Лисенцефалия на мозъка

Сред органичните церебрални патологии се откроява такава вродена аномалия в развитието на мозъка като лизенцефалия, чиято същност се крие в почти гладката повърхност на кората на полукълбите му - с недостатъчен брой извивки и жлебове. [1]

При пълната липса на извивки се определя агирия и наличието на няколко широки плоски извивки се нарича пачигирия. Тези дефекти, като някои други редуциращи деформации на мозъка, в ICD-10 имат код Q04.3.

Епидемиология

Според статистиката за редки заболявания има 1-1,2 случая на лисенцефалия на 100 хиляди новородени. [2], [3]

Според някои доклади до 25-30% от случаите на класическа лизенцефалия се наблюдават при деца със синдром на Miller-Dicker; почти 85% от пациентите показват точкови мутации и делеции на гените LIS1 и DCX. [4]

Генетични изследвания на 17 гена, свързани с лизенцефалия, показват, че мутацията или делецията на LIS1 представлява 40% от пациентите, а 23% са свързани с DCX мутацията, последвана от TUBA1A (5%) и DYNC1H1 (3%). [5]

Причини лисенцефалия

Всички известни причини за образуването на мозъчната кора (cortex cerebri) почти или напълно без извивки и жлебове, които увеличават "работната площ" на човешкия мозък и осигуряват "представянето" на централната нервна система, са свързани с нарушения на нейната перинатална развитие. Тоест, лисенцефалията се развива в плода. [6]

Неуспехът при образуването на слоеве от мозъчната кора на мозъка на плода с лизенцефалия е резултат от необичайна миграция на невроните, които го образуват, или от преждевременното спиране на този процес. 

Този процес, най-важен за цереброкортикалната хистогенеза, протича на няколко етапа от 7 до 18 гестационна седмица. И предвид повишената му чувствителност към генетични мутации, както и различни отрицателни физични, химични и биологични влияния, всяко отклонение от нормата може да доведе до неправилна локализация на невроните с възможно образуване на удебелен слой от сиво вещество на кората без характерна структура. [7]

В някои случаи лисенцефалията при деца се свързва със синдромите на Miller-Dicker, Walker-Warburg или Norman-Roberts.

Прочетете също -  малформации на мозъка

Рискови фактори

В допълнение към мутациите на някои гени, рисковите фактори за раждане на дете с такъв тежък дефект включват кислородно гладуване (хипоксия) на плода; недостатъчно снабдяване на мозъка с кръв (хипоперфузия); остро нарушение на мозъчното кръвообращение под формата на перинатален инсулт; патология на плацентата; вирусни инфекции на бременна жена (включително TORCH); [8]проблеми с общия метаболизъм и функцията на щитовидната жлеза; пушене, алкохол, психотропни и наркотични вещества; употребата на редица лекарства; повишено фоново излъчване. [9]

Патогенеза

Не всички случаи на лисенцефалия имат патогенеза поради хромозомни аномалии и генни мутации. Но известни са някои гени, които кодират протеини, които играят важна роля в правилното движение на невробластите и невроните по клетките на радиалната глия - за образуването на мозъчната кора. И мутациите на тези гени водят до тази патология. [10]

По-специално това са спорадични мутации (без наследственост) на гена LIS1 на хромозома 17, който регулира цитоплазмения двигателен протеин на микротубулите динеин, както и DCX гена на X хромозомата, който кодира двойния кортинов протеин (лизенцефалин-X). [11]В първия случай експертите определят класическа лисенцефалия (тип I), във втория - Х-свързана. [12]

Когато генът FLN1, който кодира фосфопротеиновия филамин 1, бъде изтрит, процесът на насочена миграция на невроните може изобщо да не започне, което води до пълно отсъствие на конволюции (агирия). [13]

Мутациите в гена CDK5, който кодира киназен ензим, катализатор за вътреклетъчния метаболизъм, регулира клетъчния цикъл в невроните на централната нервна система и осигурява тяхната нормална миграция по време на пренаталното формиране на мозъчни структури.

Ненормалните промени в гена RELN на хромозома 7, причиняващи дефекти в извивката на мозъчните полукълба при синдром на Норман-Робъртс, водят до липса на извънклетъчен гликопротеинов реелин, който е необходим за регулиране на миграцията и позиционирането на нервните стволови клетки по време на развитие на мозъчната кора. [14],  [15], [16]

Генът ARX кодира хомеобокс протеин, несвързан с aristalens, който е транскрипционен фактор, който играе важна роля в предния мозък и други тъкани. [17]Децата с ARX мутация имат други симптоми като липсващи части на мозъка (агенезия на мозолистото тяло), анормални гениталии и тежка епилепсия. [18], [19]

Няколко гена са свързани с лисенцефалията. Тези гени са VLDLR, ACTB, ACTG1, TUBG1, KIF5C, KIF2A и CDK5.[20]

Цитомегаловирусът (CMV) е свързан с развитието на лисенцефалия поради намалено кръвоснабдяване на мозъка на плода. Тежестта на CMV инфекцията зависи от продължителността на бременността. Ранната инфекция е по-вероятно да причини лизенцефалия, тъй като невроналната миграция настъпва в началото на бременността.[21]

В допълнение, механизмът на възникване на тази аномалия включва непълен или по-късен арест на движението на невроните от перивентрикуларната генеративна зона към мозъчната кора. И в такива случаи се развива или непълна лисенцефалия, или пахигирия, при които се образуват няколко широки канали и извивки (но повечето от тях липсват).

Симптоми лисенцефалия

Първите признаци на тази патология (при липса на предварително посочените синдроми) могат да се появят не веднага след раждането, а след един и половина до два месеца. И най-често се наблюдават такива клинични симптоми на лизенцефалия, като:

• мускулна хипотония, често съчетана със спастична парализа;
• конвулсии и генерализирани тонично-клонични припадъци (под формата на опистотонус);
• дълбока умствена изостаналост и забавяне на растежа;
• нарушение на неврологични и двигателни функции.

Проблемите с преглъщането затрудняват храненето на бебето. [22]

Високата степен на невромоторни нарушения често се проявява чрез тетраплегия - парализа на всички крайници. Възможна е деформация на ръцете, пръстите на ръцете и краката.

При синдром на Норман-Робъртс с лисенцефалия тип I се забелязват краниофациални аномалии: тежка микроцефалия, нисък наклон на челото и изпъкнал мост на носа, широко поставени очи (хипертерлоризъм), недоразвитие на челюстите (микрогнатия). [23]

Синдромът на Miller-Dicker може също да има необичайно малък размер на главата с широко, високо чело и къс нос, вдлъбнатини в слепоочията (bitemporal депресии) и ниско поставени, деформирани уши.

Тежкият синдром на лизенцефалия се характеризира с микроцефалия, намален размер на очните ябълки (микрофталмия) в комбинация с дисплазия на ретината, обструктивна хидроцефалия и отсъствие или хипоплазия на мозолистото тяло. 

Усложнения и последствия

Сред усложненията на тази аномалия специалистите наричат нарушена функция на преглъщането (дисфагия) и гастроезофагеален рефлукс; рефрактерна (неконтролирана) епилепсия; чести инфекции на горните дихателни пътища; пневмония (включително хронична аспирация).

Кърмачетата с лисенцефалия могат да имат вродени сърдечни проблеми от органично естество под формата на дефект на предсърдната преграда или сложен сърдечен дефект с цианоза (тетралогията на Fallot). [24]

Последиците от постнаталната недостатъчност в развитието в повечето случаи са фатални в рамките на 24 месеца след раждането.

Диагностика лисенцефалия

Диагнозата започва с физически преглед на бебето, история на родителите и история на бременност и раждане.

По време на бременността може да се наложат фетални извънклетъчни ДНК тестове, амниоцентеза или вземане на проби от хорионни вили. [25]За повече информация вижте -  Пренатална диагностика на вродени заболявания

Инструменталната диагностика се използва за визуализиране на мозъчните структури и оценка на техните функции:

• компютърна томография на мозъка ;
• ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) на мозъка ;
• електроенцефалограма (ЕЕГ). [26]

По време на бременност може да се подозира лисенцефалия на ултразвук на плода след 20-21 седмици при отсъствие на теменно-тилна и шпорна бразда и аномалии на силвиалната бразда на мозъка.

Диференциална диагноза

Провежда се диференциална диагностика с други синдроми на вродени церебрални дефекти.

Има над 20 вида лисенцефалия, повечето от които попадат в 2 основни категории: класическа лисенцефалия (тип 1) и калдъръмена лисенцефалия (тип 2). Всяка категория има сходни клинични прояви, но различни генетични мутации.[27]

Изследването на мозъка за лизенцефалия тип I показва мозъчната кора с четири слоя вместо шест, както при нормалните пациенти, докато при лизенцефалия тип 2 мозъчната кора е дезорганизирана и изглежда бучка или възли поради пълното изместване на мозъчната кора в клъстери. Кортикални неврони, отделени от глиомензенхимна тъкан. Пациентите също са имали мускулни и очни аномалии. 

1. Класическа лисенцефалия (тип 1):
   • LIS1: Изолирана лизенцефалия и синдром на Miller-Dicker (лизенцефалия, свързана с дисморфизъм на лицето). [28]
   • LISX1: DCX генна мутация. В сравнение с лисенцефалията, причинена от мутации на LIS1, DCX показва шестослойна кора вместо четири.
   • Изолирана лисенцефалия без други известни генетични дефекти
2. Настилки от лисенцефалия (тип 2):
   • Синдром на Уокър-Варбург
   • Синдром на Фукуяма
   • Болест на мускулите, очите и мозъка
3. Други типове не могат да бъдат поставени в една от горните две групи:
   • LIS2: Синдром на Норман-Робъртс, подобен на лизенцефалия от тип I или синдром на Милър-Дикер, но без заличаване на 17-та хромозома.
   • LIS3
   • LISX2

Микролицефалия: Това е комбинация от отсъствието на нормална кора на гънка и необичайно малка глава. Бебетата с нормална лизенцефалия при раждане имат нормален размер на главата. Децата с намален размер на главата при раждането обикновено се диагностицират с микролизенцефалия.

Също така е важно да се прави разлика между лизенцефалия и полимикрогирия, които са различни малформации на мозъка.

Лечение лисенцефалия

Лисенцефалията се отнася до нелечими органични дефекти, поради което е възможно само поддържащо и симптоматично лечение. [29]

На първо място, това е използването на антиконвулсанти и антиепилептични лекарства, както и инсталирането на гастростомична сонда в стомаха (ако детето не е в състояние да преглъща самостоятелно). Масажът е полезен.

При тежка хидроцефалия се отстранява цереброспиналната течност.

Предотвратяване

Експертите препоръчват на бъдещите родители да потърсят генетични консултации, а бременните жени - своевременно да се регистрират при акушер-гинеколози и да се подложат на всички рутинни прегледи.

Прогноза

За деца с лисенцефалия прогнозата зависи от неговата степен, но най-често умственото развитие на детето не надвишава нивото от четири до пет месеца. И всички деца с такава диагноза страдат от тежки психомоторни нарушения и неразрешима епилепсия. [30]

Според NINDS (Американски национален институт по неврологични заболявания и инсулт), максималната продължителност на живота на лизенцефалията е около 10 години.