Микозис фунгоидес

Фунгоидният микозис е нискостепенен Т-клетъчен лимфом.

Характерно за това заболяване е първичната кожна лезия, която протича дълго време, без да засяга лимфните възли и вътрешните органи. Последните се засягат предимно в крайния стадий на заболяването.

[ 1 ], [ 2 ]

Патоморфология на микозис фунгоидес

В ранния стадий на mycosis fungoides (еритематозна), хистологичната картина в много случаи наподобява тази на субакутен или хроничен дерматит и екзема. Отбелязват се акантоза, хиперкератоза с лющене, дребнофокална паракератоза, фокална спонгиоза в спинозния слой, понякога с образуване на субкорнеални везикули, лимфоцитна екзоцитоза, дребнофокална хидропнична дистрофия на клетките на базалния слой. В дермата се наблюдават малки, предимно периваскуларни инфилтрати от лимфоцити с примес на хистиоцити, малък брой плазматични клетки и еозинофили. При по-внимателно изследване в инфилтрата могат да се открият лимфоцити с церебриформни ядра (клетки на Сезари или Луцнер), макар и в малки количества.

В стадия на плака, епидермисът обикновено има изразена акантоза и микроабесцеси на Потрие, характерни за това заболяване, разположени в различните му слоеве. Екзоцитоза на мононуклеарни клетки се наблюдава както в епидермиса, така и в епитела на космените фоликули с натрупване на мунинозна субстанция в последните. Пролифератът е разположен предимно на ивици, понякога дифузно. Изразеният епидермотропизъм е съпроводен с хидропична дистрофия на клетките на базалния слой и загуба на яснота на зоната на базалната мембрана. Субепидермалният дерма е едематозен, с признаци на пролиферация на посткапиларни венули. Често пролиферацията се разпространява до по-дълбоките части на дермата. Той е полиморфен по природа, състои се главно от малки и средни лимфоцити, отчасти с церебриформни ядра, имунобласти и хистиоцити, сред които са лимфоплазмоцитоидни и плазмени клетки с примес на еозинофилни гранулоцити. Могат да се наблюдават и единични бинуклеарни големи клетки от ходжкинов тип. Лимфоцитите с характерни церебриформни ядра са разположени поединично или на групи. Имунобластите са по-големи клетки с масивна базофилна цитоплазма, кръгли ядра и централно разположено ядро. Ензимно-химичният анализ разкрива мононуклеарни фагоцити с моноцитни и хистиоцитни свойства в инфилтрата, а имуноцитохимичният анализ разкрива значителен брой клетки с Т-лимфоцитни маркери - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, Т-клетъчен рецептор алфа-бета+, което ни позволява да разглеждаме mycosis fungoides като Т-хелперен лимфом на кожата. На практика обаче понякога се срещат Т-супресорни (CD4-, CD8+) или (CD4-, CD8-) варианти.

В туморния стадий на заболяването се наблюдава дифузен инфилтрат по цялата дебелина на дермата с участието на подкожната мастна тъкан в процеса. Пролифератът може да проникне в епидермиса, причинявайки неговата атрофия, разрушаване и улцерация. Съставът на пролиферата пряко корелира със степента на туморна прогресия и, като следствие, с тежестта на протичането на микозис фунгоидес. По този начин, при по-дълъг и относително доброкачествен ход, той съдържа голям брой фибробласти, въпреки че има много атипични лимфоцити, сред които има гигантски клетки, наподобяващи клетки на Березовски-Щернберг, причиняващи сходство с лимфогрануломатоза. При бърз и тежък ход се развива мономорфен инфилтрат, състоящ се главно от клетки като имунобласти, лимфобласти и големи анапластични форми.

Еритродермичната форма на Hallopeau-Besnier протича с генерализиран езофолиативен дерматит. Хистологичната картина наподобява тази на еритематозния стадий на класическата форма на mycosis fungoides, но е по-изразена. Отбелязват се значителна акантоза, обширна и плътна пролиферация, съдържаща голям брой лимфоцити с церебриформни ядра. Отбелязва се изразена пролиферация на посткапиларните венули.

Формата на дембел на Видал-Брока е доста рядка, клинично се характеризира с появата на туморни възли върху непроменена кожа без предшестващи еритематозни и плакови стадии. В този случай диагнозата се поставя само след хистологично изследване. Промените са подобни на тези при злокачествената форма на туморния стадий на микозис фунгоидес.

Хистогенеза

Клетките, които образуват пролиферата при mycosis fungoides, са Т-лимфоцити с различна степен на диференциация, варираща от стволови клетки до зрели лимфоцити, притежаващи Т-хелперен фенотип. В късните стадии на mycosis fungoides някои от тези клетки могат да загубят своя Т-хелперен характер и да придобият по-незрял фенотип.

Пролиферативната активност на лимфоцитите е пряко свързана с участието на епидермиса в този процес. Епителната тъкан на кожата е активно функционираща система, която изпълнява редица независими имунологични функции и същевременно е в тясно и необходимо взаимодействие за имунния отговор с други имунокомпетентни структури на кожата, включително лимфоцити. Кератиноцитите са способни да възприемат антенни сигнали, да инициират имунен отговор, да влияят върху процесите на активиране, пролиферация и диференциация на Т-лимфоцитите и функционално да взаимодействат с други кожни клетки. Лимфоепителното взаимодействие се осъществява в резултат на директен контакт на кератиноцитите и лимфоцитите, използвайки комплементарни имунни структури на повърхността на цитоплазмата и цитокини, някои от които се произвеждат от епидермалните клетки. Важна роля в тези процеси играе експресията на имуноасоциативни HLA-DR антигени, междуклетъчни адхезионни молекули - интегрини bE 7, зависими от производството на гама интерферон. Установена е пряка връзка между нивото на гама интерферон и тежестта на клиничните прояви при MLC. Вторият важен фактор, регулиращ лимфоепителното взаимодействие, е системата от цитокини и растежни фактори. Факторът, който задейства секрецията на каскада от цитокини, участващи в процесите на възпаление и пролиферация в кожата, е тумор некрозис факторът. Последният, по-специално, стимулира производството на IL-1, идентичен по свойствата си с епидермалния тимоцитно-активиращ фактор, отговорен за процеса на екстратимна диференциация на Т-лимфоцитите в кожата и притежаващ хемотаксис по отношение на лимфоцитите, улеснявайки миграцията им към лезиите в кожата, което се отразява в морфологичните явления на екзоцитоза и микроабсцеси на Потрие. IL-6 има подобна насоченост.

IL-1 стимулира производството на IL-2, Т-клетъчен пролиферационен фактор. Интензивната експресия на IL-2 върху мембраните на пролифериращите лимфоцити (CD25) може да служи като сигурен индикатор за трансформацията на по-малко злокачествен процес в по-злокачествен. В допълнение към IL-2, IL-4 има стимулиращ ефект; неговите продуценти, заедно с Th2 лимфоцитите, са злокачествени клонални лимфоцити, а производството му е свързано с гамопатии и увеличаване на съдържанието на еозинофилни гранулоцити в лезиите. С развитието на процеса в кожата се формира динамичен баланс между взаимното влияние на клоналните лимфоцити и системата за противотуморно наблюдение, което в крайна сметка определя хода на патологичния процес. Цитотоксичните лимфоцити, естествените убийци и кожните макрофаги са включени в имунологичната система за наблюдение. Сред последните важна роля играят клетките на Лангерханс, които осъществяват антиген-специфична активация на Т-лимфоцитите, тяхната диференциация и пролиферация, както и стимулиране на цитотоксичните лимфоцити. Макрофагоподобните дендритни клетки с CDla и CD36 фенотип също участват в противотуморния надзор, активирайки реактивни Т-лимфоцити. В ранните стадии цитокиновият профил се определя от реактивни Thl-лимфоцити, синтезиращи тумор некрозис фактор, IL-2 и гама-интерферон. С увеличаване на клона на туморните Th2-лимфоцити се увеличава производството на IL-4, IL-10, които имат инхибиторен ефект върху Thl-лимфоцитите и естествените убийци и по този начин допринасят за туморната прогресия. Това може да бъде улеснено и от намаляване на чувствителността на туморните клетки към трансформиращия растежен фактор - b, който има инхибиторен ефект върху тяхната пролиферация. Туморният стадий на mycosis fungoides се характеризира с изразена експресия на IL-10 от клоналните клетки и ниска експресия на γ-интерферон.

По този начин, злокачествената пролиферация се основава на нарушение на екстратимната диференциация на Т-лимфоцитите под влиянието на протоонкогенни фактори, по-специално модифицирани ретровируси HTLV-I с определени нарушения на имунните клетъчни взаимодействия, медиирани от експресията на специфични рецептори, адхезионни молекули и цитокини.

Симптоми на фунгоидна микоза

Фунгоидният микозис е по-рядко срещан от лимфома на Ходжкин и други видове неходжкинов лимфом. Фунгоидният микозис има коварно начало, често проявяващо се като хроничен сърбящ обрив, който е труден за диагностициране. Започвайки локално, той може да се разпространи, засягайки по-голямата част от кожата. Лезиите са подобни на плаки, но могат да се проявят като възли или язви. Впоследствие се развива системно увреждане на лимфните възли, черния дроб, далака, белите дробове и се добавят системни клинични прояви, които включват треска, нощно изпотяване, необяснима загуба на тегло.

Синдром на грануломатозен "отпуснат" кожен синдром

В класификацията EORTC е поставен в раздела на вариантите на mycosis fungoides. Това е много рядка форма на Т-клетъчен лимфом, при която пролиферацията на клонални лимфоцити е комбинирана с изразена дегенерация на колагеновите влакна. Клинично се образуват масивни инфилтрирани образувания от излишна кожа, лишена от еластичност, в големи гънки.

Патоморфологията се характеризира с плътни дифузни пролиферации на малки и големи лимфоцити с церебриформни ядра и наличие на гигантски многоядрени клетки с макрофагов фенотип (CD68 и CD14). Оцветяването за еластични влакна разкрива практически пълна липса на еластични влакна. Прогнозата за тази форма на лимфом е неизвестна, но са описани наблюдения за трансформацията ѝ в лимфогрануломатоза.

Форми на микоза фунгоидес

Съществуват три форми на микозис фунгоидес: класическата форма на Алибер-Базен, еритродермичната форма на Халопе-Бение, д'емблевата форма на Видал-Брока и левкемичният вариант, наричан синдром на Сезари.

Класическата форма на Алибер-Базин клинично и хистологично се разделя на три стадия: еритематозен, плаков и туморен, въпреки че морфологични елементи, характерни за един или друг стадий, могат да съществуват едновременно.

В еритематозния стадий се наблюдава полиморфизъм на обривите, който наподобява различни дерматози (екзема, псориазис, парапсориазис, себореен дерматит, невродермит и еритродермия с различен произход). Наблюдават се разпръснати или сливащи се еритематозни, както и еритематозно-плоскоклетъчни, червеникаво-синкави, силно сърбящи огнища.

Стадият на плака се характеризира с наличието на множество, рязко очертани инфилтрирани плаки с различни размери и плътност, с шагреневоподобна повърхност, тъмночервени или синкави на цвят, често хлътнали в центъра, с образуване на пръстеновидни, а при сливане - полициклични фигури. При регресия настъпват пойкилодермични промени.

В третия етап, заедно с изброените по-горе елементи, се появяват възли с наситеночервен цвят със синкав оттенък, които бързо се разпадат с образуването на дълбоки улцерозни лезии.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Диагностика на фунгоидна микоза

Диагнозата се основава на кожна биопсия, но хистологията може да бъде съмнителна в ранните етапи поради липсата на лимфомни клетки. Злокачествените клетки са зрели Т-клетки (Т4, Т11, Т12). Микроабсцесите са характерни и могат да се появят в епидермиса. В някои случаи се открива левкемична фаза, наречена синдром на Сезари, характеризираща се с появата на злокачествени Т-клетки със свити ядра в периферната кръв.

Стадийирането на микозис фунгоидес се извършва чрез компютърна томография и биопсия на костен мозък, за да се оцени степента на лезията. Ако се подозира засягане на висцерални органи, може да се извърши ПЕТ.

Диференциалната диагноза на mycosis fungoides в ранните стадии е много трудна, няма недвусмислени критерии. Тук преобладава широк спектър от неспецифични промени, които се срещат при контактен дерматит, ноиродерматит, парапсориаза, псориазис и еритродермия. Микроабсцесите на Potrie, които могат да се наблюдават и при контактен дерматит, lichen simplex chronicus и различни други форми на кожни лимфоми, не винаги са патогномонични. В случаите на полиморфизъм на пролиферата в туморен стадий е необходимо да се диференцира от лимфогрануломатоза, а в случай на мономорфен пролиферат - от лимфоми от друг тип. В тези случаи е необходимо да се вземат предвид клиничните данни.

Промените в лимфните възли при mycosis fungoides са доста често срещани. Уголемяването им е ранен признак на mycosis fungoides. Според Л. Л. Каламкарян (1967), уголемяването на лимфните възли в стадий I на заболяването се наблюдава в 78% от случаите, но във стадий II - в 84%, в стадий III - в 97%, а при еритродермична форма - в 100%. В стадий I в тях се развива картина на неспецифични реактивни промени - т. нар. дерматопатичен лимфаденит, който се характеризира с разширяване на паракортикалната зона, където между лимфоцитите се намират макрофаги, съдържащи меланин и липиди в цитоплазмата си. Във стадий II на заболяването се определят фокални инфилтрати в паракортикалната зона, увеличен брой лимфоцити, включително такива с церебриформни ядра. Наблюдават се много ретикуларни клетки, плазмени и тъканни базофили, както и еозинофилни гранулоцити. Срещат се патологични митози. В туморния стадий има само малки области със запазена структура на лимфните възли (В-зона), докато паракортикалната зона е изцяло запълнена с атипични лимфоцити с церебриформни ядра и хистиоцити. Понякога се срещат и многоядрени клетки на Щернберг-Рийд.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Лечение на фунгоидна микоза

Високоефективни са ускорената електроннолъчева лъчетерапия, която абсорбира енергията във външните 5-10 мм тъкан, и локалното лечение с азотен иприт. Фототерапия и локални глюкокортикоиди могат да се използват за насочване към плаките. Системната терапия с алкилиращи агенти и фолатни антагонисти води до временна регресия на тумора, но тези методи се използват, когато други терапии са се провалили, след рецидив или при пациенти с документирани екстранодални и/или екстракутанни лезии.

Екстракорпоралната фототерапия в комбинация с химиосенсибилизатори показва умерена ефикасност. Обещаващи по отношение на ефикасността са инхибиторите на аденозин деаминазата флударабин и 2-хлордеоксиаденозин.

Прогноза за микоза фунгоидес

Повечето пациенти се диагностицират след 50-годишна възраст. Средната продължителност на живота след поставяне на диагнозата е около 7-10 години, дори без лечение. Преживяемостта на пациентите зависи от стадия, в който е открито заболяването. Пациентите, получили терапия в стадий IA на заболяването, имат продължителност на живота, подобна на тази на хора от същата възраст, пол и раса, които нямат микозис фунгоидес. Пациентите, получили лечение в стадий IIB на заболяването, имат преживяемост от около 3 години. Пациентите с микозис фунгоидес, лекувани в стадий III на заболяването, имат средна преживяемост от 4-6 години, а в стадий IVA или IVB (екстранодални лезии) преживяемостта не надвишава 1,5 години.