Интерстициален цистит

Интерстициалният цистит е клиничен синдром, чиито основни симптоми се считат за хронична тазова болка, често болезнено уриниране, императивни позиви и никтурия (при наличие на стерилна урина). При повечето пациенти, при липса на язва на Хънер, която е характерна за това заболяване, това е диагноза на изключване.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Епидемиология

Предвид сложността и неяснотата на диагностичните критерии, епидемиологичните проучвания са изключително трудни. Според Орависто, във Финландия през 1975 г. честотата на интерстициален цистит при жените е била 18,1 случая на 100 000; комбинираната честота при мъжете и жените е била 10,6 на 100 000. Тежък интерстициален цистит е диагностициран при 10% от пациентите. През 1989 г. популационно проучване в Съединените щати установява 43 500 пациенти с потвърдена диагноза интерстициален цистит. Малко по-късно, през 1990 г., Хелд диагностицира 36,6 случая на заболяването на 100 000. През 1995 г. в Холандия са открити от 8 до 16 случая на интерстициален цистит на 100 000 население. Няма обаче данни за разпространението му в нашата страна.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Причини интерстициален цистит

Рисковите фактори за развитието на интерстициален цистит включват хирургични интервенции в гинекологията, акушерството, спастичен колит, синдром на раздразнените черва, ревматоиден артрит, бронхиална астма, алергични реакции към лекарства, автоимунни и някои други заболявания.

По този начин, въпреки разнообразието от теории за развитието на интерстициален цистит (нарушена пропускливост на уротелните клетки, автоимунни механизми, генетична предразположеност, неврогенни и хормонални фактори или излагане на токсични агенти), неговата етиология и патогенеза са неизвестни. В тази връзка лечението на тази категория пациенти е сложна задача и от многото лекарства, използвани за лечение на заболяването, нито едно не е 100% ефективно.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Симптоми интерстициален цистит

Основните симптоми на интерстициален цистит са болка в тазовата област и често уриниране (до сто пъти на ден без инконтиненция) и персистират през нощта, което води до социална дезадаптация на пациентите: 60% от пациентите избягват сексуални отношения; броят на самоубийствата сред пациентите е два пъти по-висок, отколкото в популацията.

Интерстициалният цистит е една от причините за хронична тазова болка при жените и хроничен абактериален простатит или простатодиния при мъжете.

Приета е многофакторна теория за промените в стената на пикочния мехур при пациенти с интерстициален цистит, която включва промени в повърхността на уротелиума и извънклетъчната матрица, повишена пропускливост на уротелиума, влияние на мастоцитите и промени в аферентната инервация на стената на пикочния мехур (невроимунен механизъм).

Форми

Язвите са фисури, често покрити с фибрин, проникващи в lamina propria, но не по-дълбоко от мускулния слой. Около язвата се образува възпалителен инфилтрат, състоящ се от лимфоцити и плазмени клетки. Улцерозните лезии на пикочния мехур при интерстициален цистит трябва да се диференцират от лъчеви увреждания, туберкулоза и тумори на пикочния мехур и тазовите органи.

Само наличието на язва на Хънър на пикочния мехур се счита за индикация за ендоскопско лечение (TUR, коагулация, трансуретрална лазерна резекция).

При намаляване на капацитета на пикочния мехур, съпроводено с нарушения в уродинамиката на горните пикочни пътища, се извършват различни видове аугментационни чревни пластики или цистектомия със заместителна пластика на пикочния мехур.

Резултатите от многоцентрови проучвания доказват, че монотерапията не може да се използва при лечението на интерстициален цистит (синдром на болезнения пикочен мехур). Само комплексна терапия, основана на индивидуалните характеристики на пациента, използването на лекарства с доказана ефективност, засягащи известните звена на патогенезата на заболяването, може да бъде успешна. По този начин, въпреки разнообразието от лекарства, използвани за лечение на интерстициален цистит, нито едно от тях не може да се счита за напълно ефективно.

Необходими са многоцентрови рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, за да се реши дали един или друг метод на лечение е подходящ. И както Ханаш и Пул казват за интерстициалния цистит още през 1969 г.: „... причината е неизвестна, диагнозата е трудна, а лечението е палиативно, ефектът е краткотраен.“

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Диагностика интерстициален цистит

Основните етапи на диагностиката на интерстициален цистит: анализ на оплакванията на пациентите (включително различни видове въпросници - скала за болка в таза и спешност/честота на симптомите на пациента), данни от прегледа, цистоскопия (наличие на язва на Хънер, гломерулации) и UDI; калиев тест, изключване на други заболявания на долните пикочни пътища, протичащи с подобна клинична картина.

Критерии на NIH/NIDDK за диагностициране на интерстициален цистит

Критерии за изключване	Положителни фактори	Критерии за включване
Възраст под 18 години; Тумор на пикочния мехур; Камъни в уретера, пикочния мехур; Туберкулозен цистит; Бактериален цистит; Пострадиационен цистит, Вагинит; Генитални тумори; Генитален херпес; Дивертикул на уретрата; Честота на уриниране по-малко от 5 пъти на час; Ноктурия по-малко от 2 пъти; Продължителността на заболяването е по-малка от 12 месеца	Болка в пикочния мехур, когато е пълен, която отшумява по време на уриниране. Постоянна болка в областта на таза, над пубиса, в перинеума, вагината, уретрата. Цистометричният капацитет на пикочния мехур е по-малък от 350 мл, няма нестабилност на детрузора. Гломерулации при цистоскопия	Наличие на язва на Хънър в пикочния мехур

Според цистоскопската картина се разграничават две форми на интерстициален цистит: улцерозен (развитие на язва на Хънър), наблюдаван в 6-20% от случаите, неулцерозен, който се открива много по-често.

Както е посочено по-горе, една от теориите за развитие на интерстициален цистит се счита за увреждане на гликозаминогликановия слой. Калиевият тест, използван при диагностицирането на това заболяване, показва наличието на повишена пропускливост на уротелиума за калий, което от своя страна води до появата на силна болка в пикочния мехур при неговото въвеждане. Трябва да се отбележи, че този тест има ниска специфичност и отрицателният резултат не изключва наличието на интерстициален цистит при пациента.

Методология за провеждане на калиевия тест

• Разтвор 1: 40 мл стерилна вода. В рамките на 5 минути пациентът оценява болката и наличието на императивен позив за уриниране, използвайки 5-точкова система.
• Разтвор 2: 40 ml 10% калиев хлорид в 100 ml стерилна вода. В рамките на 5 минути пациентът оценява болката и наличието на императивен позив за уриниране, използвайки 5-точкова система.

Корелация между положителен калиев тест и резултата по PUF скалата по време на калиевия тест

Резултати по PUF скалата	Положителен резултат от теста, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

Поради периодичното и прогресивно увеличаване на признаците на заболяването, както и неспецифичността на симптомите, които могат да бъдат причинени от други гинекологични и урологични заболявания, диагностицирането на интерстициален цистит е доста трудно.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Лечение интерстициален цистит

Принципи на лечение на интерстициален цистит:

• възстановяване на целостта на уротелиума;
• намаляване на неврогенната активация;
• потискане на каскадата от алергични реакции.

Въз основа на механизма на действие, основните видове консервативно лечение на интерстициален цистит се разделят на три категории:

• лекарства, които пряко или косвено променят нервната функция: наркотични или ненаркотични аналгетици, антидепресанти, антихистамини, противовъзпалителни лекарства, антихолинергици, спазмолитици;
• цитодеструктивни методи, които разрушават чадърните клетки на пикочния мехур и водят до ремисия след тяхната регенерация: хидробужиране на пикочния мехур, вливане на диметилсулфоксид, сребърен нитрат;
• цитопротективни методи, които защитават и възстановяват муциновия слой в пикочния мехур. Тези лекарства включват полизахариди: натриев хепарин, натриев пентозан полисулфат и евентуално хиалуронова киселина.

Европейската асоциация по урология е разработила нива на доказателства и препоръки за лечение на интерстициален цистит (синдром на болезнения пикочен мехур).

• Нива на доказателства:
  • 1a - данни от мета-анализи или рандомизирани проучвания;
  • 1в - данни от поне едно рандомизирано проучване;
  • 2a - едно добре проектирано контролирано проучване без рандомизация;
  • 2в - едно добре организирано проучване от друг тип;
  • 3 неекспериментални изследвания (сравнителни изследвания, серии от наблюдения);
  • 4 - експертни комисии, експертни мнения.
• Ниво на препоръка:
• A - Клиничните препоръки се основават на висококачествени изследвания, включително поне едно рандомизирано проучване:
• Б - клиничните препоръки се основават на проучвания без рандомизация;
• C - липса на приложими клинични проучвания с адекватно качество.

Лечение на интерстициален цистит: употреба на антихистамини

Хистаминът е вещество, освобождавано от мастоцитите и предизвикващо развитие на болка, вазодилатация и хиперемия. Общоприето е, че инфилтрацията и активирането на мастоцитите е едно от многото звена в патогенезата на интерстициалния цистит. Тази теория послужи като основа за употребата на антихистамини при лечението на интерстициален цистит.

Хидроксизинът е трицикличен антагонист на пиперазин-хистамин-1 рецептора. TS Theoharides et al. са първите, които съобщават за неговата ефикасност в доза от 25-75 mg на ден при 37 от 40 пациенти с интерстициален цистит.

Циметидинът е H2-рецепторен блокер. Клиничната ефикасност на циметидин (400 mg два пъти дневно) е доказана в двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проспективно проучване при 34 пациенти с неулцерозен интерстициален цистит. В групата пациенти, получаващи лечение, е получено значително намаление на тежестта на клиничната картина (от 19,7 на 11,3) в сравнение с плацебо (19,4 на 18,7). Болката над пубиса и никтурията са симптомите, които са регресирали при повечето пациенти.

Трябва да се отбележи, че по време на биопсия преди и след лечение с антихистамини не са открити промени в лигавицата на пикочния мехур, така че механизмът на действие на тези лекарства остава неясен.

Лечение на интерстициален цистит: употреба на антидепресанти

Амитриптилинът е трицикличен антидепресант, който повлиява централната и периферната антихолинергична активност, има антихистаминови, седативни ефекти и инхибира обратното захващане на серотонин и норепинефрин.

През 1989 г. Nappo et al. за първи път посочват ефективността на амитриптилин при пациенти с надлобкова болка и често уриниране. Безопасността и ефективността на лекарството в продължение на 4 месеца в доза от 25-100 mg са доказани в двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проспективно проучване. Болката и позивите за уриниране в лекуваната група значително намаляват, капацитетът на пикочния мехур се увеличава, но незначително.

Деветнадесет месеца след края на лечението, добър отговор към лекарството се е запазил. Амитриптилин има изразен аналгетичен ефект в препоръчителната доза от 75 mg (25-100 mg). Тя е по-ниска от дозата, използвана за лечение на депресия (150-300 mg). Регресията на клиничните симптоми се развива доста бързо - 1-7 дни след началото на приема на лекарството. Употребата на доза над 100 mg е свързана с риск от внезапна коронарна смърт.

Гликозаминогликановият слой е част от здрава уротелна клетка, която предотвратява увреждането на последната от различни агенти, включително инфекциозни. Една от хипотезите за развитието на интерстициален цистит е увреждането на гликозаминогликановия слой и дифузията на увреждащите агенти в стената на пикочния мехур.

Натриевият пентозан полисулфат е синтетичен мукополизахарид, произвеждан под формата за перорално приложение. Действието му се състои в коригиране на дефектите на гликозаминогликановия слой. Използва се в доза от 150-200 mg два пъти дневно. В плацебо-контролирани проучвания е наблюдавано намаляване на честотата на уриниране, намаляване на позивите за уриниране, но не и ноктурия. Никел и др., използвайки различни дози от лекарството, доказват, че тяхното увеличаване не води до по-значително подобрение в качеството на живот на пациента. Продължителността на употреба на лекарството е от определено значение. Назначаването на натриев пентозан полисулфат е по-подходящо при неулцерозни форми на интерстициален цистит.

Страничните ефекти на лекарството в доза от 100 mg три пъти дневно се наблюдават доста рядко (по-малко от 4% от пациентите). Сред тях са обратима алопеция, диария, гадене и обрив. Кървене се наблюдава много рядко. Като се има предвид, че лекарството in vitro увеличава пролиферацията на MCF-7 ракови клетки на гърдата, то трябва да се предписва с повишено внимание на пациенти с висок риск от развитие на този тумор и жени в пременопаузална възраст.

Други перорални лекарства, използвани някога за лечение на интерстициален цистит, включват нифедипин, мизопростол, метотрексат, монтелукаст, преднизолон и циклоспорин. Групите пациенти, приемащи лекарствата, обаче са относително малки (от 9 до 37 пациенти) и ефективността на тези лекарства не е статистически доказана.

Според Л. Парсънс (2003), лечението на интерстициален цистит с помощта на следните лекарства може да бъде успешно при 90% от пациентите:

• пентозан натриев полисулфат (перорално) 300-900 mg/ден или натриев хепарин (интравезикално) 40 хиляди IU в 8 ml 1% лидокаин и 3 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид;
• хидроксизин 25 mg през нощта (50-100 mg през пролетта и есента);
• амитриптилин 25 mg през нощта (50 mg на всеки 4-8 седмици) или флуоксетин 10-20 mg/ден.

Лечение на интерстициален цистит: натриев хепарин

Като се има предвид, че увреждането на гликозаминогликановия слой е един от факторите за развитието на интерстициален цистит, натриевият хепарин се използва като аналог на мукополизахаридния слой. Освен това, той има противовъзпалителен ефект, инхибира ангиогенезата и пролиферацията на фибробласти и гладки мускули. Parsons et al. посочват ефективността на прилагането на 10 хиляди IU натриев хепарин 3 пъти седмично в продължение на 3 месеца при 56% от пациентите; ремисията се запазва в продължение на 6-12 месеца (при 50% от пациентите).

Употребата на натриев хепарин след курс на интравезикално приложение на диметилсулфоксид се счита за ефективен метод на лечение.

Добри резултати са получени при интравезикално приложение на натриев хепарин с хидрокортизон в комбинация с оксибутинин и толтеродин. Ефективността на метода е 73%.

Лечение на интерстициален цистит: хиалуронова киселина

Хиалуроновата киселина е компонент на гликозаминогликановия слой, който се намира във високи концентрации в субепителния слой на стената на пикочния мехур и е предназначен да предпазва стената му от дразнещи компоненти на урината. Освен това, хиалуроновата киселина свързва свободните радикали и действа като имуномодулатор.

Моралес и др. изследвали ефикасността на интравезикалното приложение на хиалуронова киселина (40 mg веднъж седмично в продължение на 4 седмици). Подобрението се определяло като намаляване на тежестта на симптомите с повече от 50%. Ефикасността на употреба се увеличила от 56% след приложение в продължение на 4 седмици до 71% след употреба в продължение на 12 седмици. Ефектът се запазил в продължение на 20 седмици. Не са открити признаци на токсичност на лекарството.

Лечение на интерстициален цистит: диметилсулфоксид

Ефектът на лекарството се основава на повишаване на пропускливостта на мембраната, противовъзпалително и аналгетично действие. Освен това, то насърчава разтварянето на колаген, отпускането на мускулните стени и освобождаването на хистамин от мастоцитите.

Проведени са три проучвания, демонстриращи намаляване на тежестта на симптомите при 50-70% от пациентите, използващи диметилсулфоксид в 50% концентрация. Перес Мареро и др. в плацебо-контролирано проучване при 33 пациенти потвърждават ефективността (в 93% от случаите) на интравезикалното приложение на диметилсулфоксид в сравнение с плацебо (35%). Данните са потвърдени чрез UDI, въпросници и дневници за уриниране. След четири курса на лечение обаче, честотата на рецидив на заболяването е 59%.

Лечение на интерстициален цистит: използване на BCG терапия

Патогенетичната обосновка за употребата на BCG ваксината за имунотерапия на рак на пикочния мехур включва имунна дисрегулация с възможно развитие на дисбаланс между Т2 и Т2 хелперите. Интравезикалното приложение на ваксината е метод за имунотерапия при повърхностен рак на пикочния мехур.

Данните за ефективността на BCG терапията са много противоречиви - от 21 до 60%. Проучването ICCTG показва, че е неподходящо да се лекува интерстициален цистит с употребата на BCG ваксина за имунотерапия на рак на пикочния мехур с умерени и тежки клинични симптоми.

Сравнително проучване на употребата на диметилсулфоксид и BCG ваксини за имунотерапия на рак на пикочния мехур показа, че не са открити предимства на BCG терапията.

Действието му се основава на исхемична некроза на сензорните нервни окончания в стената на пикочния мехур, повишаване на концентрацията на хепарин-свързан растежен фактор и промяна в микроваскуларизацията, но понастоящем нивото на доказателства за този метод на лечение е 3C.

Не се препоръчва извършването на сакрална невромодулация извън специализирани отделения (ниво на доказателства - 3B).