефрит, изключване на алергични фактори при атопичен нефрит.

Обръщане на своевременното отстраняване на етиологичната фактор е много реален, както е видно от нашето наблюдение на пациенти, нефрит, причинени от подостър инфекциозен ендокардит, паранеопластична нефрит paratuberkuloznym IgA-нефрит и др.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Патогенетично лечение на гломерулонефрит

Водят до регресия на гломерулонефрит, спиране или забавяне на неговото развитие може патогенетична лечението на гломерулонефрит, насочени към тези или други патогенеза: имунни процеси, възпаление, интраваскуларна коагулация. До известна степен, антихипертензивната терапия се прилага и за патогенетичната терапия, а в някои случаи и за диуретичната терапия.

Повечето от средствата патогенетична терапия на нефрит ( глюкокортикоиди, цитотоксични средства, включително селективни, хепарин, плазмафереза) има широк спектър от действия, които се намесват в хомеостатични процеси често причиняват тежки усложнения, което позволява да се обади техните методи на "активен" или "агресивни" лечение на нефрит. Назначаване активно лечение е показано на тези етапи на нефрит, когато очевидно ролята на имунните възпалителни процеси или интраваскуларна коагулация в развитието на болестта.

Комплексната оценка на клиничните прояви и морфологичната картина на заболяването е оптимален подход за определяне на степента на активност на процеса и тежестта на нефросклерозата.

Лечението на гломерулонефрит е както следва:

• с гломерулонефрит с висока активност, особено гломерулонефрит с нефротичен синдром, е необходима имуносупресивна терапия. Само при наличие на противопоказания за активна терапия или невъзможност за провеждане по някаква причина се ограничава до симптоматично лечение, както и до назначаването на АСЕ инхибитори и статини;
• с първия възникващ нефротичен синдром, особено без хематурия и хипертония, е показано лечение на гломерулонефрит с глюкокортикоиди. При последващи рецидиви лечението започва с глюкокортикоиди (ако първият епизод на лечение с глюкокортикоиди е ефективен), тогава се предписват цитостатици или циклоспорин;
• с прогресивни форми на нефрит (с бързо покачване на нивото на креатинина), големи дози глюкокортикоиди и цитостатици се прилагат вътре и / или под формата на импулси;
• за латентен нефрит с протеинурия> 1 g / ден АСЕ инхибитори са показани;
• няма уеднаквени тактики за хематурни форми (виж "Лечение на IgA нефропатия").

Понастоящем се използват следните групи лекарства за лечение на нефрит: глюкокортикоиди, цитотоксични лекарства, ACE инхибитори, антикоагуланти, антиагреганти, лекарства, понижаващи липидите; в някои ситуации, методът на "механична" имуносупресия - плазмафереза - е от голямо значение.

Глюкокортикоиды и лечение гломерулонефрита

Глюкокортикоидите в продължение на няколко десетилетия остават едно от основните средства за патогенетична терапия на нефрита.

Механизми на действие

Глюкокортикоидите притежават двете противовъзпалителни и имуносупресивни ефекти, намеса от една страна, на функцията на възпалителни клетки и образуването на хуморални възпалителни фактори, и от друга - в имунния отговор, с повече в клетката в сравнение с антитялото.

Основните механизми на действие на глюкокортикоидите, водещи до потискане на възпалителния отговор и имунния отговор, са:

• преразпределение на възпалителни клетки и имунната система от кръвообращението към други органи на имунната система, което намалява тяхното навлизане в възпалителния фокус и по този начин инхибира развитието на възпалителната реакция;
• инхибиране на производството на много медиатори, участващи в устойчивостта и имунна реакция и възпаление (цитокини, метаболити на арахидоновата киселина, активните кислородни радикали, протеолитични ензими и т.н.), както и намалена чувствителност към тези медиатори на възпалителни и имунни клетки (инхибиране на синтеза на мембранни рецептори за цитокини, увеличаване на производството на рецепторни антагонисти и т.н.).

Влияние върху възпалителната реакция

Глюкокортикоидите се намесват във всички етапи на възпалителния отговор. Степента на противовъзпалителна активност на глюкокортикоидите е свързана с тяхната концентрация в местата на възпаление и следователно зависи от дозата и начина на приложение.

Глюкокортикоидите наруши адхезията на човешки неутрофили към ендотела на капилярите, инхибиране на притока на макрофаги, засягат тяхната функция освобождаване блок на цитокини (IL-1, IL-6, TNF-алфа, и др.) И инхибират производството на макрофаги определен протеолитични ензими (колагеназа, еластаза, активатор на плазминоген); докато глюкокортикоиди инхибират антитуморна и антимикробната активност на макрофагите.

Освен това, когато се прилагат интравенозно при високи дози, глюкокортикоидите променят химичната структура на основната мембрана на гломерулите с последващо намаляване на протеинурията.

Ефект върху имунния отговор

При хората, глюкокортикоиди предизвикват преходно лимфопения, инхибират макрофаги антиген представяне на Т клетки, активирането на Т-лимфоцити (чрез намаляване на производството на IL-2) - помощник, супресорната и цитотоксични подгрупи.

За разлика от Т-клетките, В-клетките са по-малко чувствителни към глюкокортикоидите. Ефектът на глюкокортикоидите върху производството на антитела зависи от дозата: ниска не го повлиява, докато високите могат да намалят нивото на имуноглобулините (чрез потискане на активността на Т-помощниците).

Когато се прилагат интравенозно във високи дози, глюкокортикоидите оказват по-изразен ефект върху Т-клетките: потискат производството на редица цитокини, които увеличават пропускливостта на основната мембрана на гломерулите; намаляване на съдовата пропускливост, причинена от имунните комплекси.

В клинични позиции е важно да се има предвид следното: за потискане миграцията на левкоцити в местата на възпаление и клетъчни имунни отговори изисква по-ниски дози от глюкокортикоиди, и за потискане на функционалната активност на левкоцити и хуморален имунитет - високи дози глюкокортикоиди.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Показания за определяне на глюкокортикоиди при нефрит

Честите индикации за определяне на глюкокортикоиди при нефрит са:

• забележима бъбречна активност;
• наличие на нефротичен синдром без тежка хипертония и хематурия (морфологично - минимални гломерулни промени, мезангипролиферативен и мембранозен нефрит).

Лечение на по-малко обещаващ фокалната сегментна гломерулосклероза, гломерулонефрит мезангиокапилярен и дифузно гломерулосклероза от изхода на всяко изпълнение гломерулонефрит.

Специфични индикации за отделни клинико-морфологични варианти на гломерулонефрит ще бъдат разгледани по-долу.

Методи (схеми) на глюкокортикоидна терапия при нефрит

Различни методи (режими) за прилагане на глюкокортикоиди в гломерулонефрит. За постигане на ефективни концентрации на глюкокортикоидите в областта на имунната възпаление и оток в бъбречната тъкан където кръвен поток се намалява значително, ефективно 2 режим на приложение на глюкокортикоиди - дълго дневно приложение на високо и умерено високи дози глюкокортикоиди (преднизолон) навътре и интравенозни свръхвисоки дози (наречени импулси) глюкокортикоиди (метилпреднизолон или преднизолон).

Дневен прием на високи дози преднизолон

В зависимост от тежестта на гломерулонефрит преднизолон във високи дози [1-2 мг / kghsut) в продължение на 1-2 месеца] може да се получи вътрешно 2-3 часова (основната част в сутрешните часове), или веднъж сутрин. В първия случай, при частично приложение на преднизолон, се постига по-добър контрол върху бъбречното възпаление, но по-скоро се появяват по-бързи странични ефекти и по-изразени. Ето защо някои автори препоръчват при първата възможност (клинични признаци на подобрение) да се прехвърли пациентът от частична до еднократно допускане. След това, когато се постигне положителен ефект, дневната доза бавно се редуцира до най-ниското възможно ниво на подкрепа.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Вземане на високи дози преднизолон през ден

Когато приемате глюкокортикоиди в един ден е много по-малко, отколкото при дневен прием, функцията на хипоталамо-хипофизната-надбъбречната система се потиска. В този случай дозата на преднизолон, която пациентът приема ежедневно всяка сутрин, е еквивалентна на двойна дневна доза дневна доза. Този метод се използва най-често в педиатричната практика, по-рядко при възрастни. Ефикасността е близка до конвенционалната схема, но страничните ефекти са по-редки, децата нямат забавяне на растежа. Такъв променлив режим е специално показан за поддържаща терапия.

Пулсова терапия с метилпреднизолон

За да се постигне бързо много високи концентрации на глюкокортикоиди в кръвната плазма на импулс интравенозно метилпреднизолон продължение на много години се използват за лечение на бъбречни кризи отхвърляне на алографт. Броят на усложненията, по правило, е малък. Подобен подход е използван за лечение на бързо прогресираща сърповиден гломерулонефрит и други тежки форми на гломерулонефрит, и без течаща образуване semilunar (например, дифузен пролиферативен гломерулонефрит при пациенти със системна лупус еритематоза). Процедурата се състои от интравенозно вливане в продължение на 20-40 минути 0.5-1.5 г метилпреднизолон (или преднизолон, е малко по-малко ефективни в тази ситуация), който се повтаря още 2 пъти през следващите дни за обща доза от 3-4 грама на лекарството , С почти 30-годишен опит в прилагането на такъв начин на приложение на глюкокортикоиди (1977) ние вярваме, че това е сравнително безопасен начин за бързо постигане на контрол на тежко възпаление на гломерулите. Методът е противопоказан при пациенти с тежка хипертония, както и с миокардит или тежка кардиомиопатия.

Подпомагаща терапия

След курса на лечение с висока доза (обикновено в рамките на 2 месеца) намали дозата (обикновено по време на същия период и в системни заболявания по-бавно) за подпомагане (10-20 мг / ден). Синхронизационната поддържаща терапия определят емпирично, обикновено 2 месеца, понякога (особено в гломерулонефрит свързано със системни заболявания) изисква дългосрочна поддържаща терапия, дори в продължение на няколко години, докато приема на лекарството през ден причинява по-малко странични ефекти, отколкото дневно лечение с глюкокортикоиди, в включително когато дозата на глюкокортикоидите за редуващо се лечение е 2-3 пъти по-висока, отколкото при дневния прием. В тази връзка, се счита за най-добрата тактика поддържаща терапия с глюкокортикоиди, за да се намали дневната доза на възможно най-ниското ниво и след това преминаване към режим на променлив, като се използва 2 пъти дневно на рецепция.

Ако потискането на активността на гломерулонефрит или поддържане на нормална бъбречна функция изисква неприемливо високи дози глюкокортикоиди, ако са налице следните странични ефекти от лечение с глюкокортикоиди, е препоръчително предписания цитостатичен ефект. Това позволява използването на по-малки дози глюкокортикоиди и по този начин се намалява рискът от странични ефекти.

Странични ефекти на глюкокортикоидите

Странични ефекти на глюкокортикоидите могат да възникнат бързо (еуфория, депресия, безсъние, повишен апетит, кортикостероид психоза, задържане на течности, намален глюкозен толеранс), и известно време след началото на лечението (затлъстяване, миопатия, стрии, кожна атрофия, хирзутизъм, катаракта, забавяне на растежа , стероиден диабет, остеопороза, аваскуларна некроза и костни фрактури, акне и опортюнистични инфекции). Първо изчезват след спиране на лечение с глюкокортикоиди, а вторият може да се съхранява дълго време.

Внезапното елиминиране на глюкокортикоидите след дългото им приемане води до животозастрашаваща надбъбречна криза. Симптомите на предстоящата надбъбречна криза включват неразположение, треска, мускули и главоболие, потене и хипотония с топли крайници поради дилатация на периферните съдове.

Цитостатични (цитотоксични) лекарства и лечение на гломерулонефрит

[22], [23], [24], [25]

Алкилиращи агенти (циклофосфамид и хлоробутин)

Циклофосфамид (CFA) и хлорбутин са алкилиращи съединения, които се абсорбират в червата при поглъщане и след това се превръщат в активни метаболити в черния дроб. Основният механизъм на действие на тези метаболити е кръстосано свързване на нуклеинови киселини, което нарушава процеса на информационна транскрипция, необходима за протеиновия синтез и, съответно, клетъчното делене.

[26], [27]

Циклофосфамид

Времето на полуелиминиране на циклофосфамид е 6 часа и се удължава при едновременно приемане на алопуринол. В много високи дози циклофосфамид инхибира разделянето на всички клетки в тялото и клинично най-важните последици от потискането на костния мозък. Когато се приема орално в дози, които намаляват нивото на белите кръвни клетки до 3000 клетки. / Мл (брой клетки 1500 неутрофили. / L), имунен отговор към нови антигени (медиирана от двете Т и В клетки) инхибира. Тези дози циклофосфамид по-малко въздействие върху възпаление, могат да инхибират пролиферацията на фибробласти и по този начин развитието на фиброза, но основната му ефект - потискане на имунната система.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Приемане на циклофосфамид вътре

Циклофосфамид се приема перорално обикновено в доза от 2-2,5 mg / (килограм). В тежко бъбречно заболяване (гломерулонефрит, бързо прогресиращ тип) в системен васкулит може да започне с доза от 3.5-4 мг / kghsut). Очаква се спад в броя на левкоцитите в периферната кръв на приблизително 3500 клетки. / Ul (но не по-малко от 3000 клетки. / L), съдържанието на неутрофилите е 1000-1500 Cl. / Мл. Броят на белите кръвни клетки намалява в рамките на няколко дни или седмици. През този период е много важно да се предизвика потискане на имунната система най-малко през ден, за да проверите броя на левкоцитите в периферната кръв, така че, когато се намали броят на броя на под нивото на допустимата доза може да бъде намалена или отменена.

След стабилизирането на нивото на левкоцитите, тяхното съдържание трябва да се проследява най-малко веднъж на всеки 2 седмици. С течение на времето трябва да се намали дозата на циклофосфамид, необходима за поддържане на левкоцитите на правилното ниво. Ако едновременно с преднизолон на циклофосфамид (който предпазва костния мозък на потискане), след намаляване на дозата на преднизон трябва да се намали и дозата на циклофосфамид.

Странични ефекти на лечението с циклофосфамид

Странични ефекти при лечението на циклофосфамид може да бъде краткосрочно, изчезват след спиране на лечението (гадене, повръщане, диария, алопеция и инфекция се развива в периода на левкопения) и дългосрочни (недостатъчност на половите жлези с вероятността от последващо безплодие, това, което е необходимо да се предупреждават пациентите, хеморагичен цистит, тератогенни ефект, тумори и хронични инфекции). Когато кумулативна доза от 200 мг / кг тежък вероятността от странични ефекти, е ниска, но се увеличава значително по-висока кумулативна доза от 700 мг / кг. В тази връзка, при разглеждането на въпроса на продължително лечение с циклофосфамид пациенти (особено младите мъже) трябва да ги информира за възможните усложнения. При много високи дози могат да развиват синдром на неподходяща секреция на ADH.

Интравенозно импулсно лечение на циклофосфамид

Изследователският екип от нефрология, водена от J. Balow и А. Steinberg (Националните институти по здравеопазване, САЩ), в началото на 80-те предложени за лечение на пациенти с лупус гломерулонефрит "пулс терапия" циклофосфамид, който се смята в момента, и е много ефективно в същото време има по-малко странични ефекти от конвенционалното поглъщане на циклофосфамид. Ние използвахме доза от 0.5-2.0 г / m ² телесна повърхност, предизвиква намаляване на белите кръвни клетки брой максимум 2000- 3000 клетки. / L, която се проявява между дни 8-12 м, след което левкоцитите се връщат към нормалното за 3 минути седмица. Брошури се използват на всеки 3 месеца, продължителността на лечението е 2 години или повече. Честотата на усложнения от пикочния мехур в този режим (1 импулс на 3 месеца) са значително намалени. Това вероятно се дължи на факта, че продължителността на контакт на токсични метаболити на циклофосфамид със стената на пикочния мехур се намалява до около 36 часа всеки 3 месеца, а общата доза над 3 месеца също намалява. Инфекции и с двете тежки и по-малко сериозно (например, херпес зостер), продължават да се случи, особено по време на максималния спад в броя на левкоцитите. Аменорея остава сериозен проблем, въпреки че честотата намалява леко (45% вместо 71%, което се наблюдава при продължително перорална терапия).

През следващите години, това и още в рамките на няколко центрове бяха предложени нови начини на използване на циклофосфамид, по-специално увеличаване на честотата на пулса до 1 пъти месечно в началната фаза на терапията при лечението на лупус, както и хронична идиопатична гломерулонефрит. Ефективността на лечението може да се прецени не по-рано от 6 месеца. Ако има признаци на подобрение, продължете лечението с гломерулонефрит за още 3 месеца; в бъдеще - ако е необходимо да продължите лечението, прекъсванията между импулсите трябва да се увеличат до 2-3 месеца. Рискът от развитие на нежелани реакции зависи от общата доза на лекарството.

При импулсно лечение с циклофосфамид трябва да бъдат изпълнени следните условия:

• за предотвратяване на тежка потискане на костния мозък доза на лекарството трябва да съответства на нивото на GFR, като циклофосфамид метаболити отделя чрез бъбреците (препарат се прилага интравенозно в 150-200 мл изотоничен разтвор на натриев хлорид в продължение на 30-60 минути):
  • при нормално CF - 15 мг / кг телесно тегло на пациента (или около 0.6-0.75 г / m ² телесна повърхност);
  • KF поне 30 мл / мин - 10 мг / кг (или около 0.5 г / м ² ).
• строг контрол брой бели кръвни клетки в 10-ия и 14-ия ден след импулс терапия: Падащи бели кръвни клетки, броене - 4000 клетки / мм - увеличаване на следващата доза <2000 клетки / mm намали следващата доза от 25%, с нива на левкоцитите.>. Циклофосфамид с 25% (до 1 g / m ² );
• за предотвратяване на гадене и повръщане препоръчваме серотонин рецепторни антагонисти: Reglan 10 мг 3 пъти на ден, 4-8 мг ондансетрон навътре 3-4 пъти на всеки 4 ч (алтернативно - или navoban Latran); може да се комбинира с единична доза от 10 mg дексаметазон вътре;
• за предотвратяване на токсичен ефект на метаболити на циклофосфамид върху лигавицата на пикочния мехур: честота на уриниране стимулация (висока консумация в течността) и получаване на Mesna свързване на пикочния мехур токсични метаболити (4 пъти на всеки 3 часа, общата доза отговаря на 80% от дозата на циклофосфамид).

Използването на математически моделиране идентифицира прогностични признаци, което позволява на пациента да поеме предварително чувствителността към ултра-високи дози на лечение с циклофосфамид, като по този начин се избегне необосновано дестинация имуносупресори. Резултатите от анализа, извършен при 44 пациенти с гломерулонефрит, показват, че:

• лечението на гломерулонефрит с ултра високи дози циклофосфамид задоволително удовлетворява мнозинството (89%) от пациентите с хроничен гломерулонефрит;
• в края на лечението положителен ефект се наблюдава при почти 50% от пациентите, които преди това са били резистентни на перорална имуносупресивна терапия;
• добра дългосрочна резултат може да се очаква при пациенти с нормално ниво на креатинина и продължителността на заболяването е не повече от 2 години. Прогноза точност (особено ограничение повишено ниво на креатинин и повече от 2 години на заболяване) се увеличава по време на бъбречна биопсия: по-висока ефективност може да се приема с MN и MPGN UH, нисш - с фокална сегментна гломерулосклероза, и склерозиращ гломерулонефрит изпълнение. Въпреки решаващо процес имунологична активност етап: когато всички морфологичен горе изпълнения оцеляване при висока морфологичен индекс активност;
• за да се постигне ефект (при пациенти, потенциално чувствителни към циклофосфамид), е необходимо дългосрочно лечение с гломерулонефрит (най-малко 6,0 g циклофосфамид в продължение на 6 месеца или повече). Неадекватното лечение рязко влошава прогнозата, особено при повишено ниво на креатинин;
• положителна реакция на пациента до края на курса на лечение (пълна или частична ремисия) - показател за добра прогноза на дълги разстояния;
• липсата на незабавен отговор прави една добра прогноза малко вероятна.

Hlorbutin

Задайте доза от 0.1-0.2 mg / kg). Полуживотът е 1 час; тя се метаболизира напълно. Хлорбутина действа по-бавно от циклофосфамид, а свързаното с него потискане на костния мозък се развива по-бързо и по-често е обратимо. Страничните ефекти включват стомашно-чревни нарушения и недостатъчност на гонадата. По-редките нежелани реакции са белодробна фиброза, конвулсивни припадъци, дерматит и токсично чернодробно увреждане. Туморите се развиват по-рядко, отколкото при лечение с циклофосфамид.

При младите мъже се предпочита циклофосфамид (по-малко гонадотоксичен от хлорбутина) при доза <2 mg / (килограм); при жени и възрастни мъже - хлорбутин (яйчниците са по-малко чувствителни към токсичния ефект на алкилиращите лекарства) при доза от 0,15 mg / (килограм).

[36], [37]

Антиметаболити и лечение на гломерулонефрит

[38], [39], [40]

Азатиоприн

Азатиоприн, аналог на пуриновата база на хипоксантин, е производно на 6-меркаптопурин. Метаболитите на азатиоприн инхибират ензимите, необходими за ДНК синтеза, така че потискат всеки имунен отговор, който изисква клетъчно делене. Азатиоприн вземе доза от 1-3 мг / кг / kghsut), когато дозата се регулира така, че да се запази броят на левкоцитите в кръвта е не по-малко от 5000 клетки. / Мл. Основният страничен ефект е потискането на костния мозък, особено невропатията с развитието на инфекции. Други усложнения включват анемия, тромбоцитопения, хепатит, дерматит, стоматит, алопеция, стомашно-чревни разстройства и повишен риск от развитие на тумори, особено рак на кожата и лимфом.

Като цяло, в сравнение с циклофосфамид, азатиопринът действа по-слабо активно върху бъбречното възпаление, но причинява по-малко сериозни усложнения. При пациенти с признаци на бъбречна недостатъчност не се препоръчва азатиоприн да се прилага заедно с алопуринол, което блокира неговото инактивиране.

[41], [42], [43], [44],

Селективни имуносупресори и лечение на гломерулонефрит

Циклоспорин А

Циклоспорин А - цикличен полипептид гъбичен произход - е синтезиран през 1980 г. Тъй като тялото се отделя от черния дроб чрез жлъчните пътища. Ефект на циклоспорин А на имунния отговор не само поради активността на потискане на Т-хелперни клетки по време на представяне на антиген, но производството на IL-2, пролиферация на цитотоксични Т-клетки, а също и индиректно (чрез инхибиране на Т-клетка) активиране на В клетките. От вече развития антитяло отговор, циклоспорин А няма ефект.

Най-голямото преживяване с циклоспорин А се натрупва при бъбречна трансплантация. През последните години тя се използва за лечение на нефротичен синдром, устойчив на стероиди, с по-ниски дози, предписани за предотвратяване на нефротоксични ефекти, отколкото при бъбречна трансплантация. Според някои данни, за разлика от пациентите с трансплантиран бъбрек, ефективността на циклоспорин А при пациенти с гломерулонефрит не е толкова ясно свързана с концентрацията на лекарството в кръвната плазма.

Циклоспорин А може да бъде алтернативно лечение за пациенти с гломерулонефрит със стероид-резистентен или стероидно-зависим нефротичен синдром. Главно, е пациентите с минимални промени (Lipoid нефроза) и фокална сегментна гломерулосклероза в патогенезата на които играе роля свръхпроизводство лимфокини потиснати с циклоспорин А.

Честотата на положителните резултати от лечението е при минимални промени от около 80%, при FSGS - 50%. В нашите наблюдения лечението с гломерулонефрит с циклоспорин А е придружено от ремисия при 20 от 25 пациенти със стероид-зависим и стероид-резистентен нефротичен синдром.

Преди лечение, задължително провежда бъбрек биопсия : интерстициален склероза, атрофия тръбна и съдови лезии възпрепятстват назначаването на циклоспорин А. При пациенти, по-възрастни от 60 години, лекарството увеличава риска от развитие на тумори.

Началната доза циклоспорин А на ден за възрастни е 2,5-5 mg / kg, при деца - 6 mg / kg. В зависимост от морфологията на гломерулонефрита обикновено се наблюдава намаляване на протеинурията в рамките на 1-3 месеца. Нивото на циклоспорин А в кръвта не винаги корелира с ефективността на лечението, но е полезно за проследяване на яснотата на приемане на лекарството на пациенти и откриване на възможното взаимодействие на циклоспорин А с други лекарства. Задължителен контрол на бъбречната функция: повишаване на нивото на креатинина с 30% спрямо първоначалното изисква намаляване на дозата на циклоспорин А с 30-50%.

Най-сериозните странични ефекти са нефротоксичността, която зависи от дозата и обикновено е обратима, и развитието на хипертония, което се свързва с спазъм на аферентни гломерулни артерии.

Други нежелани реакции са хипертрихоза, хипертрофия на венците (с азитромицин и евентуално метронидазол).

Циклоспорин нефротоксичност при хронично приложение на клинично че често е трудно да се прецени. Непрекъснато получаващия циклоспорин за 12-38 месеца придружено от значително увеличение на тубуло-интерстициална фиброза, с теглото си при повторни биопсии корелира с гломерулна склероза сумата сегменти в първата биопсия, нивата на креатинин в първи път на биопсия, и доза циклоспорин над 5 , 5 mg / kg на ден. Нефротоксичност може да е клинично незначително, тъй като пряка корелация между тежестта на структурното увреждане и състоянието на бъбречната функция не. За да се предотврати нефротоксичност необходимо адекватен прием на течности и изключване, доколкото е възможно, други нефротоксични лекарства, особено НСПВС, както при пациенти с хиповолемия на простагландин блокада може значително да наруши бъбречния кръвоток.

След отстраняването на циклоспорин А, релапс на нефротичния синдром и стероид-зависимия не-ритмичен синдром може да стане зависим от циклоспорин А. Въпреки това, пациентите с усложнения на стероидната терапия търпят сравнително добре циклоспорин А.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Такролимус (FK-506) и мофетила микофенолат

Понастоящем се правят опити да се прилагат нови имуносупресори в нефрологията - такролимус и микофенолат мофетил.

Такролимус (FK-506) - инхибитор на калциневрин, чрез механизма на действие е близо до циклоспорин А, сравнително селективно потиска CD4 Т-помощниците; евентуално до известна степен потиска освобождаването на цитокини; възможно е инхибиторният ефект върху производството на фактора на съдовата пропускливост да не се изключва. В експеримента въвеждането на FK-506 предотврати развитието на автоимунен нефрит при плъхове.

Такролимус има същия спектър като многобройните странични ефекти, които циклоспорин А: остри и хронични нефротоксичността, невротоксичност, хипертония, хиперлипидемия, повишено ниво на калий, и пикочна киселина.

Микофенолат мофетил, производно микофенолова киселина - инхибитор на инозин монофосфат дехидрогеназа, изчерпва гуанидинови нуклеотиди в клетки, селективно инхибира пролиферацията на Т- и В-лимфоцити, производство и образуването на цитотоксични Т-лимфоцити антитяло. Освен това, гликозилиране инхибира адхезионни молекули, които могат да повлияят на притока на лимфоцити в възпалителни лезии в трансплантации се отхвърлят. Прилага се главно в трансплантологията. Инхибира пролиферацията в тъканна култура, мезангиални клетки на плъх и човешки развитие без клетъчна некроза или апоптоза.

Микофенолат мофетил е редица сериозни странични ефекти от стомашно-чревния тракт: гадене, повръщане, диария, - поради което е необходимо да се намали дозата или затвори лечението на гломерулонефрит. Левкопенията се развива със същата честота, както при назначаването на азатиоприн. Рискът от развитие на опортюнистични инфекции нараства.

Новата форма на лекарството (myfortic), разтворима само в червата, причинява по-малко странични ефекти от страна на стомашно-чревния тракт и отваря пътя за по-широко използване на това лекарство.

Клиничните наблюдения с гломерулонефрит са все още малко. По този начин, F. Schweda et al. (1997) постига ремисия с лечение с такролимус на млада жена с минимални промени на гломерули и NS устойчиви на глюкокортикоиди и циклоспорин А в продължение на 20 месеца без видими странични ефекти. М. Choi et al. (1997) се използва за микофенолат мофетил терапия при 8 пациенти с стероид или циклоспорин А-зависима нефротичен синдром (с различни морфологични основа) - състояние, подобрено в 6 пациенти. Най-голям опит, получен в контролирани проучвания при пациенти с дифузен пролиферативен лупусен нефрит, който се използва като преобладаващото mofetilamikofenolat [Chan, 2000] или поддържането [Contreras 2004] терапия. Основният извод от тези проучвания: Микофенолат мофетил е толкова ефективен, колкото циклофосфамид, причинявайки нефрит ремисия, но увеличава оцеляването на пациентите поради малко септични усложнения.

Комбинирано лечение на гломерулонефрит

Сред комбинираните режими на лечение, най-често използваните схеми на лечение са глюкокортикоидите с цитостатични лекарства и така наречения 4-компонентен режим.

Глюкокортикоидите в комбинация с различни цитостатици могат да се прилагат орално, както и парентерално. Например, импулсна терапия с метилпреднизолон, последвана от перорален прием на преднизолон и цитостатици, импулсна терапия с циклофосфамид и метилпреднизолон. Прилагане да бъде комбинирана терапия импулс схема: в 1-ви ден от интравенозно циклофосфамид 800-1200 мг и 1000 мг метилпреднизолон или преднизолон в следващите два дни - само метилпреднизолон или преднизолон.

Особена схема на приемане с редуване на глюкокортикоиди и цитостатици беше предложена от S. Ponticelli et al. (1984). През първите 3 дни 1 месец лечение интравенозно метилпреднизолон (1000 мг) в следващата 27 дни метилпреднизолон дневна орална доза от 0.4 мг / кг, т.е. 28 mg с телесно тегло 70 kg; През втория месец от лечението пациентът приема хлорбутин само при много висока доза от 0,2 mg / kghs. 14 mg с телесно тегло 70 kg. Този двумесечен цикъл се повтаря 3 пъти; общата продължителност на лечението е 6 месеца.

[53], [54]

Шестмесечно лечение с метилпреднизолон и хлоробутин ("Scheme PONTICELLI")

А. Месец 1-ва, 3-та, 5-та

Метилпреднизолон - 1000 mg интравенозно за 3 дни с последващ прием на преднизолон през устата, 0,5 mg / kghs) - в продължение на 27 дни.

Б. Месеци 2-ри, 4-ти, 6-ти

Хлорбутин - 0,2 mg Dkgsut) - в рамките на 30 дни

Препоръки:

Интравенозен метилпреднизолон - дозата може да бъде намалена до 500 mg на импулс при пациенти с телесно тегло по-малко от 50 kg.

Хлорбутин - дозата трябва да се намали до 0,1 mg / kghs), като нивото на белите кръвни клетки е по-малко от 5000 клетки / mm ³ и напълно елиминирано при ниво по-малко от 3000 клетки / mm ³.

Възможни промени

Хлорбутинът е показан в доза от 0,1 mg / kg на ден:

• при млади мъже да се предотврати азооспермия;
• при пациенти, които след 1 месец лечение са развили левкопения.

В 1968 гр. P.Kincaid-Смит предлага да се комбинират лечението на бързо прогресиращ гломерулонефрит имуносупресори (преднизон и цитотоксични средства) с антикоагуланти (хепарин, последвано от неговата замяна варфарин) и антитромбоцитни (дипиридамол 400 мг / ден). По-късно тази комбинация се наричаше 4-компонентна схема. Прилагат и други схеми, където вместо циклофосфамид прилагат hlorbutin. Освен това, е осигурен модифицирана схема за 8 седмици преднизолон 60 мг / ден, азатиоприн 2 мг / kghsut) дипиридамол 10 мг / kghsut), хепарин - при доза, която предизвиква удвояване време тромбин. След това, по време на годината продължи лечението с азатиоприн гломерулонефрит и дипиридамол в същите дози, както заменя хепарин fenilinom (в доза, която предизвиква удвояване на протромбиновото време). Сходни схеми се препоръчват без преднизолон.

При някои пациенти с бавно прогресираща бъбречна недостатъчност агресивното лечение с кортикостероиди и / или цитостатици може да подобри бъбречната функция. В същото време пациентите с бъбречна недостатъчност са по-чувствителни към страничния ефект на имуносупресорите. В тази връзка лечението на гломерулонефрит трябва да се използва само с реалистични шансове за подобрение.