Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза

Хемофагоцитната лимфохистиоцитоза е група заболявания, развиващи се от обикновени макрофаги, характеризиращи се с бърз, фатален ход; основните клинични симптоми на които са треска, масивна спленомегалия, би- или панцитопения, хипофибриногенемия, хипертриглицеридемия, симптоми на увреждане на ЦНС. Съществуват две групи лимфохистиоцитози - първична (фамилна и спорадична) с автозомно-рецесивен тип на унаследяване и вторична, свързана с различни инфекции, имунодефицити, автоимунни и други заболявания. Хистиоцитното общество класифицира първичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза като група хистиоцитози от макрофагни клетки.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епидемиология

Първичната (фамилна и спорадична) хемофагоцитна лимфохистиоцитоза се среща в различни етнически групи и е разпространена по целия свят. Честотата на първичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, според J. Henter, е приблизително 1,2 на 1 000 000 деца под 15-годишна възраст или 1 на 50 000 новородени. Тези цифри са сравними с разпространението на фенилкетонурия или галактоземия при новородени.

Съотношението на болните момчета и момичета, страдащи от първична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, е приблизително равно. При 56-80% от децата заболяването се развива през първата година от живота, като при някои от тях се диагностицира още при раждането, при около 20% от децата първите клинични признаци на заболяването се появяват след 3 години живот. Има данни за дебют на заболяването в по-късна възраст: 6, 8, 12, 25 години. Важно е да се отбележи, че възрастта на болните братя и сестри много често съвпада. В около половината от случаите е налице положителна фамилна анамнеза - болни братя и сестри или кръвен брак.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Причини хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.

Симптокомплексът на лимфохистиоцитозата е описан за първи път през 1952 г. от JWFarquhar и AEClaireaux. Авторите съобщават за бързо прогресиращо, фатално заболяване при двама новородени братя и сестри. Клиничната картина и на двамата пациенти, при липса на инфекция, е доминирана от треска, повръщане, диария, повишена възбудимост и изразена спленомегалия, лабораторните промени са представени от нормохромна анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения. И в двата случая заболяването завършва фатално. При аутопсия е установена значителна хистиоцитна пролиферация в лимфните възли, черния дроб и бъбреците (костният мозък не е изследван) с активна фагоцитоза главно на еритроцити, както и лимфоцити и гранулоцити. Впоследствие подобно заболяване е диагностицирано и при четвъртото дете от това семейство. Авторите класифицират този синдром в група хистиоцитози, наречени „фамилна хемофагоцитна ретикулоза“, като подчертават разликата му от болестта на Letterer-Siwe в няколко аспекта: фамилен характер, липса на костни дефекти и наличие на хемофагоцитоза в засегнатите тъкани. Следващите етапи в изучаването на клиничните и диагностичните прояви на лимфохистиоцитозата при деца са прегледът на Г. Янка, публикуван през 1983 г. (123 случая на заболяването) и създаването през 1996 г. на Международния регистър на хемофагоцитната лимфохистиоцитоза при деца, който първоначално включва 122 деца. Подробно проучване на заболяването при голяма група пациенти позволи да се формулират диагностични критерии и да се предложи протокол за лечение на този синдром. Към днешна дата генетичната природа на хемофагоцитната лимфохистиоцитоза е частично дешифрирана, но някои аспекти на патогенезата не са достатъчно проучени и днес.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенеза

Наследственият характер на първичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е постулиран още в ранни изследвания. Високата честота на кръвни бракове в семейства с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, множество случаи на заболяването в едно поколение със здрави родители, показват автозомно-рецесивен характер на наследяването, но едва с развитието на съвременни методи за генетичен анализ е възможно частично да се дешифрира генезисът на фамилната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (FHLH).

Първите опити за локализиране на генетичния дефект са направени в началото на 90-те години на миналия век, базирани на анализ на свързването на полиморфни маркери, свързани с гени, участващи в регулацията на активирането на Т-лимфоцитите и макрофагите. Данните от тези проучвания позволиха да се изключат гени като CTLA-4, интерлевкин (IL)-10 и CD80/86 от списъка с кандидати. През 1999 г. анализ на свързването на стотици полиморфни маркери в повече от двадесет семейства с фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза идентифицира два значими локуса: 9q21.3-22 и 10qHl-22. Локус 9q21.3-22 е картиран в четири пакистански семейства, но не е открито участие на този локус при пациенти от други етноси, което показва евентуален „ефект на основателя“; кандидат-гени, разположени в този регион, не са идентифицирани до момента.

Патогенеза на лимфохистиоцитоза

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Симптоми хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.

Първоначалните симптоми на лимфохистиоцитоза са многобройни и неспецифични: треска, придружена от симптоми на стомашно-чревна патология или вирусна инфекция, прогресивна хепатоспленомегалия, лимфаденопатия, неспецифичен обрив, жълтеница, оток, симптоми на увреждане на ЦНС и рядко хеморагичен синдром.

По този начин, следните симптоми са практически задължителни: продължителна хектична треска със спонтанна регресия при някои пациенти, резистентна на антибактериална терапия; бързо увеличаваща се слезка, често в комбинация с увеличен черен дроб. Всички останали прояви се откриват много по-рядко, средно при една трета от пациентите. Сред тях: преходен макулопапулозен обрив, широко разпространена лимфацинопатия с умерена тежест, при липса на конгломерати и срастване на лимфните възли един с друг и околните тъкани; неврологични симптоми под формата на повишена възбудимост, повръщане, конвулсии, признаци на вътречерепна хипертония и забавено психомоторно развитие.

Симптоми на лимфохистиоцитоза

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Диагностика хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.

Най-важните лабораторни характеристики на лимфохистиоцитозата са: промени в периферната кръвна картина, някои биохимични параметри и умерена плеоцитоза на цереброспиналната течност с лимфоцитно-моноцитен характер. Най-често се откриват анемия и тромбоцитопения. Анемията обикновено е нормоцитна, с неадекватна ретикулоцитоза, причинена от интрамедуларно разрушаване на червените кръвни клетки и инхибиторния ефект на TNF. Тромбоцитопенията е по-диагностично значим елемент, позволяващ ни да оценим степента на активност на синдрома и активността на лечението. Броят на левкоцитите може да варира, но най-често се открива левкопения с ниво на неутрофили под 1 хиляда на μl; в левкоцитната формула често се откриват атипични лимфоцити с хипербазофилна цитоплазма.

Цитопенията в периферната кръв обикновено не е свързана с хипоцелуларност или дисплазия на костния мозък. Напротив, костният мозък е богат на клетъчни елементи, с изключение на късните стадии на заболяването. Според Г. Янка, 2/3 от 65 пациенти не показват промени в костния мозък или специфични промени без нарушаване на зреенето и хипоцелуларността. Феноменът хемофагоцитоза не се открива при всички пациенти и често само многократни изследвания на костния мозък и други засегнати органи позволяват откриването на хемофагоцитни клетки.

Диагностика на лимфохистиоцитоза

[ 25 ], [ 26 ]

Лечение хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.

В по-голямата част от случаите заболяването е фатално. Един от първите прегледи на хемофагоцитната лимфохистиоцитоза съобщава, че средната преживяемост от началото на симптомите на заболяването е приблизително 6-8 седмици. Преди въвеждането на съвременните протоколи за химио- и имуносупресивна терапия и BMT/HSCT, средната преживяемост е била 2-3 месеца.

Според данните на Г. Янка, представени в литературен обзор през 1983 г., 40 от 101 пациенти са починали през първия месец на заболяването, други 20 през втория месец на заболяването, само 12% от пациентите са живели повече от шест месеца, само 3 деца са оцелели.

Първият реален терапевтичен успех при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е използването на епиподофилотоксин VP16-213 (VP-16) при 2 деца, което позволява постигане на пълна ремисия (1980 г.). По-късно обаче и двете деца развиват рецидив с увреждане на ЦНС, което завършва със смърт 6 месеца и 2 години след поставяне на диагнозата. Въз основа на факта, че VP-16 не прониква през хемато-енцефалната бариера, А. Фишер и др. през 1985 г. провеждат комбинирано лечение на четири деца с VP-16, стероиди в комбинация с интратекален метотрексат или краниално облъчване. И четирите деца са били в ремисия към момента на публикуване с проследяване от 13-27 месеца.

Лечение на лимфохистиоцитоза