Синтез, секреция и метаболизъм на хормоните на щитовидната жлеза

Прекурсорът на Т4 _и Т3 _е аминокиселината L-тирозин. Добавянето на йод към фенолния пръстен на тирозина осигурява образуването на моно- или дийодотирозини. Ако към тирозина се добави втори фенолен пръстен чрез етерна връзка, се образува тиронин. Един или два йодни атома могат да бъдат прикрепени към всеки от двата или и двата фенолни пръстена на тиронина в мета позиция спрямо аминокиселинния остатък. Т4 е 3,5,3',5'-тетрайодотиронин, а Т3 _е 3,5,3'-трийодотиронин, т.е. съдържа един йоден атом по-малко във „външния“ (лишен от аминокиселинна група) пръстен. Когато йоден атом се отстрани от „вътрешния“ пръстен, Т4 _се превръща в 3,3',5'-трийодтиронин или в обратен Т3 ₍ pT3 ₎. Дийодотиронинът може да съществува в три форми (3',5'- _T2, 3,5-T2 _или 3,3'-T2 ₎. Когато аминогрупата се отдели от T4 _или T3 _, се образуват съответно тетрайодо- и трийодотирооцетни киселини. Значителната гъвкавост на пространствената структура на молекулата на тироидния хормон, определена от въртенето на двата тиронинови пръстена спрямо аланиновата част, играе съществена роля във взаимодействието на тези хормони със свързващите протеини на кръвната плазма и клетъчните рецептори.

Основният естествен източник на йод са морските дарове. Минималната дневна нужда от йод (по отношение на йодид) за хората е около 80 мкг, но в някои райони, където йодирана сол се използва с превантивна цел, консумацията на йодид може да достигне 500 мкг/ден. Съдържанието на йодид се определя не само от количеството, което постъпва от стомашно-чревния тракт, но и от „изтичането“ от щитовидната жлеза (обикновено около 100 мкг/ден), както и от периферното дейодиране на йодотиронини.

Щитовидната жлеза има способността да концентрира йодид от кръвната плазма. Други тъкани, като стомашната лигавица и слюнчените жлези, имат подобна способност. Процесът на пренос на йодид във фоликуларния епител е енергозависим, насищащ се и се осъществява съвместно с обратния транспорт на натрий чрез мембранната натриево-калиева аденозин трифосфатаза (АТФаза). Системата за транспорт на йодид не е строго специфична и причинява доставянето в клетката на редица други аниони (перхлорат, пертехнетат и тиоцианат), които са конкурентни инхибитори на процеса на натрупване на йодид в щитовидната жлеза.

Както вече беше отбелязано, освен йода, компонент на тиреоидните хормони е тиронинът, който се образува в дълбините на протеиновата молекула - тиреоглобулин. Синтезът му се осъществява в тироцитите. Тиреоглобулинът представлява 75% от общия съдържащ се протеин и 50% от протеина, синтезиран във всеки един момент в щитовидната жлеза.

Йодидът, постъпващ в клетката, се окислява и ковалентно се свързва с тирозинови остатъци в молекулата на тироглобулина. Както окислението, така и йодирането на тирозиловите остатъци се катализират от пероксидаза, присъстваща в клетката. Въпреки че активната форма на йод, която йодира протеина, не е точно известна, водородният пероксид трябва да се образува, преди да се случи такова йодиране (т.е. процесът на йодна организация). Най-вероятно той се произвежда от NADH-цитохром B или NADP-H-цитохром C редуктаза. Както тирозиловите, така и монойодотирозиловите остатъци в молекулата на тироглобулина претърпяват йодиране. Този процес се влияе от естеството на съседните аминокиселини, както и от третичната конформация на тироглобулина. Пероксидазата е мембранно-свързан ензимен комплекс, чиято простетична група се образува от хем. Хематиновата група е абсолютно необходима, за да може ензимът да прояви активност.

Йодирането на аминокиселините предшества тяхната кондензация, т.е. образуването на тиронинови структури. Последната реакция изисква наличието на кислород и може да се осъществи чрез междинно образуване на активен метаболит на йодотирозин, като пирувинова киселина, която след това се свързва с йодотирозиловия остатък в тиреоглобулина. Независимо от точния механизъм на кондензация, тази реакция също се катализира от тироидна пероксидаза.

Молекулното тегло на зрелия тиреоглобулин е 660 000 далтона (коефициент на седиментация - 19). Очевидно той има уникална третична структура, която улеснява кондензацията на йодотирозилни остатъци. Всъщност съдържанието на тирозин в този протеин се различава малко от това на други протеини и йодирането на тирозилни остатъци може да се случи във всеки от тях. Реакцията на кондензация обаче се осъществява с достатъчно висока ефективност, вероятно, само в тиреоглобулина.

Съдържанието на йодни аминокиселини в нативния тиреоглобулин зависи от наличието на йод. Обикновено тиреоглобулинът съдържа 0,5% йод под формата на 6 монойодотирозина (MIT), 4 дийодотирозина (DIT), 2 T4 _и 0,2 T3 остатъка на протеинова молекула. Обратният T3 _и дийодотиронините присъстват в много малки количества. Въпреки това, при условия на йоден дефицит, тези съотношения се нарушават: съотношенията MIT/DIT и T3 _/ T4 _се увеличават, което се счита за активна адаптация на хормоногенезата в щитовидната жлеза към йоден дефицит, тъй като T3 _има по-голяма метаболитна активност в сравнение с _T4.

Целият процес на синтез на тироглобулин във фоликуларната клетка на щитовидната жлеза е насочен в една посока: от базалната мембрана към апикалната мембрана и след това в колоидното пространство. Образуването на свободни тироидни хормони и попадането им в кръвта предполага съществуването на обратен процес. Последният се състои от редица етапи. Първоначално, съдържащият се в колоида тироглобулин се улавя от процесите на микроворсите на апикалната мембрана, образувайки пиноцитозни везикули. Те се придвижват в цитоплазмата на фоликуларната клетка, където се наричат колоидни капчици. От своя страна се сливат с микрозомите, образувайки фаголизозоми, и мигрират към базалната клетъчна мембрана като част от тях. По време на този процес протича протеолиза на тироглобулина, при която се образуват Т4 и Т3 _. Последните дифундират от фоликуларната клетка в кръвта. В самата клетка също се наблюдава частично дейодиране на Т4 _с образуването на Т3 _{. Частот} йодотирозините, йодът и малко количество тироглобулин също попадат в кръвта. Последното обстоятелство е от голямо значение за разбирането на патогенезата на автоимунните заболявания на щитовидната жлеза, които се характеризират с наличието на антитела срещу тиреоглобулин в кръвта. За разлика от предишните представи, според които образуването на такива автоантитела е било свързано с увреждане на тиреоидната тъкан и постъпването на тиреоглобулин в кръвта, сега е доказано, че тиреоглобулинът постъпва там нормално.

По време на вътреклетъчната протеолиза на тиреоглобулина, не само йодотиронините, но и йодотирозините, съдържащи се в протеина в големи количества, проникват в цитоплазмата на фоликуларната клетка. За разлика от Т4 _и Т3 обаче _, те бързо се дейодират от ензим, присъстващ в микрозомалната фракция, образувайки йодид. По-голямата част от последния се реутилизира в щитовидната жлеза, но част от него все пак напуска клетката в кръвта. Дейодирането на йодотирозини осигурява 2-3 пъти повече йодид за нов синтез на тиреоидни хормони, отколкото транспортът на този анион от кръвната плазма до щитовидната жлеза, и следователно играе основна роля за поддържане на синтеза на йодотиронини.

_{Щитовидната жлеза произвежда приблизително 80-100 μg T4} на ден. Полуживотът на това съединение в кръвта е 6-7 дни. Около 10% от секретирания T4 се разгражда в организма ежедневно _. Скоростта на неговото разграждане, подобно на T3 _, зависи от свързването им със серумните и тъканните протеини. При нормални условия повече от 99,95% от T4 и повече от 99,5% от T3, присъстващи в кръвта, _са свързани с плазмените протеини. Последните действат като буфер за нивото на свободните тироидни хормони и едновременно служат като място за тяхното съхранение. Разпределението на T4 _и T3 _между различните свързващи протеини се влияе от pH и йонния състав на плазмата. В плазмата приблизително 80% от T4 _е комплексиран с тироксин-свързващ глобулин (TBG), 15% с тироксин-свързващ преалбумин (TBPA), а останалата част - със серумен албумин. TSH свързва 90% от T3 _, а TSPA свързва 5% от този хормон. Общоприето е, че само онази малка част от тиреоидните хормони, която не е свързана с протеини и е способна да дифундира през клетъчната мембрана, е метаболитно активна. В абсолютни числа количеството на свободния Т4 _в серума е около 2 ng%, а на Т3 _- 0,2 ng%. Напоследък обаче са получени редица данни за възможната метаболитна активност на онази част от тиреоидните хормони, която е свързана с TSPA. Възможно е TSPA да е необходим медиатор при предаването на хормоналния сигнал от кръвта към клетките.

TSH има молекулно тегло от 63 000 далтона и е гликопротеин, синтезиран в черния дроб. Афинитетът му към T4 _е приблизително 10 пъти по-висок от този към T3 _. Въглехидратният компонент на TSH е сиалова киселина и играе важна роля в хормоналната комплексообразуване. Производството на TSH в черния дроб се стимулира от естрогени и се инхибира от андрогени и високи дози глюкокортикоиди. Освен това има вродени аномалии в производството на този протеин, които могат да повлияят на общата концентрация на тиреоидни хормони в кръвния серум.

Молекулното тегло на TSPA е 55 000 далтона. Пълната първична структура на този протеин вече е установена. Неговата пространствена конфигурация определя съществуването на канал, преминаващ през центъра на молекулата, в който са разположени две идентични места на свързване. Комплексирането на T4 _с едното от тях рязко намалява афинитета на втория към хормона. Подобно на TSH, TSPA има много по-висок афинитет към T4, _{отколкото} към T3 _. Интересното е, че други места на TSPA са способни да се свързват с малък протеин (21 000), който специфично взаимодейства с витамин А. Свързването на този протеин стабилизира TSPA комплекса с T4 _. Важно е да се отбележи, че тежките нетиреоидни заболявания, както и гладуването, са съпроводени с бърз и значителен спад в нивото на TSPA в серума.

Серумният албумин има най-нисък афинитет към тиреоидните хормони от изброените протеини. Тъй като албуминът обикновено се свързва с не повече от 5% от общото количество тиреоидни хормони, присъстващи в серума, промените в нивото му имат само много слаб ефект върху концентрацията на последните.

Както вече беше отбелязано, комбинацията от хормони със серумни протеини не само предотвратява биологичните ефекти на Т3 _и Т4 _, но и значително забавя скоростта на тяхното разграждане. До 80% от Т4 _се метаболизира чрез монодейодиране. В случай на отцепване на йоден атом в 5'-позиция се образува Т3, който има много по-голяма биологична активност; когато йодът се отцепва в позиция 5, се образува pT3 _, чиято биологична активност е изключително незначителна. Монодейодирането на Т4 _в една или друга позиция не е случаен процес, а се регулира от редица фактори. Обикновено обаче дейодирането и в двете позиции протича с еднаква скорост. Малки количества Т4 _{претърпяват} деаминиране и декарбоксилиране с образуването на тетрайодотирооцетна киселина, както и конюгиране със сярна и глюкуронова киселина (в черния дроб) с последващо отделяне на конюгатите с жлъчката.

Монодейодирането на Т4 _извън щитовидната жлеза е основният източник на Т3 _в организма. Този процес осигурява почти 80% от 20-30 μg Т3, _{образувани} на ден. По този начин, секрецията на Т3 _от щитовидната жлеза представлява не повече от 20% от дневната ѝ нужда. Екстратиреоидното образуване на Т3 от Т4 _се катализира от Т4-5' _- дейодиназа. Ензимът е локализиран в клетъчни микрозоми и изисква редуцирани сулфхидрилни групи като кофактор. Смята се, че основното превръщане на Т4 _в Т3 се осъществява в тъканите на черния дроб и бъбреците. Т3 _е по-слабо свързан със серумните протеини от Т4 _и следователно претърпява по-бързо разграждане. Неговият полуживот в кръвта е около 30 часа. Той се превръща главно в 3,3'-Т2 _и 3,5- _Т2; Образуват се и малки количества трийодотирооцетна и трийодотиропропионова киселини, както и конюгати със сярна и глюкуронова киселини. Всички тези съединения са практически лишени от биологична активност. Различните дийодотиронини след това се превръщат в монойодотиронини и накрая в свободен тиронин, който се открива в урината.

Концентрацията на различни йодотиронини в серума на здрав човек е, μg%: T4 _- 5-11; ng%: T3 _- 75-200, тетрайодотирооцетна киселина - 100-150, pT3 _- 20-60, 3,3'-T2 _- 4-20, 3,5-T2 _- 2-10, трийодотирооцетна киселина - 5-15, 3',5'-T2 _- 2-10, 3-T, - 2,5.