Диагностика на лимфохистиоцитоза

Най-важните лабораторни характеристики на лимфохистиоцитозата са: промени в периферната кръвна картина, някои биохимични параметри и умерена плеоцитоза на цереброспиналната течност с лимфоцитно-моноцитен характер. Най-често се откриват анемия и тромбоцитопения. Анемията обикновено е нормоцитна, с неадекватна ретикулоцитоза, причинена от интрамедуларно разрушаване на червените кръвни клетки и инхибиторния ефект на TNF. Тромбоцитопенията е по-диагностично значим елемент, позволяващ ни да оценим степента на активност на синдрома и активността на лечението. Броят на левкоцитите може да варира, но най-често се открива левкопения с ниво на неутрофили под 1 хиляда на μl; в левкоцитната формула често се откриват атипични лимфоцити с хипербазофилна цитоплазма.

Цитопенията в периферната кръв обикновено не е свързана с хипоцелуларност или дисплазия на костния мозък. Напротив, костният мозък е богат на клетъчни елементи, с изключение на късните стадии на заболяването. Според Г. Янка, 2/3 от 65 пациенти не показват промени в костния мозък или специфични промени без нарушаване на зреенето и хипоцелуларността. Феноменът хемофагоцитоза не се открива при всички пациенти и често само многократни изследвания на костния мозък и други засегнати органи позволяват откриването на хемофагоцитни клетки.

Промените в биохимичния състав на кръвта са по-разнообразни. Доминиращите сред тях са показателите, характеризиращи нарушенията на липидния метаболизъм и чернодробната функция. Така, нарушенията на липидния метаболизъм, открити при 90-100% от пациентите, се проявяват чрез хиперлипидемия, дължаща се на повишаване на нивото на триглицеридите, увеличаване на фракцията на прелипопротеините с много ниска плътност от тип IV или V и намаляване на липопротеините с висока плътност, което вероятно е свързано с потискане на синтеза на липопротеин липаза от TMF, която е необходима за осъществяване на липидната хидролиза на триглицеридите. Повишеното ниво на триглицериди е надежден критерий за активност на заболяването.

Честотата на хипертрансаминаземия (5-10 пъти над нормата) и хипербилирубинемия (до 20 пъти над нормата), нарастваща с прогресията на заболяването, се открива при 30-90% от децата. Често присъстват и общи промени, характерни за различни възпалителни процеси, като повишени нива на феритин, лактатдехидрогеназа (LDH), хипонатриемия и хипопротеинемия/хипоалбуминемия.

От параметрите на хемостазната система, диагностично значимо е намаляването на нивата на фибриноген, което се открива в ранните стадии на заболяването при 74-83% от децата. Хипофибриногенемията вероятно е свързана с повишено производство на плазмогенни активатори от макрофагите. В същото време, аномалии в параметрите на коагулограмата, които позволяват да се подозира DIC синдром или дефицит на фактори на протромбиновия комплекс, обикновено не се откриват. Хеморагичният синдром при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза се причинява от тромбоцитопения и хипофибриногенемия.

Имунологичните нарушения се представят чрез намаляване на активността на клетъчната цитотоксичност, предимно поради намаляване на активността на NK клетките. По време на ремисия тяхната функция може частично да се нормализира, но се възстановява напълно едва след костно-мозъчна трансплантация (BMT). В активната фаза на заболяването в кръвта се определя повишен брой активирани лимфоцити (CD25+HLA-DR+) и цитокини (IFNy, TNF, разтворими рецептори IL-2, 1L-J, C-6).

Патоморфологични промени

Морфологичният субстрат на лимфохистиоцитозата е дифузна лимфохистиоцитна инфилтрация с хемофагоцитоза, главно в костния мозък, далака, лимфните възли, централната нервна система, черния дроб и тимуса.

Хистиоцитите носят маркери на зрели обикновени макрофаги и нямат цитологични признаци на злокачествено заболяване или повишена митотична активност. Хемофагоцитозата е основният, но неспецифичен патоморфологичен признак на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Хистопатологичната оценка е трудна при 30-50% от пациентите поради липсата на хемофагоцитоза в ранните стадии на заболяването или изчезването ѝ под влияние на терапията. Някои автори свързват степента на лимфохистиоцитна инфилтрация и наличието на хемофагоцитоза с възрастта на пациента и продължителността на заболяването.

Като правило, предвид наличието на цитопения и спленомегалия, които са задължителни признаци на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, костният мозък се изследва своевременно. При първоначалното изследване на костния мозък хемофагоцитозата се открива само при 30-50% от пациентите. Трепанобиопсията е задължителна при отрицателни резултати от пункция на костен мозък, но диагностичните ѝ възможности също са ограничени. В „напреднали“ стадии на заболяването клетъчността на костния мозък е забележимо намалена, което може погрешно да се тълкува в полза на регенеративни кръвни заболявания или да се приеме като страничен ефект от химиотерапията.

Хемофагоцитозата също рядко се открива в лимфните възли, с изключение на късните стадии на заболяването. Диагностичните възможности на морфологичното изследване на черния дроб са доста ограничени: хемофагоцитозата се открива рядко, пролиферацията на Купферови клетки е умерена, но общата хистологична картина, напомняща хроничен персистиращ хепатит, при наличие на други прояви на заболяването, може да се превърне във важен допълнителен критерий за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Хемофагоцитна активност почти винаги се открива в далака, но поради технически трудности биопсията на далака се извършва изключително рядко.

С доста ярки и чести неврологични симптоми, морфологичната му основа обикновено е представена от лимфохистиоцитна инфилтрация на менингите и мозъчното вещество. Сама по себе си тя е лишена от специфични признаци. Хемофагоцитозата не винаги е ясно изразена; в особено тежки случаи се откриват множество огнища на некроза на мозъчното вещество без изразена съдова оклузия.

В други органи картината на хемофагоцитоза рядко се открива.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Диагностика

Както е показано по-горе, изключително трудно е да се обективизира предполагаемата диагноза хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Трудността на диагнозата е свързана с липсата на специфични клинични и лабораторни симптоми. Установяването на диагнозата изисква щателна и цялостна оценка на всички анамнестични, клинични, лабораторни и морфологични данни.

Предвид липсата на патогномонични признаци на заболяването, Международното дружество за изучаване на хистиоцитни заболявания предложи следните диагностични критерии (1991 г.).

Диагностични критерии за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, 1991.

Клинични критерии:

1. Треска над 7 дни > 38,5 градуса.
2. Спленомегалия 3 или повече см от под ребрения ръб.

Лабораторни критерии:

1. 1. Цитопения в периферната кръв с увреждане на поне 2 микроба при липса на хипоцелуларност или миелодиспластични промени в костния мозък: (хемоглобин под 90 g/l, тромбоцити под 100 x 109 ^/ l, неутрофили под 1,0 x 109 ^/ l).
2. 2. Хипертриглециридемия и/или хипофибриногенемия (триглециридемия > 2,0 mmol/l; фибриноген < 1,5 g/l).

Хистопатологични критерии:

1. Хемофагоцитоза в костния мозък, далака или лимфните възли.
2. Няма признаци на злокачествено заболяване.

Забележка: Диагнозата фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза се установява само при наличие на фамилна анамнеза или при кръвни бракове.

Коментари: наличието на мононуклеарна плеоцитоза в цереброспиналната течност, хистологична картина в черния дроб от хроничен персистиращ хепатитен тип и намалена активност на естествените убийци могат да се използват като допълнителни критерии. Други клинични и лабораторни признаци, които в комбинация с други симптоми могат да сочат в полза на диагнозата хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, са следните: неврологични симптоми от менингоенцефалитен тип, лимфаденопатия, жълтеница, обрив, повишени чернодробни ензими, хиперферитинемия, хипопротеинемия, хипонатриемия. Ако не се открият прояви на хемофагоцитоза, е необходимо да се продължи търсенето на морфологично потвърждение. Натрупаният опит показва, че ако пункционната и/или трепаногенната биопсия на костен мозък не са диагностични, е необходимо да се извърши пункционна биопсия на друг орган (слезка или лимфен възел), като са оправдани повторни изследвания на костен мозък за потвърждаване на диагнозата.

Според тези диагностични критерии, за диагностициране на първична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза са необходими 5 критерия: треска, цитопения (в 2 от 3 реда), спленомегалия, хипертриглицеридемия и/или хипофибриногенемия и хемофагоцитоза. Необходима е положителна фамилна анамнеза или кръвен брак, за да се потвърди фамилната форма на заболяването.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Диференциална диагностика

Диапазонът от заболявания, диференцирани от хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, е доста голям. Това са вирусни инфекции, бактериални инфекции, лайшманиоза; кръвни заболявания - хемолитична и апластична анемия, миелодиспластичен синдром, комбинирани имунодефицити. Хемофагоцитната лимфохистиоцитоза може да се появи и под прикритието на тежки лезии на ЦНС.

В диференциалната диагноза с хистиоцитоза и други видове, най-голямо внимание трябва да се обърне на варианта на Лангерханс-клетъчна хистиоцитоза, който се среща при мултисистемни лезии. Както хемофагоцитната лимфохистиоцитоза, така и мултисистемният вариант на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза засягат кърмачета и малки деца, но винаги няма фамилна анамнеза за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. От клиничните разлики най-характерни са костните лезии при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, които никога не се срещат при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, и характерен обрив (подобен на себорея), който също не се среща при лимфохистиоцитоза. Увреждането на ЦНС, което се среща в 80% от случаите при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, е изключително рядко при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Една от най-надеждните разлики между PHHLH и LCH е морфологичните и имунохистохимичните характеристики. В инфилтрата при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза има моноклонална пролиферация на CL, няма примес на лимфоцити и хистиоцити, както и признаци на лимфоидна атрофия и хемофагоцитоза. Клетките съдържат CDla антиген, S-100 протеин, гранули на Brenbek.

[ 14 ], [ 15 ]