Лечение на лимфохистиоцитоза

В по-голямата част от случаите заболяването е фатално. Един от първите прегледи на хемофагоцитната лимфохистиоцитоза съобщава, че средната преживяемост от началото на симптомите на заболяването е приблизително 6-8 седмици. Преди въвеждането на съвременните протоколи за химио- и имуносупресивна терапия и BMT/HSCT, средната преживяемост е била 2-3 месеца.

Според данните на Г. Янка, представени в литературен обзор през 1983 г., 40 от 101 пациенти са починали през първия месец на заболяването, други 20 през втория месец на заболяването, само 12% от пациентите са живели повече от шест месеца, само 3 деца са оцелели.

Първият реален терапевтичен успех при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е използването на епиподофилотоксин VP16-213 (VP-16) при 2 деца, което позволява постигане на пълна ремисия (1980 г.). По-късно обаче и двете деца развиват рецидив с увреждане на ЦНС, което завършва със смърт 6 месеца и 2 години след поставяне на диагнозата. Въз основа на факта, че VP-16 не прониква през кръвно-мозъчната бариера, А. Фишер и др. през 1985 г. провеждат комбинирано лечение на четири деца с VP-16, стероиди в комбинация с интратекален метотрексат или краниално облъчване. И четирите деца са били в ремисия към момента на публикуване с проследяване от 13-27 месеца.

Употребата на високи дози производни на епиподофилотоксин поради възможността за развитие на вторични тумори е предмет на дискусия, но към днешна дата в литературата има само един доклад за развитието на миелодиспластичен синдром (МДС) при дете с първична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, което е получило общо 6,9 g/m2 етопозид, приложен интравенозно и 13,6 g/m2 перорално, както и 3,4 g/m2 ^{тенипозид}. Освен това, рискът от смърт от хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е много по-висок от възможността за развитие на вторичен тумор в бъдеще, така че етопозидът остава основното лекарство за лечение на лимфохистиоцитоза.

През 1993 г. JL Stephan съобщава за успешното приложение на имуносупресивните лекарства ангиотензин-дефицитен глобулин (ATG) и циклоспорин А при пациенти с първична лимфохистиоцитоза. Ремисия е постигната при 5 от 6 деца, получили ATG и циклоспорин А, един пациент е починал от тежко прогресиращо увреждане на ЦНС. По-нататъшното усъвършенстване на протоколите за лечение е свързано с включването на имуносупресивни лекарства - циклоспорин А и ATG, включително последния - като един от компонентите (заедно с бусулфан и циклофосфамид) на режима на предтрансплантационно кондициониране.

Трябва да се отбележи, че въпреки високата вероятност за постигане на клинична ремисия с използването на комбинирана имуносупресивна терапия, индивидуалните клинични или биологични признаци на заболяването винаги остават (хепато- или спленомегалия, анемия, хипертриглицеридемия, намалена активност на NK клетките, повишено ниво на активирани лимфоцити в кръвта и др.), което не ни позволява да говорим за пълна, а само за частична ремисия на хемофагоцитната лимфохистиоцитоза. Единственият радикален метод на лечение е трансплантацията на костен мозък от алогенен донор.

Понастоящем се предлагат две терапевтични възможности за индуциране на ремисия при първична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза: протоколът HLH-94, включващ етопозид, дексаметазон, циклоспорин А и интратекален метотрексат, или протоколът, предложен през 1997 г. от Н. Оабадо от болница „Некер“, Париж (протокол, препоръчан от работната група ESID/EBMT), включващ метилпреднизолон, циклоспорин А, ATG и интратекален метотрексат и депомедрол. И двата протокола предполагат последваща задължителна алогенна BMT/HSCT от роднински съвместим или алтернативен - несъвместим роднински или съвместим несвързан - донор.

HLH терапевтичен протокол (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997 г.

От поставянето на диагнозата:

1. Метилпреднизолон:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/ден за 2 приема (48 часа);
• ден 3 -» ден 4: 3 мг/кг/ден (48 часа);
• ден 4: 2 мг/кг/ден,
• след това постепенно намаляване до прекратяване, ако заболяването е овладяно (в рамките на 1 месец).

2. ATG заек:

• 10 мг/кг/ден дневно в продължение на 5 дни;
• като интравенозна инфузия в продължение на 6-8 часа (50 ml 5% глюкоза на 25 mg ATG), започвайки на D1.

3. Циклоспорин А:

• начало 48-72 часа след началото на ATG;
• 3 mg/kg/ден като непрекъсната интравенозна инфузия до достигане на ниво на циклоспоринемия от 200 ng/ml; перорално лечение, ако е възможно.

4. Интратекален метотрексат:

Дози: Възраст:

6 мг / 0-1 години

8 мг / 1-2 години

10 мг / 2-3 години

12 мг / 3 години

+ Депомедрол 20 mg или дексаметазон в подходящата дозировка

4. Режим на интратекална терапия:

• когато е засегната централната нервна система:
  • 2 пъти седмично в продължение на 2 седмици
  • 1 път седмично в продължение на 1 седмица
  • След това, адаптирайте в зависимост от отговора: като правило, веднъж седмично до извършване на трансплантация на хемопоетичните стволови клетки (HSCT);
• при липса на засягане на ЦНС:
  • Веднъж на всеки 6 седмици, до HSCT (трансплантатна трансплантация на хемопоетичните клетки)
  • Интратекалната терапия се преустановява, ако не се планира трансплантация на хемопоетици (HSCT) в близко бъдеще.
  • Не повече от 8 IT инжекции.

През 2002 г. Международното дружество за изучаване на хистиоцитни заболявания обобщава резултатите от протокола. При 88 от 113 анализирани пациенти терапията е била ефективна: пациентите са оцелели до HSCT или са останали в ремисия към момента на последното наблюдение. Впечатляващи данни са публикувани през 2006 г. от Chardin M et al. (френска група изследователи, ръководени от A. Fischer от болницата Necker-Enfants Malades), относно анализа на резултатите от HSCT при 48 пациенти с HLH както от роднински, така и от алтернативни донори, които са извършени в техния център. Общата преживяемост е 58,5% (медиана на проследяване 5,8 години, максимален период на проследяване 20 години). Според авторите, пациентите в активната фаза на заболяването, които получават HSCT от хаплоидентичен донор, имат по-лоша прогноза, тъй като при тези състояния HLH е свързана с по-висока честота на отхвърляне на трансплантат. Дванадесет пациенти са получили по 2 трансплантации поради отхвърляне (n = 7) или вторична загуба на присадка, водеща до рецидив на HLH (n < 5). Стабилна ремисия е постигната при всички пациенти с донорен химеризъм >20% (чрез левкоцити). Също така многократно е подчертавано, че за пациенти с HLH (за разлика от повечето други индикации за HSCT), смесеният химеризъм е достатъчен за поддържане на ремисия и предотвратяване на рецидив на синдрома на активиране на лимфоцити/макрофаги. Що се отнася до късните ефекти след HSCT, само 2 от 28 оцелели пациенти (7%) са имали леки неврологични нарушения. Това проучване потвърждава мнението на лекарите, че HSCT в момента е единственият радикален метод за HLH терапия, независимо от наличието или отсъствието на „идеален“, т.е. HLA-съвместим родствен донор.