Патогенеза на лимфохистиоцитозата

Наследственият характер на първичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е постулиран още в ранни изследвания. Високата честота на кръвни бракове в семейства с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, множество случаи на заболяването в едно поколение със здрави родители, показват автозомно-рецесивен характер на наследяването, но едва с развитието на съвременни методи за генетичен анализ е възможно частично да се дешифрира генезисът на фамилната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (FHLH).

Първите опити за локализиране на генетичния дефект са направени в началото на 90-те години на миналия век, базирани на анализ на свързването на полиморфни маркери, свързани с гени, участващи в регулацията на активирането на Т-лимфоцитите и макрофагите. Данните от тези проучвания позволиха да се изключат от списъка с кандидати гени като CTLA-4, интерлевкин (IL)-10 и CD80/86. През 1999 г. анализ на свързването на стотици полиморфни маркери в повече от двадесет семейства с фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза идентифицира два значими локуса: 9q21.3-22 и 10qHl-22. Локус 9q21.3-22 е картиран в четири пакистански семейства, но не е открито участие на този локус при пациенти от други етноси, което показва евентуален „ефект на основателя“; кандидат-гени, разположени в този регион, не са идентифицирани до момента. Според косвени оценки, честотата на хемофагоцитната лимфохистиоцитоза, свързана с 9q21.3-22, е не повече от 10% от всички пациенти. Локус 10q21-22 беше идентифициран по време на анализа на 17 семейства с различен етнически произход. По време на първоначалния анализ, нито един от гените, разположени в този регион, не изглеждаше очевиден кандидат за водеща роля в развитието на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, но директният анализ на последователността на перфориновия ген, разположен в региона 10q21, при пациенти с 10q21-22-асоциирана фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, разкри нонсенс и миссенс мутации във втория и третия екзон на този ген. Патогенетичната роля на перфориновите мутации беше потвърдена от липсата на протеинова експресия в цитотоксичните клетки на пациенти с PRF1-HLH и рязко намаляване на тяхната цитотоксична активност. Идентифицирани са около 20 различни перфоринови мутации, повечето от които са свързани с класическия фенотип на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, но има съобщения за развитие на PRFl-HLH на възраст 22 и 25 години, което показва широк спектър от клинични прояви на този генетичен дефект. Значението на изолирането на тази мутация е свързано с възможността за изключване на заболяването при потенциален родствен донор за алогенна трансплантация на костен мозък (описани са такива трагични случаи), както и с възможността за пренатална диагностика. Според различни оценки честотата на перфориновите мутации сред пациенти с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е около 30%. През 2003 г., в допълнение към мутациите в гените за перфорин 1 (PRF1), които причиняват вариант на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, наречен FHL2. Feldmann J. et al. Мутации в гена Мunc13-4 (UNC13D) са описани при 10 пациенти с перфорин-позитивна FHL. Оказа се, че локусът 17q25 съдържа протеина Muncl3-4, член на семейството протеини Мunc13, и неговият дефицит води до нарушаване на екзоцитозата на ниво цитолитични гранули. Хемофагоцитната лимфохистиоцитоза, която е следствие от тази мутация, е наречена FHL3. Накрая, съвсем наскоро, в допълнение към тези мутации,свързана с два варианта на фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза - FHL2 и FHL3, zur Stadt et al. описват друг, отговорен за още един вариант на заболяването - FHL4. Факт е, че по време на анализа на хомозиготи в голямо тясно свързано кюрдско семейство са идентифицирани пет деца с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Засегнатият локус е 6q24, който е определен като „нов FHL локус“. По време на скрининга на кандидат-гени, учените идентифицирали хомозиготна делеция от 5bp в гена синтаксин 11 (STX11) и успяли да покажат, че протеинът синтаксин 11 липсва в клетките на мононуклеарната фракция на пациенти с хомозиготна делеция от 5bp. В допълнение към това семейство, хомозиготни STX11 мутации са открити в пет други тясно свързани турско-кюрдски семейства. Въз основа на факта, че през последните години при някои пациенти с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза са идентифицирани мутации в гените Мunc13-4 и STX11, авторите предполагат, че нарушенията в ендо- и гиоцитозата, в които участват съответните протеини, са ключови в патогенезата на FHL3 и FHU.

Следователно, предвид разнообразието от гени и мутации, участващи в патогенезата на първичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, тя трябва да се разглежда като генетично хетерогенно заболяване, при което дефект в различни гени, някои от които са идентифицирани, може да доведе до образуването на подобен клиничен фенотип. Най-хетерогенни са клиничните прояви на FHL2, тъй като те зависят от естеството на мутациите в гена на перфорина. По-хомогенни са FHL3, които са следствие от мутации в гена hМunc13-4, и FHL4, която е следствие от дефицит на синтаксин-11. Може би дешифрирането на молекулярните механизми на развитие на първичната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза ще помогне да се разбере ролята на наследствените фактори в развитието на вторични хемофагоцитни синдроми. В тази връзка, според нас, първичната, по-специално фамилната хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, трябва да се разглежда като прототип на лимфохистиоцитни заболявания.

Централният елемент в патогенезата на хемофагоцитната лимфохистиоцитоза е нарушаването на контрола върху активирането и пролиферацията на Т-лимфоцитите и тъканните макрофаги. Физиологичното развитие на имунния отговор към инфекция, което в повечето случаи „задейства“ развитието на клинично манифестна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, ограничава активирането на имунокомпетентните клетки, тъй като инфекциозният агент е ефективно елиминиран. Молекулярните механизми на негативната регулация на имунния отговор са само частично разбрани и включват процеси като индуцирана от активацията смърт на ефекторни клетки, клонална анергия и производство на имуносупресивни медиатори. Проучвания на пациенти с първична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза показват важна роля на клетъчната цитотоксичност в негативната регулация на имунния отговор. Неконтролираното активиране на Т-лимфоцитите води до хиперпродукция на редица цитокини, предимно Th1 цитокини: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-алфа и, косвено, до активиране на макрофагни моноцити и производство на провъзпалителни цитокини IL1a, IL-6, TNF-алфа. Лимфохистиоцитната инфилтрация на органите и системният ефект на хиперцитокинемията водят до увреждане на органите и характерни клинични прояви на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Хиперцитокинемията обяснява такива прояви на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза като треска, хипофибриногенемия, хипертриглицеридемия (инхибиране на липопротеин липазата), хиперферитинемия, едемен синдром, хемофагоцитоза. Хипоцелуларността на костния мозък до известна степен вероятно е свързана и с действието на цитокините.

Неспособността на NK клетките да изпълняват цитотоксични ефекторни функции е универсален феномен при първична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза и е свързана при някои пациенти с мутация в гена за перфорин, основният компонент на цитотоксичните гранули на Т и NK клетките. При вторични хемофагоцитни синдроми може да се открие и намалена функция на NK клетките, но този дефект не се открива при всички пациенти и почти никога не е пълен.

Хиперактивирането на Т-лимфоцитите е задължителна находка при първична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Маркерите за активиране включват повишаване на съдържанието на активирани (CD25+HLA-DR+CD69+) Т-лимфоцити в периферната кръв, високо ниво на разтворим IL-2 рецептор и редица цитокини в серума.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]