Холестаза: симптоми

Водещите симптоми на холестаза (остра и хронична) са сърбеж на кожата и малабсорбция. При хронична холестаза наблюдава костно заболяване (чернодробно остеодистрофия), холестерол депозити (ксантоми, ксантелазма) и пигментация на кожата, поради натрупването на меланин. За разлика от пациентите с хепатоцелуларна болест, слабостта и умората са нетипични. При обективни изследвания черният дроб по правило се увеличава, с гладък край, кондензиран, безболезнен. Спленомегалията не е характерна, ако няма жлъчна цироза и портална хипертония. Корените са обезцветени.

[1], [2], [3], [4], [5]

Сърбеж на кожата и жълтеница

Сърбежът на кожата и жълтеницата се появяват с много ясно изразено увреждане на екскреторната функция на хепатоцитите.

Сърбеж по кожата, когато холестатични синдроми, причинени pruritogenami, синтезиран в черния дроб, както и ендогенни опиоидни съединения, които действат върху механизмите на централните neyrotransmitgernye. Вероятно роля в появата на сърбеж играе натрупване в кръвта на жлъчни киселини и дразнене на нервните окончания на кожата. Въпреки това, има строга корелация между интензитета на линията на сърбеж и жлъчна киселина нива в кръвта. Сърбеж на кожата с този синдром на холестаза могат да бъдат много тежки, дори болезнено, това прави пациентите раздразнителен, нарушава съня, ни кара постоянно да се надраска. Кожата надраскване определят множество, ожулвания, които могат да се заразят, сгъсти кожата става суха (което допринася за мастноразтворим витамин А, абсорбцията на което в холестаза нарушени).

Предполага се, че сърбеж в холестаза причинява съединения обикновено екскретира в жлъчката и може да се синтезира в черния дроб (Това се вижда от изчезването на сърбеж на терминал етап чернодробна недостатъчност). Употребата на холестирамин е ефективна, но лекарството има способността да свързва много съединения, което не позволява изолирането на конкретен агент, отговорен за развитието на сърбеж.

Повишено внимание се обръща на съединения, които могат да причинят сърбеж на кожата, като повлияят централните невротрансмитерни механизми. Данни от експериментални проучвания върху животни и резултати от тестове за лекарства показват ролята на ендогенните опиоидни пептиди при развитието на сърбеж. При животни с холестаза състоянието на аналгезия се развива поради натрупването на ендогенни опиати, които могат да бъдат елиминирани от налоксон. Тежестта на сърбеж при пациенти с холестаза се намалява, когато се лекува с налоксон. Антагонистът на 5-НТЗ-серотониновите рецептори ондансетрон също намалява сърбежа при пациенти с холестаза. Необходимо е допълнително проучване на патогенезата на сърбежа на кожата и търсенето на ефективни и безопасни методи за борба с този болезнен, понякога инвалидизиращ симптом на холестаза.

Жълтеницата може да се появи едновременно с холестаза и понякога се свързва по-късно. Основната причина за жълтеница е нарушение на отделянето на билирубин и влизането му в кръвта. Излишъкът на билирубин в кръвта води до подходящо оцветяване на кожата. При продължителен синдром на холестазата жълтеницата може да придобие зеленикав или тъмно маслен сянка. По правило забележима жълтеница на кожата и видимите лигавици се появява на ниво на билирубин в кръвта от 50 μmol / l и по-висока.

В редки случаи, при така наречената дисоциирана холестаза, екскрецията на билирубин не може да бъде нарушена и няма жълтеница.

Ксантомна кожа

Ксантом на кожата - доста често и характерно за холестаза. Ксантомите са плоски или леко повдигнати над кожата на образуването на жълта мека консистенция. Те обикновено се намират около очите (в горния клепач - ксантелазма), в палмарните гънки, под гръдните жлези, на шията, гърдите, гърба. Ксантом под формата на туберкулости може да бъде разположен на повърхността на разширите на големите стави, в задните части. Може би дори поражение на нерви, черупки на сухожилия, кости. Ксантомите се причиняват от забавяне на липидите в тялото, хиперлипидемия и отлагане на липиди в кожата. Обикновено ксантоми се появяват с хиперхолестеролемия над 11 mmol / l и съществуващи в продължение на 3 месеца или повече. При отстраняване на причината за холестаза и нормализиране нивото на холестерола, ксантомите могат да изчезнат.

Ксантома на кожата се развива пропорционално на нивото на серумните липиди. Появата на ксантом се предхожда от продължително (повече от 3 месеца) повишаване на серумния холестерол с повече от 11.7 μmol / l (450 mg%). Ксантомите изчезват при разрешаването на холестаза и нормализиране нивото на холестерола или в крайния стадий на чернодробна недостатъчност.

Ахолия кала и стеаторея

CAL синдрома холестаза става обезцветени, бял (acholia), поради липсата него sterkobilinogena която се образува в дебелото черво поради липсата на жлъчна Входящи 12 дванадесетопръстника. Едновременно разстрои и мастна абсорбция в тънките черва (поради недостиг на жлъчни киселини), което води до стеаторея ( "мазнини" кал).

Стеатореа причинена от дефицит на соли на жлъчни киселини в чревния лумен, необходими за абсорбция на мазнини и мастноразтворими витамини А, D, К, Е, и съответства на тежестта на жълтеница. Няма адекватно мицелно разтваряне на липидите. Столът става течен, леко оцветен, обемно, обидно. Чрез цвета на изпражненията е възможно да се прецени динамиката на запушване на жлъчните пътища (пълно, прекъсващо, решаване).

Изявеното и продължително нарушение на абсорбцията на мазнините допринася за развитието на загуба на тегло.

[6], [7]

Дефицит на мастноразтворими витамини

При синдрома на холестазата абсорбцията на мастноразтворими витамини А, D, Е, К е нарушена и се появяват клинични признаци на съответната хиповитаминоза.

Дефицитът на витамин D води до развитие на така наречената чернодробна остеодистрофия. Това също е улеснено от едновременно увреждане на абсорбцията на калций в червата. Чернодробни остеодистрофия проявява костни лезии, дифузен развитие на остеопороза, която се характеризира с болка в костите на гръбначния стълб, се появяват лесно счупени кости, особено ребрата, вертебрални фрактури компресия.

Развитието на остеопороза включва не само недостига на витамин D и нарушение на чревната абсорбция на калций, но и фактори като свръхпроизводството на паратироиден хормон, неадекватна секреция на калцитонин, намаляване на остеобластната пролиферация под влиянието на излишък от билирубин.

Дефицитът на витамин К се проявява чрез намаляване на нивото на протромбин в кръвта и хеморагичния синдром.

Витамин Е недостатъчност се проявява дисфункция на малкия мозък (церебеларна атаксия), периферна невропатия (изтръпване, парене в краката, слабост на мускулите на краката, намалена чувствителност и сухожилни рефлекси), дегенерация на ретината.

Клиничните признаци на дефицит на витамин Е най-често се наблюдават при деца и значително по-рядко при възрастни.

Дефицитът на витамин А се проявява чрез сухота и лющене на кожата (особено в дланта на ръката) и зрително увреждане на тъмно (намаляване на тъмната адаптация - "нощна слепота").

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Образуването на камъни в жлъчния тракт

Образуването на камъни в жлъчния тракт може да се наблюдава при продължително съществуване на холестаза. Клинична и инструментална диагностика. Възможно усложнение на холелитиазата с бактериален холангит, основните симптоми на които са болка в горния десен квадрант, треска с втрисане, уголемяване на черния дроб).

Чернодробна остеодистрофия

Поражението на костите е усложнение от хронични чернодробни заболявания, особено холестатични, в които е най-добре проучен. Има болки в костите и фрактури. Вероятни причини за това са остеомалация и остеопороза. Проучванията с първична жлъчна цироза и първичен склерозиращ холангит показват, че в повечето случаи увреждането на костите се причинява от остеопороза, въпреки че остеомалация също има определена стойност.

Костно заболяване се проявява с болки в гърба (обикновено в гръдната или гръбначния стълб), намаляване на растежа на вертебрални фрактури компресия с минимална травма, особено ребрата. Радиографията на гръбначния стълб ни позволява да открием намаляване на плътността и свиването на гръбначните тела.

Минералната плътност на костната тъкан може да се определи по метода на двойна абсорбционна фотометрия. При 31% от 123 жени с първична билиарна цироза, този метод се използва за откриване на тежки костни увреждания. В бъдеще 7% са показали фрактури. Намаляването на костната минерална плътност е установено също и при пациенти с диабет с първичен склерозиращ холангит с повишено ниво на билирубин.

Патогенезата на костното увреждане не е напълно уточнена. Има няколко фактора. Нормалната структура на костната тъкан се поддържа от баланса на два различни насочени процеси: костна резорбция с помощта на остеокласти и образуване на нова кост от остеобласти. Реконструкцията на костната тъкан започва с намаляване на броя на неактивните костни зони. Остеокластите, резорбиращи костта, образуват лакуни. По-късно тези клетки се смесват с остеобласти, които запълват празнотата с нова кост (остеоид), колаген и други матрични протеини. Тогава зависи от калций-зависимата и следователно зависима от витамин D минерализация на остеоида. Метаболитните костни разстройства включват две основни форми: остеомалация и остеопороза. При остеопорозата се наблюдава загуба на костна тъкан (матрица и минерални елементи). Остеомалация повлиява минерализацията на остеоида. Проверката на костни заболявания при хронична холестаза е извършена с помощта на биопсия и изследване на костната тъкан чрез специални техники.

Проучванията показват, че в повечето случаи чернодробната остеодистрофия е представена чрез остеопороза. При хронични холестатични заболявания се наблюдава както намаляване на образуването на нова костна тъкан, така и повишаване на резорбцията на костната тъкан. Предполага се, че в ранния, пред-цирозен стадий на лезията има нарушение на процеса на образуване на кост, докато при цироза се наблюдава увеличаване на резорбцията. При жени, които нямат чернодробно заболяване, процесите на ново образуване на кост и резорбция на костна тъкан с преобладаване на последните се усилват при менопаузата. Тя може да играе роля при костно увреждане при първична билиарна цироза при жени в менопаузата.

Причината за остеопороза при хронични холестатични чернодробни заболявания не е напълно установена. Патогенното значение може да има много фактори, свързани с метаболизма на костната тъкан: витамин D, калцитонин, паратироиден хормон, хормон на растежа, полови хормони. Състоянието на костите при пациенти с хронична холестаза е повлияно от външни фактори като ограничена подвижност, недохранване, намаляване на мускулната маса. Нивото на витамин D се намалява поради нарушение на абсорбцията, недостатъчен прием от храна, неадекватно излагане на слънце. Въпреки това, лечението с витамин D не повлиява състоянието на костната тъкан. Не се нарушават процесите на активиране на витамин D в черния дроб (25-хидроксилиране) и в бъбреците (1-хидроксилиране).

В последните проучвания е показано намаляване на пролиферацията на остеобласти от плазмата, получена от пациенти с жълтеница; с инхибиращия ефект на неконюгирания билирубин, но не и на жлъчните киселини. Тези данни ни позволяват да обясним нарушенията при образуването на костна тъкан при хронична холестаза, но изискваме допълнително потвърждение.

Лечението с ursodeoxycholic киселина не спира загубата на костна маса при пациенти с първична билиарна цироза. След чернодробна трансплантация костната плътност се повишава само след 1-5 години. През първата година спонтанните фрактури често се наблюдават при 35% от пациентите с първичен склерозиращ холангит. Вероятно една от причините за високата честота на фрактури е използването на кортикостероиди за целите на имуносупресията. Нивото на витамин D не се нормализира няколко месеца след трансплантацията. В тази връзка се препоръчва заместваща терапия.

Определянето на нивото на витамин D при пациенти с хронична холестаза е от голямо значение, тъй като остеомалация, въпреки рядкостта, е лесна за лечение. При изследването на изоензимите на серумната алкална фосфатаза, в допълнение към чернодробната, костната фракция на ензима може да се увеличи. По нивото на калций и фосфор в серума е невъзможно да се предскаже развитието на промени в костите. Радиографията показва промените, които са характерни за остеомалация: псевдо-фрактури, Loozer зони. Рентгенографията на ръцете разкрива образуването на костна тъкан. Когато се правят костни биопсии, се идентифицират широки некалцирани маси на остеоид, обграждащи трабекулите. Причините за намаляване на нивата на витамин D са многобройни. Пациентите с хронична холестаза не прекарват достатъчно време във въздуха под лъчите на слънцето, наблюдават неадекватна диета. Steatonrhea, нарушената абсорбция може да се влоши при продължителна употреба на холестирамин.

Друга проява на костната патология е болезнената остеоартропатия на глезените и китките - неспецифично усложнение на хроничните чернодробни заболявания.

Метаболитни нарушения на медта

Приблизително 80% от абсорбираната мед обикновено се екскретира с жлъчка и се отстранява с фекалии. При всички форми на холестаза, но особено хронично (например, първична билиарна цироза, първичен склерозиращ холангит, билиарна атрезия), има натрупване на мед в черния дроб като концентрации, характерни за болестта на Уилсън или дори ги надвишават. В редки случаи може да се намери пигментиран роговичен пръстен, наподобяващ пръстена на Kaiser-Fleischer.

Медните отлагания в черния дроб се разкриват по време на хистохимично изследване (оцветяване с роданин) и могат да бъдат количествено определени чрез биопсия. Мед-свързващият протеин се открива чрез оцветяване с орсеин. Тези методи индиректно потвърждават диагнозата холестаза. Мед, натрупващ се в холестаза, очевидно няма хепатотоксичен ефект. Електронната микроскопия открива мед в електронно-гъсти лизозоми, но промените в органелите, свързани с действието на цитозолната мед, не са характерни за болестта на Уилсън. При холестаза медта се натрупва в хепатоцитите в нетоксична форма.

Развитие на хепатоцелуларната недостатъчност

Чернодробната недостатъчност се развива бавно, функцията на черния дроб с холестаза остава дълго време. Чернодробната недостатъчност е свързана с продължителността на жълтеницата 3-5 години; Това се доказва от бързото повишаване на жълтеницата, появата на асцит, оток, намаляване на нивото на албумина в серума. Кожен сърбеж намалява, кървенето не може да бъде лекувано с парентерално приложение на витамин К. В крайния етап се развива чернодробна енцефалопатия.

Микрозомно окисление на лекарства. При пациенти с интрахепатална холестаза намаляването на съдържанието на цитохром Р450 е пропорционално на тежестта на холестазата.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Извънхепатични симптоми на холестаза

Освен такива ярки характеристики като жълтеница, сърбеж, холестаза, наблюдавани при други, по-голямото си влияние изследвани главно в запушване на жлъчните пътища. Сериозни усложнения могат да настъпят, ако пациентът е отслабен (дехидратация, загуба на кръв, хирургични интервенции, медицински диагностични манипулации). Активността на сърдечно-съдовата система се променя, съдовите реакции се нарушават в отговор на артериална хипотония (вазоконстрикция). Чувствителността на бъбреците към увреждащия ефект на артериалната хипотония и хипоксия се увеличава. Нарушава реакциите на организма за сепсис, заздравяване на рани. Увеличаването на протромбиновото време се коригира чрез въвеждане на витамин К, но причината за нарушения на коагулацията може да бъде дисфункция на тромбоцитите. Слъзната мембрана на стомаха става по-податлива на улцерации. Причините за такива промени са разнообразни. Гландираните киселини и билирубин нарушават метаболизма и функцията на клетките. Промяната в състава на серумните липиди оказва влияние върху структурата и функцията на мембраните. Ендотоксемията може да има вредно въздействие. По този начин, метаболитни и функционални нарушения при пациенти с тежка жълтеница и холестаза при определени условия (хирургия, медицинска диагностика манипулация) може да доведе до остра бъбречна недостатъчност, кървене, придружено от лошо зарастване на рани и висок риск от развитие на сепсис.

Към редките наследствени форми на холестаза са синдромът на Шумърскил и болестта (синдром) на Байлер.

Sammerskilla синдром - доброкачествена пристъпно фамилна холестаза се характеризира с повтарящи се епизоди holsstaticheskoy жълтеница, вариращи от ранна детска възраст и благоприятна игрище (без резултат в цироза).

Болест (синдром) Baylera - прогресивно фамилна чернодробна холестаза, поради патология на ген на хромозома XVIII, характеризиращ се с фатален разбира с началото на образуването на билиарна цироза и смърт.

Интрахепаталната холестаза при бременни жени е доброкачествено заболяване, което се развива по време на бременност, проявяващо се при синдрома на холестаза.

Патогенезата на заболяването се причинява от повишена секреция на прогестерон, естрогени, плацентарни хормони и висок холестеролен синтез в черния дроб. Възможно е бременността да предразполага към появата на предишни генетични дефекти на жлъчната секреция. Интрахепаталната холестаза при бременни жени се развива през последните месеци на бременността и се проявява с жълтеница, сърбеж на кожата и лабораторни признаци на холестаза. 

Хистологичното изследване на черния дроб разкрива центролобуларна холестаза без некроза на хепатоцити.

През последните години се обсъжда синдромът на "застрашените жлъчни пътища". Той включва заболявания, характеризиращи се с намаляване на жлъчните пътища:

• първична жлъчна цироза на черния дроб;
• първичен склерозиращ холангит;
• автоимунен холангит (съответства клинично и морфологично на първична жлъчна цироза, но се различава от него при отсъствие на антимитохондриални антитела);
• Холангит с известна етиология (с цитомегаловирусна инфекция, криптоспоридиоза, срещу състояния на имунната недостатъчност, включително СПИН);
• рецидивиращ бактериален холангит с инфекция на кисти на вътрехепаталните канали (при болест на Кароли);
• вродена атрезия или хипоплазия на жлъчния канал;
• Cholestasis на primovicrosis и isarcoidosis.

[20], [21], [22]