Физиологичните ефекти на тиреоидните хормони и механизма на тяхното действие

Тироидните хормони имат широк спектър на действие, но най-вече техният ефект засяга клетъчното ядро. Те могат директно да повлияят процесите, протичащи в митохондриите, както и в клетъчната мембрана.

В бозайници и хора тироидни хормони са особено важни за развитието на централната нервна система и за растежа на организма като цяло.

Известно е стимулиращ ефект на тези хормони на скоростта на консумация на кислород (калории ген ефект) в целия организъм, както и отделните тъкани и субклетъчни фракции. Съществена роля в механизма на физиологичен калории ген ефект на Т ₄ и Т ₃ може да играе стимулиране на синтеза на такива ензимни протеини, които по време на работа се използва енергията на аденозин трифосфат (АТР), например, чувствителни към oubainu мембрана натриев калиев-АТРаза, че предотвратява натрупването на вътреклетъчни натриеви йони. Хормони на щитовидната жлеза в комбинация с адреналин и инсулин може директно да повишават клетъчно поглъщане на калций и увеличаването на тяхната концентрация на цикличен аденозин монофосфорна киселина (сАМР), както и амино киселини и захари транспорт през клетъчната мембрана.

Специална роля играят тироидните хормони при регулирането на функцията на сърдечно-съдовата система. Тахикардия с тиреотоксикоза и брадикардия с хипотиреоидизъм са характерни признаци за нарушение на щитовидната жлеза. Тези (както и много други) прояви на заболявания на щитовидната жлеза отдавна се дължат на повишаване на симпатиковия тонус под влияние на тироидни хормони. Понастоящем, обаче, се оказа, че прекомерно съдържание на последната в организма води до намаляване на синтезата на адреналин и норадреналин в надбъбречните жлези и намаляване на концентрациите на катехоламини в кръвта. При хипотиреоидизъм концентрацията на катехоламините се увеличава. Данните за забавянето на разпадането на катехоламините в условията на излишък на нивата на тиреоидния хормон в организма не бяха потвърдени. Най-вероятно, поради директното (без участие на адренергичните механизми), действието на тиреоидните хормони върху тъканите, чувствителността на последните към катехоламините и медиаторите на парасимпатиковите влияния се променят. Наистина, при хипотиреоидизъм е описано увеличение на броя на бета-адренорецепторите в редица тъкани (включително сърцето).

Механизмите на проникване на тиреоидни хормони в клетките не са достатъчно изучени. Независимо дали става въпрос за пасивна дифузия или активен транспорт, тези хормони проникват достатъчно бързо в целевите клетки. Свързващи места за Т ₃ и Т ₄ се намират не само в цитоплазмата, митохондриите и ядрото, но също така и върху клетъчната мембрана, но е в ядрената хроматина на клетки съдържа области, които най-добре отговарят на критериите на хормонални рецептори. Афинитетът на съответните протеини до различни аналози на Т ₄ обикновено е пропорционална на биологичната активност на последната. Степента на използване на такива места в някои случаи е пропорционална на големината на клетъчната реакция към хормона. Свързването на хормони на щитовидната жлеза (главно Ts) извършени в основните не-хистонови протеини, чиито хроматин молекулно тегло след разтваряне на приблизително 50 000 далтона. За ядреното действие на тиреоидните хормони по всяка вероятност не е необходимо предварително взаимодействие с протеините на цитозола, както е описано за стероидните хормони. Концентрация на ядрени рецептори обикновено особено големи в тъканите известно, че са чувствителни към тиреоиден хормон (предния лоб на хипофизата, черен дроб), и много ниско съдържание на далака и тестисите, които са докладвани не реагира на Т ₄ и Т ₃.

След взаимодействие с рецептори на хормони на щитовидната жлеза хроматин РНК полимеразна активност увеличава достатъчно бързо и повишава образуването на високо РНК молекулно тегло. Показано е, че в допълнение към генерализирано ефект върху генома, Ts може селективно стимулира синтеза на РНК, кодираща производството на специфични протеини, като алфа2-макроглобулин в хормон на растеж на черния дроб в хипофизни клетки и евентуално митохондриален ензим алфа-глицерофосфат дехидрогеназа, и цитоплазмен ябълчна ензим , При физиологични концентрации на хормон ядрени рецептори на повече от 90%, свързани към Т ₃, докато Т4 присъства в комплекс с рецептори в много малки количества. Това оправдава изглед като Т4 прохормон и Т ₃ като истински хормони на щитовидната жлеза.

Регулиране на секрецията. T ₄ и Т ₃ може да зависи не само от TSH хипофизната, но също така и от други фактори, по-специално концентрацията на йодид. Основният регулатор на тироидната активност обаче е TSH, чиято секреция е под двоен контрол: от страна на хипоталамус TGH и периферни хормони на щитовидната жлеза. Ако концентрацията на последната се увеличи, реакцията на TSH към TRH се потиска. TSH секрецията се инхибира не само T ₃ и Т ₄, но хипоталамични фактори - соматостатин и допамин. Взаимодействието на всички тези фактори определя много финото физиологично регулиране на функцията на щитовидната жлеза в съответствие с променящите се нужди на организма.

TSH е гликопептид с молекулно тегло 28 000 далтона. Състои се от 2 пептидни вериги (субединици), свързани чрез нековалентни сили и съдържа 15% въглехидрати; алфа-субединицата на TSH не се различава от тази в другите полипептидни хормони (LH, FSH, хорион гонадотропин). Биологичната активност и специфичността на TSH се дължи на бета субединицата, която се синтезира поотделно от щитовидната жлеза и впоследствие се прикрепя към алфа субединицата. Това взаимодействие се случва доста бързо след синтеза, тъй като секреторните гранули в тиротрофите съдържат основно готов хормон. Обаче малък брой индивидуални субединици могат да бъдат освободени под въздействието на TRH в неравновесно съотношение.

Хипофизата TSH секрецията е много чувствителен към промени в концентрацията на Т ₄ и Т ₃ в серум. Намаляването или повишаването на тази концентрация дори с 15-20% води до реципрочни промени в секрецията на TSH и реакцията му към екзогенна ТРХ. Активност T ₄ 5-дейодиназа в хипофизната жлеза е особено висока, така серум T ₄ него се превръща в Т ₃ по-мощен, отколкото в други органи. Това е вероятно, поради намаляване на Т ₃ (като се поддържа нормална концентрация на Т ₄ в серум), регистрантът при тежки заболявания netireoidnyh рядко води до повишена секреция на TSH. Тироидните хормони редуцират броя на TGH рецепторите в хипофизната жлеза и техният инхибиторен ефект върху секрецията на TSH се блокира само частично от инхибиторите на протеин синтеза. Максимално инхибиране на секрецията на TSH настъпва след дълго максималната концентрация на Т ₄ и Т ₃ в серум. Обратно, резкият спад в нивото на тиреоидни хормони след отстраняване на щитовидната жлеза води до възстановяване на основната секреция на TSH и реакцията му към TRH само няколко месеца или дори по-късно. Това трябва да се има предвид при оценката на оста на хипофизата и щитовидната жлеза при пациенти, подложени на лечение за нарушения на щитовидната жлеза.

Хипоталамичният стимулатор на секрецията на TSH - тиреолиберин (трипептид пироглутамилгистидилпролинамид) - присъства в най-високата концентрация в средната височина и дъгообразното ядро. Въпреки това, той се среща в други части на мозъка, както и в стомашно-чревния тракт и в панкреасните острови, където функцията му е слабо разбрана. Подобно на другите пептидни хормони, TRH взаимодейства с мембранните рецептори на хипофизните клетки. Техният брой намалява не само под влиянието на тиреоидни хормони, но и с повишаване на нивото на самия TRH ("намаляваща регулация"). Екзогенният TGH стимулира секрецията не само на TSH, но и на пролактина, а при някои пациенти с акромегалия и хронично увреждане на чернодробната и бъбречната функция - и образуването на растежен хормон. Въпреки това, ролята на TRH във физиологичното регулиране на секрецията на тези хормони не е установена. Времето на полуразпадане на екзогенния TRH в човешкия серум е много малко - 4-5 минути. Хормоните на щитовидната жлеза вероятно не засягат секрецията му, но проблемът с регулирането на последния остава практически неизследван.

В допълнение към споменатия инхибиторен ефект на соматостатина и допамина върху секрецията на TSH, той се модулира от редица стероидни хормони. По този начин, естрогени и орални контрацептиви увеличават реакцията TTG на TRH (възможно чрез увеличаване на броя на рецептори на мембраната TRH предната хипофиза клетки), за ограничаване на спирачното действие на допаминергични лекарства и хормони на щитовидната жлеза. Фармакологичните дози на глюкокортикоидите намаляват основната секреция на TSH, реакцията му на TGH и неговото повишаване през вечерните часове. Въпреки това, физиологичното значение на всички тези модулатори на секрецията на TSH е неизвестно.

По този начин, в системата на регулиране на функцията на щитовидната жлеза, тиротрофите на предния lobe на хипофизната жлеза заемат централно място, отделяйки TSH. Последният контролира повечето метаболитни процеси в щитовидния паренхим. Основният му остър ефект се свежда до стимулиране на производството и отделянето на тиреоидни хормони и хронично - до хипертрофия и хиперплазия на щитовидната жлеза.

На повърхността на тиреотоксичната мембрана са специфични за алфа-субединицата на TSH рецепторите. След взаимодействието на хормона се разгръща повече или по-малко стандартна последователност от реакции за полипептидните хормони. Комплексът хормон-рецептор активира аденилат циклазата, разположена на вътрешната повърхност на клетъчната мембрана. Свързващ протеин гуанинови нуклеотиди, вероятно играе роля във взаимодействието конюгиране gormonretseptornogo комплекс и ензим. Детерминанта стимулиращ влияние рецептор циклаза, може да бъде (3-субединица-TSA хормон. Много TTG ефекти, медиирани очевидно от образуването на сАМР от АТР чрез действието на аденилат циклаза. Въпреки отново TTG продължава да се свързват с рецептори thyrocytes, щитовидната за от определен период е невъзможно за повторно прилагане на хормона. Механизмът на тази авторегулация на реакцията на сАМР върху TSH е неизвестен.

Образуван от действието на TSH сАМР взаимодейства с цитозолен сАМР-свързващ субединица на протеин кинази, което води до отделянето им от каталитичните субединици и активиране на последния, т.е.. Е. В фосфорилиране на няколко протеинови субстрати, които променят тяхната активност и по този начин метаболизма на всички клетки. В щитовидната жлеза има фосфатази на фосфопротеини, които възстановяват състоянието на съответните протеини. Хроничното действие на TSH води до увеличаване на обема и височината на щитовидния епител; след това броят на фоликулните клетки също се увеличава, което води до тяхното изпъкване в колоидно пространство. В културата на тиреоцитите TSH насърчава образуването на микрофункционални структури.

TSH първо намалява йодидната концентрираща способност на щитовидната жлеза, вероятно поради сАМР-медиирано увеличаване на мембранната пропускливост, придружаваща деполяризация на мембраната. Въпреки това, хроничният ефект на TSH драстично увеличава абсорбцията на йодид, който очевидно е косвено повлиян от подобряването на синтезата на носителните молекули. Големите дози йодид не само възпрепятстват транспортирането и организацията на последния, но също така намаляват отговора на сАМР към TSH, въпреки че не променят ефекта си върху протеиновия синтез в щитовидната жлеза.

TTG директно стимулира синтеза и йодирането на тиреоглобулин. Под действието на TSH бързо и значително увеличава консумацията на кислород на щитовидната жлеза, което вероятно не се дължи толкова с увеличение на активността на ензимите окислители, но с увеличаване на наличността adenindifosfornoy киселина - ADP. TTG увеличава общото ниво на пиридин в щитовидната тъкан, ускорява синтеза верига и фосфолипид в него, повишава активността на фосфолипаза Ag, което се отразява на размера на прекурсор на простагландини - арахидонова киселина.

Катехоламините стимулират активността на аденилат циклазата и протеин киназа щитовидната жлеза, но техните специфични реакции (стимулиране на образуването на колоидни капчици и секреция на Т ₄ и Т ₃ ) са очевидни само при намалено съдържание TTG фон. В допълнение към ефекта на thyrocytes, катехоламини засягат притока на кръв в щитовидната жлеза и променят обмен на тироидни хормони, по периферията, който от своя страна може да повлияе на неговата секреторна функция.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]