Физиологични ефекти на хормоните на щитовидната жлеза и техният механизъм на действие

Тиреоидните хормони имат широк спектър на действие, но най-голямо влияние имат върху клетъчното ядро. Те могат директно да повлияят на процесите, протичащи в митохондриите, както и в клетъчната мембрана.

При бозайниците и хората тиреоидните хормони са особено важни за развитието на централната нервна система и за растежа на организма като цяло.

Стимулиращият ефект на тези хормони върху скоростта на консумация на кислород (калоригенен ефект) от целия организъм, както и от отделни тъкани и субклетъчни фракции, е отдавна известен. Значителна роля в механизма на физиологичния калоригенен ефект на Т4 _и Т3 _може да играе стимулирането на синтеза на такива ензимни протеини, които използват енергията на аденозин трифосфат (АТФ) в процеса на своето функциониране, например мембранната натриево-калиева АТФаза, чувствителна към убаин, която предотвратява вътреклетъчното натрупване на натриеви йони. Тироидните хормони в комбинация с адреналин и инсулин са способни директно да увеличат усвояването на калций от клетките и да увеличат концентрацията на циклична аденозинмонофосфорна киселина (цАМФ) в тях, както и транспорта на аминокиселини и захари през клетъчната мембрана.

Тиреоидните хормони играят специална роля в регулирането на сърдечно-съдовата система. Тахикардията при тиреотоксикоза и брадикардията при хипотиреоидизъм са характерни признаци за нарушения в тиреоидния статус. Тези (както и много други) прояви на заболявания на щитовидната жлеза дълго време се свързваха с повишаване на симпатиковия тонус под влияние на тиреоидни хормони. Сега обаче е доказано, че излишните нива на последните в организма водят до намаляване на синтеза на адреналин и норадреналин в надбъбречните жлези и намаляване на концентрацията на катехоламини в кръвта. При хипотиреоидизъм концентрацията на катехоламини се увеличава. Данните за забавяне на разграждането на катехоламините при условия на излишни нива на тиреоидни хормони в организма също не са потвърдени. Най-вероятно, поради директното (без участието на адренергични механизми) действие на тиреоидните хормони върху тъканите, чувствителността на последните към катехоламини и медиатори на парасимпатиковите влияния се променя. Всъщност, при хипотиреоидизъм е описано увеличение на броя на бета-адренергичните рецептори в редица тъкани (включително сърцето).

Механизмите на проникване на тиреоидни хормони в клетките не са достатъчно проучени. Независимо дали се осъществява пасивна дифузия или активен транспорт, тези хормони проникват в целевите клетки сравнително бързо. Места на свързване за Т3 _и Т4 _се намират не само в цитоплазмата, митохондриите и ядрото, но и върху клетъчната мембрана; обаче, ядреният хроматин на клетките съдържа места, които най-добре отговарят на критериите за хормонални рецептори. Афинитетът на съответните протеини към различни аналози на Т4 обикновено _е пропорционален на биологичната активност на последните. Степента на заетост на такива места в някои случаи е пропорционална на величината на клетъчния отговор към хормона. Свързването на тиреоидните хормони (предимно Т3) в ядрото се осъществява чрез нехистонови хроматинови протеини, чието молекулно тегло след разтваряне е приблизително 50 000 далтона. Ядреното действие на тиреоидните хормони вероятно не изисква предварително взаимодействие с цитозолните протеини, както е описано за стероидните хормони. Концентрацията на ядрени рецептори обикновено е особено висока в тъкани, за които е известно, че са чувствителни към тиреоидни хормони (предна хипофизна жлеза, черен дроб) и много ниска в далака и тестисите, за които се съобщава, че не реагират на _Т4 и _Т3.

След взаимодействие на тиреоидни хормони с хроматинови рецептори, РНК полимеразната активност се увеличава сравнително бързо и образуването на високомолекулна РНК се увеличава. Доказано е, че освен генерализирано влияние върху генома, Т3 може селективно да стимулира синтеза на РНК, кодираща образуването на специфични протеини, например алфа2-макроглобулин в черния дроб, растежен хормон в хипофизитиците и евентуално митохондриалния ензим алфа-глицерофосфат дехидрогеназа и цитоплазмения ябълчен ензим. При физиологична концентрация на хормони, ядрените рецептори са свързани с Т3 повече от 90% _, докато Т4 присъства в комплекс с рецепторите в много малки количества. Това оправдава мнението за Т4 като прохормон и Т3 _като истински тиреоиден хормон.

Регулация на секрецията. Т4 _и Т3 _{могат да} зависят не само от хипофизния TSH, но и от други фактори, по-специално от концентрацията на йодид. Основният регулатор на тиреоидната активност обаче все още е TSH, чиято секреция е под двоен контрол: от хипоталамичния TRH и периферните тиреоидни хормони. В случай на повишаване на концентрацията на последните, реакцията на TSH към TRH се потиска. Секрецията на TSH се инхибира не само от Т3 _и Т4 _, но и от хипоталамични фактори - соматостатин и допамин. Взаимодействието на всички тези фактори определя много фината физиологична регулация на тиреоидната функция в съответствие с променящите се нужди на организма.

TSH е гликопептид с молекулно тегло 28 000 далтона. Състои се от 2 пептидни вериги (субединици), свързани чрез нековалентни сили и съдържа 15% въглехидрати; алфа субединицата на TSH не се различава от тази на други полипептидни хормони (LH, FSH, човешки хорионгонадотропин). Биологичната активност и специфичност на TSH се определят от неговата бета субединица, която се синтезира отделно от хипофизните тиреотрофи и впоследствие се присъединява към алфа субединицата. Това взаимодействие се случва сравнително бързо след синтеза, тъй като секреторните гранули в тиреотрофите съдържат главно готовия хормон. Въпреки това, малък брой отделни субединици могат да бъдат освободени под действието на TRH в неравновесно съотношение.

Секрецията на TSH в хипофизната жлеза е много чувствителна към промените в серумните концентрации на T4 и T3. Намаляването или повишаването на тази концентрация дори с 15-20% води до реципрочни промени в секрецията на TSH и нейния отговор към екзогенен TRH. Активността на T4-5 _- дейодиназата _{вхипофизната} жлеза е особено висока, така че серумният T4 _се превръща в T3 по-активно там, _{отколкото} в други органи. Вероятно това е причината, поради която намаляването на нивото на T3 ₍ при поддържане на нормална концентрация на T4 _в серума), регистрирано при тежки нетиреоидни заболявания, рядко води до повишаване на секрецията на TSH. Тиреоидните хормони намаляват броя на TRH рецепторите в хипофизната жлеза и техният инхибиторен ефект върху секрецията на TSH е само частично блокиран от инхибиторите на протеиновия синтез. Максималното инхибиране на секрецията на TSH настъпва дълго време след достигане на максималната концентрация на T4 _и T3 _в серума. Обратно, рязък спад в нивата на тиреоидните хормони след тиреоидектомия води до възстановяване на базалната секреция на TSH и нейния отговор към TRH едва след няколко месеца или дори по-късно. Това трябва да се вземе предвид при оценката на състоянието на хипофизно-щитовидната ос при пациенти, подложени на лечение за заболяване на щитовидната жлеза.

Хипоталамусният стимулатор на секрецията на TSH, тиролиберин (трипептид пироглутамилхистидилпролинамид), присъства в най-висока концентрация в медианната еминенция и дъговидното ядро. Той обаче се среща и в други области на мозъка, както и в стомашно-чревния тракт и панкреатичните островчета, където функцията му е слабо проучена. Подобно на други пептидни хормони, TRH взаимодейства с мембранните рецептори на хипофизитите. Броят им намалява не само под влияние на тиреоидни хормони, но и с повишаване на нивото на самия TRH („понижена регулация“). Екзогенният TRH стимулира секрецията не само на TSH, но и на пролактин, а при някои пациенти с акромегалия и хронична чернодробна и бъбречна дисфункция - образуването на растежен хормон. Ролята на TRH във физиологичната регулация на секрецията на тези хормони обаче не е установена. Полуживотът на екзогенния TRH в човешкия серум е много кратък - 4-5 минути. Тиреоидните хормони вероятно не влияят на секрецията му, но проблемът с неговата регулация остава практически неизучен.

В допълнение към гореспоменатия инхибиторен ефект на соматостатин и допамин върху секрецията на TSH, тя се модулира от редица стероидни хормони. Така, естрогените и пероралните контрацептиви увеличават реакцията на TSH към TRH (вероятно поради увеличаване на броя на TRH рецепторите върху мембраната на клетките на предната хипофизна жлеза), ограничават инхибиторния ефект на допаминергичните агенти и тиреоидните хормони. Фармакологичните дози глюкокортикоиди намаляват базалната секреция на TSH, реакцията му към TRH и повишаването на нивото му във вечерните часове. Физиологичното значение на всички тези модулатори на секрецията на TSH обаче е неизвестно.

По този начин, в системата за регулиране на функцията на щитовидната жлеза, централното място се заема от тиротрофите на предната хипофизна жлеза, секретиращи TSH. Последният контролира повечето метаболитни процеси в паренхима на щитовидната жлеза. Основният му остър ефект се свежда до стимулиране на производството и секрецията на тиреоидни хормони, а хроничният ефект се свежда до хипертрофия и хиперплазия на щитовидната жлеза.

На повърхността на тироцитната мембрана има рецептори, специфични за алфа-субединицата на TSH. След взаимодействие на хормона с тях се разгръща повече или по-малко стандартна последователност от реакции за полипептидни хормони. Хормон-рецепторният комплекс активира аденилат циклазата, разположена на вътрешната повърхност на клетъчната мембрана. Протеинът, който свързва гуаниновите нуклеотиди, най-вероятно играе свързваща роля във взаимодействието на хормон-рецепторния комплекс и ензима. Факторът, определящ стимулиращия ефект на рецептора върху циклазата, може да бъде β-субединицата на хормона. Много от ефектите на TSH очевидно се медиират от образуването на cAMP от АТФ под действието на аденилат циклаза. Въпреки че повторно приложен TSH продължава да се свързва с тироцитните рецептори, щитовидната жлеза е резистентна към многократно приложение на хормона за определен период. Механизмът на тази авторегулация на cAMP отговора към TSH е неизвестен.

Образуваният цАМФ под действието на TSH взаимодейства в цитозола със цАМФ-свързващите субединици на протеин киназите, което води до отделянето им от каталитичните субединици и активиране на последните, т.е. до фосфорилиране на редица протеинови субстрати, което променя тяхната активност и по този начин метаболизма на цялата клетка. Щитовидната жлеза съдържа и фосфопротеинови фосфатази, които възстановяват състоянието на съответните протеини. Хроничното действие на TSH води до увеличаване на обема и височината на тироидния епител; след това се увеличава и броят на фоликуларните клетки, което причинява тяхното изпъкване в колоидното пространство. В културата на тироцитите TSH насърчава образуването на микрофоликуларни структури.

TSH първоначално намалява капацитета на щитовидната жлеза за концентриране на йодиди, вероятно поради cAMP-медиираното увеличение на мембранната пропускливост, съпътстващо мембранната деполяризация. Хроничното действие на TSH обаче рязко увеличава усвояването на йодиди, което очевидно е косвено повлияно от повишения синтез на молекули-носители. Големите дози йодид не само инхибират транспорта и организацията на последните, но и намаляват cAMP отговора към TSH, въпреки че не променят ефекта му върху протеиновия синтез в щитовидната жлеза.

TSH директно стимулира синтеза и йодирането на тиреоглобулин. Под влияние на TSH консумацията на кислород от щитовидната жлеза се увеличава бързо и рязко, което вероятно е свързано не толкова с повишаване на активността на окислителните ензими, колкото с повишаване на наличността на адениндифосфорна киселина - ADP. TSH повишава общото ниво на пиридинови нуклеотиди в тироидната тъкан, ускорява циркулацията и синтеза на фосфолипиди в нея, повишава активността на фосфолипаза А1, което влияе върху количеството на прекурсора на простагландините - арахидонова киселина.

Катехоламините стимулират активността на тироидната аденилатциклаза и протеин киназите, но специфичните им ефекти (стимулиране на образуването на колоидни капчици и секреция на Т4 _и Т3 ₎ се проявяват ясно само на фона на намалени нива на TSH. В допълнение към ефекта си върху тироцитите, катехоламините влияят върху кръвния поток в щитовидната жлеза и променят метаболизма на тиреоидните хормони в периферията, което от своя страна може да повлияе на нейната секреторна функция.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]