Синдром на Мартин-Бел

Синдромът "Мартин-Бела" е описан през 1943 г. Лекари, чиито имена са били назовани. Болестта е генетично заболяване, състоящо се от умствено изоставане. През 1969 година са открити промените, характерни за това заболяване в хромозомата X (чупливост в дисталното рамо). През 1991 година Учените са открили ген, който е отговорен за развитието на тази болест. Това заболяване се нарича "синдром на крехки хромозоми-Х". Болестта засяга момчетата и момичетата, но по-често (3 пъти) момчетата са болни.

[1], [2], [3], [4], [5]

Епидемиология

Синдромът "Мартин-Бела" е доста често срещано заболяване: средният брой на хората, страдащи от това заболяване е 0,3-1,0, а 0,2-0,6 на 1000 жени. И децата с синдром на Мартин-Бел се раждат на всички континенти със същата честота. Очевидно националността, цветът на кожата, разрезът на очите, условията на живот, благосъстоянието на хората не оказват влияние върху появата на болестта. Честотата на появата му е сравнима само с честотата на синдрома на Даун (при 600-800 новородени, 1 заболяване). Една пета от мъжките носители на променения ген са здрави, нямат клинични и генетични аномалии, останалите имат признаци на умствена изостаналост от леки до тежки форми. Сред жените носители на пациенти малко повече от една трета.

Критичният Х хромозомен синдром засяга приблизително 1 от 2500-4000 мъже и 1 от 7000-8000 жени. Преобладаването на носителите на болестта сред женската популация се оценява на 1 на 130-250 души; разпространението на носители сред мъжете се оценява на 1 на 250-800.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Причини синдром "Мартин-Бел"

Синдромът "Мартин-Бела" се развива поради пълно или частично спиране на производството на специфичен протеин от организма. Това се дължи на липсата на отговор от ген като FMR1, локализиран в хромозомата X. Мутацията възниква в резултат на пренареждане на структурата на гена от нестабилни структурни варианти на генни състояния (алели), а не от самото начало. Болестта се предава само чрез мъжката линия, с която човек може да не е непременно болен. Мъжките носители предават гена на дъщерите си в непроменена форма, така че тяхното умствено изоставане не е очевидно. С по-нататъшното прехвърляне на гена от майката на децата си, генът мутира и след това се появяват всички признаци, характерни за това заболяване.

[13], [14]

Рискови фактори

Очевиден рисков фактор е наследствеността. Колкото повече поколения участват в тези мутации, толкова по-трудно е заболяването да прогресира. Досега не е проучено защо има промяна в структурата на генетичния апарат.

[15], [16]

Патогенеза

Са генни мутации в апарат на базата на патогенезата на синдрома Martin-Bell, което да доведе до блокиране на производството на FMR-протеин, протеин, жизнено тяло, особено в невроните и присъства в различни тъкани. Проучванията показват, че FMR протеините са пряко включени в регулирането на преводите, които се появяват в мозъчните тъкани. Липсата на този протеин или ограниченото му производство от организма води до умствено изоставане.

При патогенезата на заболяването ключовото нарушение е хиперметилацията на гена, но не е възможно окончателно да се определи механизмът на развитие на това заболяване.

Наред с това се разкри и локалната хетерогенност на патологията, която се свързва с полиализма, както и с полилози. Определя се наличието на алелни варианти на развитието на заболяването, които са причинени от наличието на точкови мутации, както и разрушаването на FMRL гена.

Също така при пациентите се откриват 2 чувствителни към крехки триплети от фолиева киселина, разположени в Z00 kb, както и 1,5-2 т.м. От крехкия триплет, който съдържа ген FMR1. Механизмът срещащи се в гена FRAXE и FRAXF (са идентифицирани в горната крехка триплети) мутации корелират с механизма на разстройства на синдром Martin Bell. Този механизъм се дължи на разпространението на GCC-, както и на CGG-повтаряния, при които се получава метилиране на така наречените CpG-острови. В допълнение към класическата форма на патология съществуват и два редки вида, които се различават поради разширяването на тринуклеотидните повторения (при мъжка и женска мейоза).

Беше разкрито, че в класическата форма на синдрома пациентът няма специален нуклеотипплазмен протеин от типа FMR1, който изпълнява функцията на свързване на множество mRNAs. В допълнение, този протеин спомага за образуването на комплекс, който помага за осъществяването на транслационни процеси вътре в рибозомата.

[17], [18], [19], [20], [21]

Симптоми синдром "Мартин-Бел"

Как да разпознаем болестта при децата? Какви са първите признаци? През първите месеци от живота на детето, симптомите на Мартин-Бел не могат да бъдат разпознати, с изключение на това, че понякога има намаляване на мускулния тонус. След една година клиниката на болестта е по-очевидна: детето започва да ходи късно и да говори, понякога речта напълно липсва. Той е хиперактивен, безредно люлки ръцете си, се страхуват от тълпите и шума, упорити, има остри изблици на гняв, емоционална нестабилност, да се появят гърчове, не ходят на контакт с очите. Пациентите със синдром на Мартин-Бел заболяване произвежда и външен вид: ушите, изпъкнали и голям, тежък челото, продълговато лице, виден брадичката, страбизъм, широки ръце и крака. Ендокринните разстройства също са характерни за тях: често тежко тегло, затлъстяване, мъжете имат големи тестиси, ранен пубертет.

Сред пациентите с синдром на Мартин-Бел, нивото на интелигентност е много различно: от малката умствена изостаналост до тежките случаи. Ако коефициентът на интелигентност на нормално лице е средно 100 и генийът е 130, тогава хората, засегнати от болестта, имат 35-70.

Всички клинични симптоми на патологията могат да се характеризират с триада от основни прояви:

• олигофрения (IQ е 35-50);
• дисморфофобия (изпъкнали уши, както и прогнатизъм);
• макроорхидазмът, който се проявява след появата на пубертета.

При приблизително 80% от пациентите се разкрива и пролапса на двукомпонентната клапа.

Но пълната форма на синдрома се проявява само при 60% от всички пациенти. При 10% се установява само умствено изоставане, докато при други заболяването се развива с различна комбинация от симптоми.

Сред първите признаци на болестта, проявявани още в ранна възраст:

• болното дете има значително умствено изоставане в сравнение с развитието на други връстници;
• нарушения на вниманието и фокус;
• силно упорито;
• децата доста късно започват да ходят и да говорят;
• има хиперактивност и смущения в развитието на говора;
• много силни и неконтролирани пристъпи на гняв;
• може да развие мутизъм - това е пълната липса на речта на детето;
• детето чувства социална тревожност, може да се паникьосва поради силен шум или други силни звуци;
• детето неконтролируемо и хаотично размахва ръцете си;
• има срамежливост, детето се страхува да остане на места на голяма тълпа от хора;
• появата на различни обсеси, нестабилно емоционално състояние;
• бебето може да не желае да установи контакт с хората.

При възрастни се наблюдават следните симптоми на патология:

• специфичен външен вид: удължено лице с тежко чело, големи стърчащи уши, силно изпъкнала брадичка;
• плоски крака, отит и страбизъм;
• пубертетът се появява доста рано;
• затлъстяването може да се развие;
• доста често в синдрома на Мартин Бел има дефекти в развитието на сърцето;
• при мъжете има увеличение на тестисите;
• ставите на ставите стават много мобилни;
• Теглото и растежът рязко се увеличават.

Диагностика синдром "Мартин-Бел"

За да диагностицирате синдрома на Мартин Бел, трябва да се свържете с квалифициран генетик. Диагнозата се прави след извършване на специфични генетични тестове, които позволяват да се определи дефектната хромозома.

[22], [23], [24]

Анализи

В по-ранен етап от развитието на болестта цитогенетичен използван метод, в които пациентът приема фрагмент от клетъчен материал, който след това се прибавя на фолиева киселина, за да предизвика промени в хромозомите. След определен период от време се открива областта на хромозомата, на която се наблюдава забележимо изтъняване - това е признак за наличието на крехкия Х хромозомен синдром.

Но този анализ не е подходящ за диагностика в късните стадии на заболяването, защото неговата точност е намалена поради широкото използване на мултивитамини, съдържащи фолиева киселина.

Интегрираната диагноза на синдрома "Мартин-Бел" е молекулярен генетичен преглед, състоящ се в определяне броя на така наречените тринуклеотидни повторения в гена.

[25], [26], [27], [28], [29]

Инструментална диагностика

Силно специфичен диагностичен инструмент чрез PCR (полимеразна верижна реакция), което позволява да се изследва структурата съдържа в Х-хромозомата на аминокиселинни остатъци и по този начин да се определи наличието на синдром Martin Bell.

Съществува и отделен, дори по-специфичен метод за диагностика на патологията - комбинация от PCR и откриване с помощта на капилярна електрофореза. Този метод е много точен и разкрива хромозомна патология при пациенти с първична форма на овариална недостатъчност, както и атаксичен синдром.

Определянето на наличието на дефект може да бъде след диагностицирането на ЕЕГ. При пациентите с това заболяване се наблюдава подобна биоелектрична мозъчна активност.

Диференциална диагноза

Диференцираните методи, които помагат да се подозира синдром, включват:

• - 97,5% от пациентите имат очевидни признаци на умствено изоставане (умерено или дълбоко); 62% имат изпъкнали големи уши; 68,4% са имали видно чело и чело; при 68,4% от момчетата - тестисите са увеличени, при 41,4% - характеристиките на речта (степента на речта е неравномерна, силата на звука е неконтролируема и т.н.);
• цитогенетично - изследва се кръвта за културата на лимфоцитите, определя се броят на клетките с разрушаване на X хромозомата на 100 изследвани клетки;
• електроенцефалографията - промените в електрическите импулси на мозъка са специфични за синдрома на Мартин-Бел.

[30], [31], [32]

Лечение синдром "Мартин-Бел"

Антидепресанти с психостимуланти се използват при лечението на възрастни пациенти. Процесът на лекарствена терапия постоянно се наблюдава от психолог и психиатър. В допълнение, частните клиники изпълняват процедури за микроинжектиране с лекарства като Cerebrolysin (или неговите производни), както и цитомедини (като Solcoseryl или Lidase).

С развитието на атаксичен синдром се използват лекарства, които разреждат кръвта, както и ноотропни. Освен това се предписват аминокиселинни смеси и ангиопротектори. Жените с първична форма на яйчникова недостатъчност са предписани коригиращо лечение с фито-лекарства и естрогени.

Също така, антагонисти на глутаминови рецептори се използват при лечение.

Традиционното лечение на синдрома "Мартин-Бел" е използването на лекарства, които оказват влияние върху симптомите на заболяването, но не и върху причината за това. Тази терапия се състои в назначаването на антидепресанти, невролептици, психостимуланти. Не всички лекарства са предназначени за употреба при деца, така че списъкът на лекарствата е доста ограничен. Невролептиците, които могат да се използват след 3 години (най-ранната възраст от назначаването им) включват халоперидол в капки и таблетки, хлорпромазин в разтвор, периканизин на капки. Така че, дозата на приемане на халоперидол за деца се изчислява в зависимост от телесното тегло. При възрастни дозата се прилага поотделно. Прието вътре, започва с 0,5-5 mg 2-3 пъти на ден, след това дозата постепенно се увеличава до 10-15 mg. Когато има подобрение, отидете на по-ниска доза, за да поддържате постигнатото състояние. С психомоторна стимулация назначете 5-10 mg интрамускулно или интравенозно, няколко повторения в 30-40 минути са възможни. Дневната доза не трябва да надвишава 100 mg. Възможни нежелани реакции под формата на гадене, повръщане, спазми, повишено налягане, аритмия и др. Специални предпазни мерки трябва да бъдат следвани от възрастни хора. Са съобщени случаи на внезапен сърдечен арест и може да се появи късна дискенезия (настъпване на неволеви движения).

Антидепресантите повишават активността на мозъчните структури, облекчават потиснатото настроение, напрежението, повишават настроението. Тези лекарства, препоръчани за прием от 5-8 години със синдром на Мартин-Бел, включват кломипромин, сертралин, флуоксергин, флувоксамин. Така че флуоксетин се приема по време на хранене в рамките на 1-2 (за предпочитане сутрин), започвайки с 20 mg на ден, като се увеличава до 80 mg, ако е необходимо. По-възрастните хора не препоръчват доза по-висока от 60 mg. Курсът на лечението се определя от лекаря, но не повече от 5 седмици.

Възможни нежелани реакции: замайване, тревожност, тинитус, понижение на апетита, тахикардия, подуване и др. Трябва да се внимава при назначаване на възрастни хора със сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет.

Психостимуланти - психотропни лекарства, използвани за засилване на възприемането на външни стимули: засилват слуха, откликват, виждат.

Като седатив с неврози, тревожност, епилептични припадъци, припадъци, диазепам се предписва. Той се приема перорално, интравенозно, интрамускулно, ректално (в ректума). Предписва се индивидуално, в зависимост от тежестта на заболяването, от най-малките дози 5-10 mg, дневно - 5-20 mg. Продължителността на лечението е 2-3 месеца. При деца дозата се изчислява, като се вземат предвид телесното тегло и индивидуалните характеристики. Нежеланите реакции включват летаргия, апатия, сънливост, гадене, запек. Това е опасно да се съчетае с алкохол, вероятно пристрастяване към наркотика.

При лечение на случаи синдром Martin-Bell подобряване фиксирани и въвеждането на продукти, произведени на базата на животински материал (кабел): tserebrolizata, Cerebrolysin, tserebrolizat-M. Основните компоненти на тези препарати са пептиди, които допринасят за развитието на протеин в неврони, по този начин възстановява липсващия протеин. Cerebrolysin прилага чрез болус 5-10 ml, лечението се състои от 20-30 инжекции. Децата на наркотици определи една година от живота, се прилага мускулно всеки ден в продължение на един месец po1-2ml. Възможни повторни сесии за приемане. Странични ефекти под формата на топлина, противопоказани при бременни жени.

Имаше опити за лечение на заболяването с фолиева киселина, но се подобри само поведенческият аспект (нивото на агресия, хиперактивността намалява, речта се подобрява) и на интелектуалното ниво нищо не се промени. За да се подобри състоянието на болестта, предписана фолиева киселина, са посочени методи на физиотерапия, логопедична, педагогическа и социална корекция.

Литиевите препарати също се считат за ефективни, които спомагат за подобряване на адаптацията на пациента в социалната среда, както и на когнитивната активност. Освен това те все още регулират поведението си в обществото.

Използването на билки при синдром "Мартин-Бел" е възможно като антидепресанти. Билките, които помагат за облекчаване на напрежението, тревожност, подобряване на съня включват валериан, мента, мащерка, жълт кантарион, лайка. Инфузиите се приготвят, както следва: 1 супена лъжица сушени билки ще се нуждаят от чаша вряща вода, инфузиите ще продължат най-малко 20 минути, като се вземат главно през нощта, преди лягане или следобед. Добро допълнение към тях ще бъде лъжица мед.

Физиотерапевтично лечение

За да се елиминират неврологичните прояви, се извършват специални физиотерапевтични процедури - като упражнения на басейна, мускулна релаксация и акупунктура.

Оперативно лечение

Важен етап от лечението се счита и за методите на пластичната хирургия - операции, които спомагат за подобряване на външния вид на пациента. Пластмаса на крайниците и ушите, а освен това се извършват тези гениталии. Също така има корекция на гинекомастията с еписпадия и с нея други дефекти на външния вид.

Предотвратяване

Единственият начин за предотвратяване на заболяването е пренатален скрининг на бременни жени. Има специални тестове, които позволяват ранно откриване на патологията, след което се препоръчва прекратяване на бременността. Като алтернатива се използва IVF, което може да помогне на детето да наследи здравословна хромозома X.

Профилактиката на пациента зависи от това дали мутацията на гена е възникнала отново или е наследена. За тази цел се извършва молекулярна генетична диагностика. В полза на "свежестта" на мутацията фактът, че роднините не разкриват "крехка Х-хромозома", свидетелства, че рискът да има дете със синдром на Мартин-Бел е много малък. В семейства, където има пациенти, тестът ще помогне да се избегнат многократни случаи.

[33], [34], [35], [36]

Прогноза

Прогнозата за синдрома на Мартин-Бел за живота е благоприятна, за възстановяване - не. Продължителността на живота зависи от тежестта на заболяването и придружаващите го пороци. Пациентът може да живее в обичайния си живот. При тежки форми на синдрома на Мартин-Бел, животозастрашаващата инвалидност застрашава пациентите.

Продължителност на живота

Синдромът на Мартин Бел няма сериозно отрицателно въздействие върху здравето, така че продължителността на живота на повечето хора, които са открили тази патология, не се различава от стандартните показатели.

[37], [38], [39]