Холестаза - Симптоми

Водещите симптоми на холестаза (както остра, така и хронична) са сърбеж на кожата и малабсорбция. Хроничната холестаза се характеризира с увреждане на костите (чернодробна остеодистрофия), холестеролни отлагания (ксантоми, ксантелазми) и пигментация на кожата поради натрупване на меланин. За разлика от пациентите с хепатоцелуларно заболяване, слабостта и умората са рядкост. При физикален преглед черният дроб обикновено е увеличен, с гладки ръбове, уплътнен и безболезнен. Спленомегалията е рядкост, освен ако няма билиарна цироза и портална хипертония. Изпражненията са с променен цвят.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Сърбеж на кожата и жълтеница

Сърбежът на кожата и жълтеницата се появяват при много изразено нарушение на отделителната функция на хепатоцитите.

Сърбежът на кожата при холестатичен синдром се причинява от пруритогени, синтезирани в черния дроб, както и от ендогенни опиоидни съединения, които влияят на централните невротрансмитерни механизми. Вероятно определена роля в появата на сърбеж на кожата играе натрупването на жлъчни киселини в кръвта и дразненето им на нервните окончания на кожата. Няма обаче строга пряка корелация между интензивността на сърбежа на кожата и нивото на жлъчните киселини в кръвта. Сърбежът на кожата при холестатичен синдром може да бъде много изразен, дори болезнен, прави пациентите раздразнителни, нарушава съня и причинява постоянно чесане. По кожата се определят множество драскотини и ожулвания, които могат да се инфектират, кожата се удебелява, става суха (което се улеснява и от дефицит на мастноразтворим витамин А, чието усвояване е нарушено при холестаза).

Предполага се, че сърбежът на кожата при холестаза се причинява от съединения, които обикновено се екскретират с жлъчката и евентуално се синтезират в черния дроб (това се подкрепя от изчезването на сърбежа в терминалния стадий на чернодробна недостатъчност). Приемът на холестирамин е ефективен, но лекарството има способността да се свързва с много съединения, което прави невъзможно изолирането на специфичния агент, отговорен за развитието на сърбеж.

Съединенията, които могат да причинят сърбеж чрез повлияване на централните невротрансмитерни механизми, са привлекли повишено внимание. Данните от проучвания върху животни и лекарствени изпитвания показват роля на ендогенните опиоидни пептиди в развитието на сърбеж. Животните с холестаза развиват състояние на аналгезия поради натрупване на ендогенни опиати, които могат да бъдат елиминирани чрез налоксон. Тежестта на сърбежа при пациенти с холестаза се намалява чрез лечение с налоксон. Антагонистът на 5-HT3-серотониновите рецептори ондансетрон също намалява сърбежа при пациенти с холестаза. Необходими са по-нататъшни изследвания на патогенезата на сърбежа и търсене на ефективни и безопасни методи за борба с този болезнен, понякога изтощителен симптом на холестаза.

Жълтеницата може да се появи едновременно с холестаза, а понякога се присъединява по-късно. Основната причина за жълтеницата е нарушеното отделяне на билирубин и навлизането му в кръвта. Излишъкът от билирубин в кръвта причинява съответното оцветяване на кожата. При продължителен холестазен синдром жълтеницата може да придобие зеленикав или тъмномаслинен оттенък. Като правило, забележимо пожълтяване на кожата и видимите лигавици се появява, когато нивото на билирубин в кръвта е 50 μmol/l и по-високо.

В редки случаи, при така наречената дисоциирана холестаза, отделянето на билирубин може да не е нарушено и жълтеница да отсъства.

Кожни ксантоми

Кожните ксантоми са сравнително често срещан и характерен маркер на холестаза. Ксантомите са плоски или леко издигнати жълти меки образувания над кожата. Те обикновено се намират около очите (в областта на горния клепач - ксантелазма), в палмарните гънки, под млечните жлези, по врата, гърдите и гърба. Ксантомите под формата на туберкули могат да бъдат разположени по екстензорната повърхност на големите стави, в седалището. Възможно е дори увреждане на нерви, сухожилни обвивки и кости. Ксантомите се причиняват от задържане на липиди в организма, хиперлипидемия и отлагане на липиди в кожата. Ксантомите обикновено се появяват при хиперхолестеролемия над 11 mmol/l и съществуваща в продължение на 3 месеца или повече. Когато причината за холестазата се елиминира и нивата на холестерола се нормализират, ксантомите могат да изчезнат.

Кожните ксантоми се развиват пропорционално на нивото на серумните липиди. Появата на ксантоми се предшества от дългосрочно (повече от 3 месеца) повишаване на нивото на серумния холестерол над 11,7 μmol/l (450 mg%). Ксантомите изчезват с разрешаване на холестазата и нормализиране на нивото на холестерола или в терминалния стадий на чернодробна недостатъчност.

Ахолия на изпражненията и стеаторея

При холестазен синдром изпражненията се обезцветяват, стават бели (ахолия), което се дължи на липсата на стеркобилиноген, който не се образува в дебелото черво поради липсата на жлъчка, постъпваща в дванадесетопръстника. В същото време се нарушава абсорбцията на мазнини в тънките черва (поради дефицит на жлъчни киселини), което води до стеаторея („мазни“ изпражнения).

Стеатореята се причинява от недостатъчно съдържание на жлъчни соли в чревния лумен, които са необходими за усвояването на мазнини и мастноразтворими витамини A, D, K, E, и съответства на тежестта на жълтеницата. Няма адекватно мицелно разтваряне на липидите. Изпражненията стават течни, слабо оцветени, обемни и с неприятна миризма. Цветът на изпражненията може да се използва за преценка на динамиката на билиарната обструкция (пълна, интермитентна, разрешаваща се).

Тежкото и дългосрочно нарушение на усвояването на мазнините допринася за развитието на загуба на тегло.

[ 6 ], [ 7 ]

Недостиг на мастноразтворими витамини

При холестазен синдром се нарушава абсорбцията на мастноразтворими витамини A, D, E, K и се появяват клинични признаци на съответната хиповитаминоза.

Дефицитът на витамин D води до развитие на така наречената чернодробна остеодистрофия. Това се улеснява и от едновременното нарушаване на абсорбцията на калций в червата. Чернодробната остеодистрофия се проявява в увреждане на костите, развитие на дифузна остеопороза, която се характеризира с болка в костите, в гръбначния стълб, лесно възникващи фрактури на костите, особено на ребрата, компресионни фрактури на гръбначния стълб.

Не само дефицитът на витамин D и нарушената абсорбция на калций в червата участват в развитието на остеопороза, но и фактори като хиперпродукция на паратироиден хормон, неадекватна секреция на калцитонин и намалена пролиферация на остеобластите под влияние на излишния билирубин.

Дефицитът на витамин К се проявява с намаляване на нивото на протромбин в кръвта и хеморагичен синдром.

Дефицитът на витамин Е се проявява в дисфункция на малкия мозък (церебеларна атаксия), периферна полиневропатия (изтръпване, усещане за парене в краката, слабост на мускулите на краката, намалена чувствителност и сухожилни рефлекси) и дегенерация на ретината.

Клиничните признаци на дефицит на витамин Е се наблюдават най-често при деца и много по-рядко при възрастни.

Дефицитът на витамин А се проявява като суха и лющеща се кожа (особено по дланите) и нарушено зрение на тъмно (намалена адаптация към тъмнината - „нощна слепота“).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Образуване на камъни в жлъчните пътища

Образуване на камъни в жлъчните пътища може да се наблюдава при продължителна холестаза. Клинична и инструментална диагностика. Жлъчнокаменната болест може да бъде усложнена от бактериален холангит, основните симптоми на който са болка в десния хипохондриум, треска с втрисане и уголемяване на черния дроб).

Чернодробна остеодистрофия

Костното увреждане е усложнение на хронични чернодробни заболявания, особено холестатични, при които е проучено най-подробно. Наблюдават се костни болки и фрактури. Остеомалация и остеопороза са вероятни причини. Проучвания при първична билиарна цироза и първичен склерозиращ холангит показват, че в повечето случаи костното увреждане се дължи на остеопороза, въпреки че остеомалацията също играе известна роля.

Костните лезии се проявяват като болки в гърба (обикновено в гръдния или лумбалния отдел на гръбначния стълб), намален ръст, компресия на телата на прешлените, фрактури с минимална травма, особено на ребрата. Рентгеновите снимки на гръбначния стълб могат да разкрият намалена плътност и компресионни фрактури на телата на прешлените.

Костната минерална плътност може да се определи чрез двойна абсорбционна фотометрия. При 31% от 123 жени с първична билиарна цироза е установено тежко костно увреждане с помощта на този метод. Впоследствие фрактури са наблюдавани при 7%. Намалена костна минерална плътност е установена и при пациенти с напреднал първичен склерозиращ холангит с повишени нива на билирубин.

Патогенезата на костните лезии не е напълно изяснена. Предполага се, че са замесени няколко фактора. Нормалната структура на костната тъкан се поддържа от баланса на два противоположно насочени процеса: костна резорбция от остеокластите и образуване на нова кост от остеобластите. Ремоделирането на костната тъкан започва с намаляване на броя на клетките в неактивните костни зони. Остеокластите, резорбиращи костта, образуват лакуни. Впоследствие тези клетки се заместват от остеобласти, които запълват лакуните с нова кост (остеоид), колаген и други матрични протеини. След това протича калций-зависим и следователно витамин D-зависим процес на минерализация на остеоидите. Метаболитните костни нарушения включват две основни форми: остеомалация и остеопороза. При остеопороза се наблюдава загуба на костна тъкан (матрикс и минерални елементи). При остеомалация минерализацията на остеоидите е нарушена. Верификацията на костните нарушения при хронична холестаза е извършена с помощта на биопсия и изследване на костната тъкан със специални техники.

Проучванията показват, че в повечето случаи чернодробната остеодистрофия се представя чрез остеопороза. При хронични холестатични заболявания са установени както намаление на образуването на нова костна тъкан, така и повишена костна резорбция. Предполага се, че в ранния, прециротичен стадий на лезията е налице нарушение на процеса на костообразуване, докато при цироза се наблюдава повишена резорбция. При жени без чернодробно заболяване процесите на образуване на нова костна тъкан и костна резорбция се засилват по време на менопаузата, като последната преобладава. Това може да играе роля в увреждането на костите при първична билиарна цироза при жени в менопауза.

Причината за остеопорозата при хронични холестатични чернодробни заболявания не е окончателно установена. Много фактори, участващи в костния метаболизъм, могат да имат патогенетично значение: витамин D, калцитонин, паратироиден хормон, растежен хормон, полови хормони. Състоянието на костите при пациенти с хронична холестаза се влияе от външни фактори като ограничена подвижност, неправилно хранене и намалена мускулна маса. Нивата на витамин D намаляват поради нарушена абсорбция, неадекватен хранителен прием и недостатъчно излагане на слънчева светлина. Лечението с витамин D обаче не повлиява състоянието на костната тъкан. Процесите на активиране на витамин D в черния дроб (25-хидроксилиране) и бъбреците (1-хидроксилиране) не са нарушени.

Последните проучвания показват намаляване на пролиферацията на остеобластите в отговор на плазма от пациенти с жълтеница; неконюгираният билирубин, но не и жлъчните киселини, е оказал инхибиращ ефект |451. Тези данни могат да помогнат за обяснение на нарушенията в образуването на кости при хронична холестаза, но изискват допълнително потвърждение.

Лечението с урсодеоксихолова киселина не спира костната загуба при пациенти с първична билиарна цироза. След чернодробна трансплантация костната плътност се увеличава само след 1-5 години. През първата година спонтанните фрактури са чести при 35% от пациентите с първичен склерозиращ холангит. Една от причините за високия процент на фрактури може да е употребата на кортикостероиди за имуносупресия. Нивата на витамин D не се връщат към нормалното в продължение на няколко месеца след трансплантацията. Поради това се препоръчва заместителна терапия.

Определянето на нивата на витамин D при пациенти с хронична холестаза е от голямо значение, тъй като остеомалацията, въпреки рядкостта си, се лекува лесно. При изследване на серумните изоензими на алкалната фосфатаза, освен чернодробната фракция, костната фракция на ензима може да бъде повишена. Невъзможно е да се предвиди развитието на костни промени по нивото на калций и фосфор в серума. Рентгенографията разкрива промени, характерни за остеомалацията: псевдофрактури, зони на разхлабване. Рентгеновата снимка на ръцете разкрива разреждане на костната тъкан. Костната биопсия разкрива широки некалцифицирани остеоидни маси около трабекулите. Има много причини за намаляване на нивата на витамин D. Пациентите с хронична холестаза не прекарват достатъчно време на открито на слънце и спазват неадекватна диета. Стеатореята и малабсорбцията могат да се влошат от продължителната употреба на холестирамин.

Друга проява на костната патология е болезнената остеоартропатия на глезените и китките - неспецифично усложнение на хронично чернодробно заболяване.

Нарушение на метаболизма на медта

Приблизително 80% от абсорбираната мед обикновено се екскретира с жлъчката и се елиминира с изпражненията. При всички форми на холестаза, но особено при хроничните форми (напр. първична билиарна цироза, първичен склерозиращ холангит, билиарна атрезия), медта се натрупва в черния дроб в концентрации, типични за болестта на Уилсън или дори ги надвишават. В редки случаи може да се открие пигментиран корнеален пръстен, наподобяващ пръстен на Кайзер-Флайшер.

Медните отлагания в черния дроб се откриват чрез хистохимия (оцветяване с роданин) и могат да бъдат количествено определени чрез биопсия. Мед-свързващият протеин се открива чрез оцветяване с орцеин. Тези методи индиректно потвърждават диагнозата холестаза. Медта, която се натрупва при холестаза, не изглежда хепатотоксична. Електронната микроскопия открива мед в електронно-плътни лизозоми, но не се наблюдават органелни промени, свързани с цитозолната мед, които са характерни за болестта на Уилсън. При холестаза медта се натрупва в хепатоцитите в нетоксична форма.

Развитие на хепатоцелуларна недостатъчност

Хепатоцелуларната недостатъчност се развива бавно, чернодробната функция при холестаза остава непроменена за дълго време. Чернодробна недостатъчност възниква, когато жълтеницата продължава 3-5 години; това се проявява с бързо нарастване на жълтеницата, поява на асцит, оток и намаляване на нивото на албумин в серума. Сърбежът по кожата намалява, кървенето не се повлиява от лечение с парентерално приложение на витамин К. В терминалния стадий се развива чернодробна енцефалопатия.

Микрозомно окисление на лекарства. При пациенти с интрахепатална холестаза се наблюдава намаляване на нивата на цитохром P450 пропорционално на тежестта на холестазата.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Екстрахепатални симптоми на холестаза

В допълнение към очевидните симптоми като жълтеница и сърбеж, холестазата е съпроводена от други, по-малко забележими прояви, изучавани главно в случаи на билиарна обструкция. Сериозни усложнения могат да възникнат, ако пациентът е отслабен (дехидратация, кръвозагуба, операции, медицински и диагностични манипулации). Активността на сърдечно-съдовата система се променя, съдовите реакции в отговор на артериална хипотония (вазоконстрикция) са нарушени. Чувствителността на бъбреците към вредните ефекти на артериалната хипотония и хипоксията се повишава. Защитните сили на организма са нарушени при сепсис и заздравяване на рани. Увеличаването на протромбиновото време се коригира чрез въвеждане на витамин К, но тромбоцитната дисфункция може да е причина за нарушения на коагулацията. Стомашната лигавица става по-податлива на улцерация. Причините за тези промени са разнообразни. Жлъчните киселини и билирубинът нарушават метаболизма и клетъчната функция. Промените в състава на серумните липиди влияят върху структурата и функцията на мембраните. Ендотоксемията може да има увреждащ ефект. По този начин, метаболитните и функционални нарушения при пациенти с холестаза и тежка жълтеница при определени условия (операции, терапевтични и диагностични манипулации) могат да доведат до развитие на остра бъбречна недостатъчност, кървене, съпроводени са с лошо заздравяване на рани и висок риск от сепсис.

Редките наследствени форми на холестаза включват синдром на Съмърскил и болест на Байлер (синдром).

Синдромът на Съмърскил е доброкачествена рецидивираща фамилна холестаза, характеризираща се с повтарящи се епизоди на холестатична жълтеница, започващи в ранна детска възраст, и благоприятен ход (без прогресия до чернодробна цироза).

Болестта (синдром) на Байлер е прогресивна интрахепатална фамилна холестаза, причинена от патология на гена на хромозома XVIII, характеризираща се с фатален ход с ранно образуване на билиарна цироза на черния дроб и фатален изход.

Интрахепаталната холестаза на бременността е доброкачествено заболяване, което се развива по време на бременност и се проявява със синдром на холестаза.

Патогенезата на заболяването се дължи на повишена секреция на прогестерон, естрогени, плацентарни хормони и висок синтез на холестерол в черния дроб. Възможно е бременността да предразполага към появата на съществуващи преди това генетични дефекти в жлъчната секреция. Интрахепаталната холестаза на бременността се развива в последните месеци на бременността и се проявява с жълтеница, кожен сърбеж и лабораторни признаци на холестаза.

Хистологичното изследване на черния дроб разкрива центрилобуларна холестаза без хепатоцитна некроза.

През последните години се обсъжда синдромът на „изчезващите жлъчни пътища“. Той включва заболявания, характеризиращи се със свиване на жлъчните пътища:

• първична билиарна цироза на черния дроб;
• първичен склерозиращ холангит;
• автоимунен холангит (съответства на първична билиарна цироза на черния дроб по отношение на клиничните и морфологичните прояви, но се различава от нея по липсата на антимитохондриални антитела);
• холангит с известна етиология (с цитомегаловирусна инфекция, криптоспоридиоза, на фона на имунодефицитни състояния, включително СПИН);
• рецидивиращ бактериален холангит, дължащ се на инфекция на кисти на интрахепаталните канали (при болест на Кароли);
• вродена атрезия или хипоплазия на жлъчните пътища;
• холестаза, кистозна фиброза и саркоидоза.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]